Höcker, Michael : Differentielle Regulation von Schlüsselgenen der gastralen Säuresekretion durch Gastrin, oxidativen Stress und Helicobacter pylori: Identifikation und Charakterisierung beteiligter Signalwege,Transkriptionsfaktoren und regulatorischer Promotorelemente.

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Kapitel 2. Ziele der Untersuchung


Neben der Bereitstellung von Sekretionsprodukten und deren Verpackung in sekretorische Vesikel, ist die nachfolgende Vesikelfusion mit der Plasmamembran ein zentraler Schritt neuroendokriner Sekretionsabläufe. Grundlage hierfür bildet ein komplexer Sekretionsapparat, der in seinem Aufbau in neuronalen Zellen bereits aufgeklärt werden konnte. Da über die molekularen Details des Sekretionsapparates in menschlichen ECL-Zellen weitgehend Unklarheit bestand, war es Ziel der Untersuchungen weiteren Aufschluß hierzu zu erbringen. Darüberhinaus sollte geklärt werden, ob im Laufe der Transformation normaler ECL-Zellen zu ECLomen Veränderungen im Aufbau des neuroendokrinen Sekretionapparates festzustellen sind.


Die koordinierte Regulation der Gene für Histidindekarboxylase und Chromogranin A durch das Peptidhormon Gastrin in ECL-Zellen des Magens ist von wesentlicher Bedeutung für die Säureregulation des menschlichen Magens. Trotz der physiologischen Bedeutung dieses Regulationsmechanismus sind die molekularen Abläufe der Wirkung von Gastrin hierbei weitgehend unverstanden. Ziel der Untersuchungen war es daher, die der Wirkung von Gastrin auf die Expression beider Gene zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu analysieren sowie die beteiligten Signaltransduktionswege, Transkriptionsfaktoren und regulatorischen DNA-Elemente aufzuklären.


Nach Charakterisierung des Chromogranin A-Promotors und seiner Regulation in vitro, sollte in in vivo Experimenten geprüft werden, ob ein CgA-Promotorfragment in transgenen Mäusen eine ECL-Zell-/neuroendokrin-spezifische Expression herbeiführen kann und ob hierbei auch unter in vivo Bedingungen eine Gastrin-abhängige Regulation des CgA-Promotors festzustellen ist. Langfristige Zielsetzung dieses transgenen Experimentes ist die Entwicklung von transgenen Mausmodellen auf der Basis des CgA-Promotors, die weitere Untersuchungen des gastralen und extra-gastralen neuroendokrinen Systems in vivo erlauben.


Eine Inhibition der CgA-Genexpression in neuroendokrinen Tumoren scheint einen Mechanismus der supprimierenden Wirkung von Interferon-alpha auf das Hypersekretions-syndrom neuroendokriner Tumorpatienten darzustellen. Da bislang keine Vorstellungen hinsichtlich eines potentiellen Wirkmechanismus von Interferon-alpha hierbei vorlagen, sollten in


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vitro Untersuchungen Aufschluß darüber erbringen, inwieweit der CgA-Promotor in seiner Aktivität durch Interferon-alpha beeinflußt werden kann und ob sich hieraus neue Ansätze zur Therapie des neuroendokrinen Hypersekretionssyndroms ergeben können.

Neben seiner zentralen Rolle als säureregulierender Mediator ist Histamin an der Pathogenese von Gastritiden und gastroduodenalen Ulzerationen beteiligt. Hierbei scheint eine Aktivierung des HDC-Gens durch zellulären oxidativen Stress sowie durch Helicobacter pylori von wesentlicher Bedeutung zu sein. Um die bislang nur lückenhaften Vorstellungen zur Regulation des HDC-Gens unter diesen pathologischen Bedingungen zu ergänzen und möglicherweise neue therapeutische Angriffspunkte definieren zu können, untersuchten wir die Wirkung von oxidativem Stress und von Helicobacter pylori auf die Regulation des humanen HDC-Gens in einem in vitro-Modell.


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Mon Sep 16 16:03:45 2002