Ivančević, Dr. (Univ.Zagreb) Velimir: Immunszintigraphie mit dem monoklonalen NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper und dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab’-Fragment zur Entzündungsdiagnostik bei Problemindikationen und zur Knochenmarkszintigraphie

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Kapitel 1. Entzündungsszintigraphie bei Problemindikationen

1.1 Subakute Endokarditis

1.1.1 Szintigraphische Verfahren zur Diagnostik der Endokarditis

Insbesondere Patienten mit subakuter, bakterieller Endokarditis stellen ein diagnostisches Problem dar. Der klinische Verlauf gestaltet sich prolongiert, der Erregernachweis schwierig, und morphologisch faßbare Veränderungen der Herzklappen sind oftmals sehr diskret. Die Echokardiographie als bildgebende Basisuntersuchung erlaubt keine zuverlässige Unterscheidung zwischen floriden Herzklappenvegetationen und postentzündlichen Residuen ( 1 , 2 , 3 , 4 ). Die beschriebene Patientengruppe könnte von der Entzündungsszintigraphie als komplementärer, nicht-invasiver Untersuchung beträchtlich profitieren.
Für die Entzündungsszintigraphie stehen mehrere nuklearmedizinische Verfahren zur Verfügung. Die verschiedenen Verfahren und deren Stellenwert in der Diagnostik der Endokarditis wurde in einer unserer Arbeitsgruppe in Auftrag gegebenen Übersicht dargestellt (Publikation 1).
Die Entzündungsszintigraphie mit Gallium-67 erbrachte bei der Endokarditis bislang keine überzeugenden Ergebnisse bei eingeschränkter Vergleichbarkeit der Studien aufgrund nicht standardisierter Durchführung. Die Anwendung neuerer Akquisitionsalgorithmen könnte die Resultate verbessern, nachteilig bleibt jedoch die geringe Ortsauflösung, vergleichsweise lange Untersuchungsdauer und für Wiederholungsuntersuchungen im Vergleich zu anderen entzündungsszintigraphischen Verfahren ungünstige Dosimetrie.
Mit Indium-111-Oxin markierte Leukozyten oder separierte Granulozyten weisen in der Diagnostik der Endokarditis keine ausreichende Sensitivität auf, wahrscheinlich bedingt durch die geringe Menge beteiligter Leukozyten und für die Datenakquisition nicht optimale strahlenphysikalische Eigenschaften des Indium-111. Wie bei Gallium-67 ist die Dosimetrie für Wiederholungsuntersuchungen ungünstig, die Untersuchungsdauer meist lang.
Für Technetium-99m-HMPAO-markierte Leukozyten oder purifizierte Granulozyten bei Endokarditis kann in Ermangelung ausreichender Daten derzeit keine verläßliche Beurteilung gemacht werden. Es scheint denkbar, daß die Sensitivität der Leukozytenszintigraphie durch die


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Technetium-99m-Markierung mit im Vergleich zu Indium-111 höherem Photonenflux und durch Aufnahmen in SPECT-Technik verbessert werden kann. Die Dosimetrie ist günstig.
Die Immunszintigraphie mit dem murinen monoklonalen NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper in SPECT-Technik liefert bei Endokarditis Informationen, die komplementär sind zu denen aus der Echokardiographie. Während die Echokardiographie unerläßliche Daten zu morphologischen und funktionellen Veränderungen der entzündeten Herzklappen bietet, scheint die Immunentzündungsszintigraphie die Floridität der zugrunde liegenden Entzündung erfassen zu können. Eigene Untersuchungen zeigen, daß methodologische Weiterentwicklungen wie zusätzliche Frühaufnahmen in der Perfusionsphase zur verbesserten anatomischen Zuordnung entzündlicher Herde und iterative SPECT-Rekonstruktionsalgorithmen die diagnostische Wertigkeit der Immunentzündungsszintigraphie steigern können ( 5 ). Die Dosimetrie ist günstig, bei Wiederholungsuntersuchungen muß jedoch die Möglichkeit der Bildung von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) bedacht werden. Die Immunentzündungsszintigraphie wird vor allem bei Patienten mit nicht diagnostischer Echokardiographie und vorbestehenden Herzklappenerkrankungen empfohlen und scheint zur Verlaufskontrolle und zum Monitoring der antibiotischen Therapie geeignet zu sein.

Publikation 1:

Ivančević V, Munz DL. Nuclear medicine imaging of endocarditis. Q J Nucl Med 1999;43:93-99

1.1.2 Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper zum Nachweis der subakuten Endokarditis

Nach einer präliminären Studie mit ermutigenden Ergebnissen ( 6 ) untersuchte unsere Arbeitsgruppe in einer mit dem "Mallinckrodt-Förderpreis für Nuklearmedizin" ausgezeichneten prospektiven Arbeit (Publikation 2) erstmals die Immunentzündungsszintigraphie in einer aussagekräftigen Patientengruppe mit subakuter bakterieller Endokarditis in planarer und SPECT-Technik. Insgesamt wies die Immunentzündungsszintigraphie eine etwas schlechtere Sensitivität und Spezifität auf als die transösophageale Echokardiographie. Die Sensitivität der


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transthorakalen Echokardiographie war unbefriedigend. Die Immunentzündungsszintigraphie war aber bei allen Patienten mit falsch negativer Echokardiographie richtig positiv, während die Echokardiographie bei allen Patienten mit falsch negativer Szintigraphie richtig positiv ausfiel. Essentiell war die Durchführung der Szintigraphie in SPECT-Technik. Planare Aufnahmen allein waren nicht diagnostisch.
Durch die Kombination beider Untersuchungsmodalitäten konnte die Endokarditis in allen Fällen nachgewiesen werden. Bei den Patienten mit Verlaufsuntersuchungen zeigte eine Normalisierung des szintigraphischen Befundes verläßlich eine klinische Besserung an, auch bei Patienten mit echokardiographisch persistierenden Vegetationen.
Zusammenfassend wird die Durchführung der Immunentzündungsszintigraphie bei allen Patienten mit unsicherem echokardiographischen Befund empfohlen. Die Methode könnte für das Monitoring der antibiotischen Therapie geeignet sein.

Publikation 2:

Morguet AJ, Munz DL, Ivančević V, Werner GS, Sandrock D, Bökemeier M, Kreuzer H. Immunoscintigraphy using technetium-99m-labeled anti-NCA-95 antigranulocyte antibodies as an adjunct to echocardiography in subacute infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 1994;23:1171-1178

1.1.3 Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper in der Diagnostik der Prothesenendokarditis

Patienten mit prothetischen Herzklappen haben ein erhöhtes Endokarditisrisiko ( 7 ). Prothesenendokarditiden nehmen einen Anteil von 10% bis 21% aller Endokarditiden ein ( 8 , 9 , 10 , 11 ), und zwar mit zunehmender Tendenz ( 12 ). Die echokardiographische Sicherung einer Endokarditis durch den Nachweis florider Herzklappenvegetationen ist bei Patienten mit prothetischen Herzkklappen durch Artefaktüberlagerungen besonders erschwert ( 13 ).
In einer methodologisch analog zur Publikation 2 durchgeführten prospektiven Studie untersuchte unsere Arbeitsgruppe erstmals die klinische Wertigkeit der Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper bei Patienten mit dem Verdacht auf


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Prothesenendokarditis (Publikation 3). Die Kernfrage war dabei, ob die Immunentzündungsszintigraphie bei diesen Patienten durch prothesenbedingte Artefaktbildung zu schlechteren Ergebnissen führt als bei Patienten ohne vorherigen Herzklappenersatz.
Die diagnostische Wertigkeit der Immunentzündungsszintigraphie und der Echokardiographie entsprach sowohl in der Höhe wie auch im Verhältnis der beiden Methoden zueinander völlig den Ergebnissen aus Publikation 2. Die hohe Wertigkeit der Echokardiographie war auf die transösophageale Technik zurückzuführen, während sich die transthorakale Technik allein als insuffizient erwies. Auch in dieser Patientengruppe war die Szintigraphie bei allen Patienten mit falsch negativer Echokardiographie richtig positiv, was ebenso für die Echokardiographie bei Patienten mit falsch negativer Szintigraphie galt.
Zusammenfassend stellt die Immunentzündungsszintigraphie auch bei Patienten mit Prothesenendokarditis eine wertvolle Ergänzung zur Echokardiographie dar, und zwar insbesondere bei Patienten mit unklarem sonographischen Befund. Prothesenbedingte Artefaktbildungen traten nicht auf.

Publikation 3:

Morguet AJ, Munz DL, Ivančević V, Werner GS, Kreuzer H. Klinische Bedeutung der Szintigraphie mit dem murinen monoklonalen Antigranulozyten-Antikörper BW 250/183 für die Diagnose der Prothesenendokarditis. Dtsch Med Wschr 1995;120:861-866

1.2 Fieber unbekannter Genese

Die klinische Diagnose des „Fiebers unbekannter Genese“ (fever of unknown origin, FUO) wird bereits seit 1961 definiert als seit mindestens drei Wochen anhaltende, auf über 38,8 oC erhöhte Körpertemperatur, gemessen zu wenigstens drei Zeitpunkten und ohne Ursachennachweis nach einer Woche intensiver klinischer Diagnostik ( 14 ). Infektionen, Neoplasien und Autoimmunerkrankungen/Kollagenosen stellen die häufigsten Ursachen des FUO dar ( 14 , 15 ). Die Prävalenz von Infektionen als Ursache des FUO beträgt bis zu 50% ( 15 ).
Die strenge Anwendung der beschriebenen Definition von FUO ist im klinischen Alltag und


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demzufolge auch in manchen klinischen Studien erschwert bzw. nicht konsequent. Dies liegt daran, daß häufig eine klinisch ähnliche Konstellation vorliegt, wobei das Fieber weniger als drei Wochen besteht oder intermittiert, oder Anhaltspunkte für eine erregerbedingt entzündliche Pathogenese vorliegen. Diese klinische Konstellation kann als „okkulte Infektion“ klassifiziert werden ( 16 ). Im Gegensatz zum klassischen FUO weisen Patienten mit okkulter Infektion häufig prädisponierende Faktoren auf wie Diabetes mellitus oder vorangegangene Operationen ( 17 ).

1.2.1 Nukearmedizinische Verfahren zur Herdsuche bei Fieber unbekannter Genese

In der Diagnostik des FUO wurden bisher die Szintigraphie mit Gallium-67 ( 18 , 19 , 20 , 21 ), mit Indium-111-markierten Leukozyten ( 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ), mit Indium-111-markiertem polyklonalen humanen Immunglobulin (HIG) ( 28 , 29 ) sowie ansatzweise die Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper ( 30 , 31 ) und die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit Fluor-18-Fluordesoxyglukose (FDG) untersucht ( 32 ).
Gallium geht in vivo eine Verbindung mit Lactoferrin ein, einem Sekretionsprodukt von Leukozyten sowie mit Transferrinrezeptoren (CD 71), die von proliferierenden Tumorzellen verstärkt exprimiert werden ( 33 , 34 ). Daher können mit Hilfe der Galliumszintigraphie entzündliche und maligne Herde nachgewiesen werden, was zwar eine geringere Spezifität bedeutet, sich bei FUO jedoch vorteilhaft auswirkt, da auch nicht entzündliche Herde aufgespürt werden können. Nachteilig sind die bereits angesprochenen radiophysikalischen Eigenschaften mit geringer Ortsauflösung und ungünstiger Dosimetrie sowie unspezifische Darmaktivität, die die Sensitivität im Bauchraum verschlechtert.
Die Szintigraphie mit Indium-111-markierten Leukozyten stellt ein sensitives Verfahren bei verschiedenen akuten und chronischen Entzündungen dar, ist jedoch aufwendig und mit nachteiligen radiophysikalischen Eigenschaften und der mitunter langen Untersuchungsdauer behaftet. Nicht entzündliche Ursachen des FUO werden nicht erkannt.
Die Anreicherung des Indium-111-HIG erfolgt primär unspezifisch durch Übertritt aus den Kapillaren aufgrund erhöhter Kapillarpermeabilität, bedingt durch den zugrunde liegenden Entzündungsprozess ( 35 ). Von Nachteil sind auch hier die radiophysikalischen Eigenschaften


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des Indium-111 und die lange Untersuchungsdauer.
Die PET mit dem Glukoseanalogon FDG, die vor allem bei onkologischen Fragestellungen zur Anwendung kommt ( 36 ), stellt ein für stoffwechselaktive Prozesse hoch sensitives funktionelles Schnittbildverfahren dar, das auch quantitative Stoffwechseldaten liefern kann. Im Vergleich zu anderen nuklearmedizinischen Verfahren weist die FDG-PET eine ausgezeichnete Ortsauflösung auf. Da sich außer Tumorzellen auch Entzündungszellen wie Granulozyten und Makrophagen durch eine erhöhte FDG-Aufnahme auszeichnen und die FDG-PET ein dem Gallium ähnliches Spezifitätsprofil aufweist, erscheint der Einsatz der FDG-PET bei FUO vielversprechend.
Wichtig für die Wahl des am besten geeigneten unter den verschiedenen, zur Verfügung stehenden nuklearmedizinischen Verfahren ist, ob es sich im gegebenen Fall um FUO im engeren Sinne oder eine okkulte Infektion handelt. Bei klassischem FUO ist ein Verfahren mit breitem Nachweisspektrum, bei okkulter Infektion eines mit hoher Sensitivität für Infektionen wünschenswert.
Insgesamt fällt eine verläßliche Beurteilung der Rolle nuklearmedizinischer Verfahren bei FUO wegen uneinheitlicher diagnostischer Kriterien, unterschiedlicher Patientenkollektive und des Mangels an validen, prospektiven Studien schwer. Auf dem bisherigen Datenfundus basierend scheinen die Galliumszintigraphie und die Indium-111-Leukozytenszintigraphie den größten diagnostischen Beitrag zu liefern ( 33 ).


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1.2.2 Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper in der Diagnostik des Fiebers unbekannter Genese

Der NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper wird bei einer Vielzahl von entzündlichen Fragestellungen erfolgreich eingesetzt ( 37 ). Becker et al. ( 30 ) untersuchten erstmals die Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper in planarer Technik bei Patienten mit FUO.
Unsere Arbeitsgruppe führte die Immunentzündungsszintigraphie bei FUO, aufbauend auf den Ergebnissen aus der Diagnostik der Endokarditis (siehe 1.1.2 und 1.1.3 ), erstmals in planarer und SPECT-Technik durch. Darüber hinaus wurde erstmals eine differenzierte Beurteilung photopenischer Läsionen im zentralen, hämopoetisch aktiven Knochenmark vorgenommen (Publikation 4).
Der Einsatz der SPECT-Technik bewirkte eine Steigerung der Sensitivität, insbesondere bei Patienten mit einer Endokarditis als Ursache des Fiebers. Die Endokarditis war die Hauptursache falsch negativer Befunde in der in planarer Technik durchgeführten Studie von Becker et al. ( 30 ).
Bei Patienten mit a posteriori bestätigter Autoimmunerkrankung stellte der szintigraphische Ausschluß entzündlicher Herde bzw. von Abszessen eine wichtige Information auf dem Weg zur Diagnose einer seronegativen Autoimmunerkrankung bzw. einer Autoimmunerkrankung ohne geeignete Serummarker wie z.B. dem Still-Syndrom dar.
Die Immunentzündungsszintigraphie erwies sich im frühen Nachweis abdomineller Abszesse als der Sonographie und dem CT überlegen.
Bei Patienten mit einer metastasierenden, neoplastischen Erkrankung als Fieberursache ermöglicht die differenzierte Beurteilung photopenischer Läsionen im zentralen, hämopoetisch aktiven Knochenmark einen frühen Nachweis maligner Knochenmarkherde und eine Abgrenzung von anderen, nicht malignen Affektionen des Knochenmarks.
Zusammenfassend erwies sich die Immunentzündungsszintigraphie als nützliche, nicht invasive Ganzkörpermethode bei Patienten mit FUO. Von dieser Untersuchung profitierten unter den beschriebenen methodischen Bedingungen auch Patienten mit primär nicht-entzündlichen Ursachen des FUO.

Publikation 4:


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Meller J, Ivančević V, Conrad M, Gratz S, Munz DL, Becker W. Clinical value of immunoscintigraphy in patients with fever of unknown origin. J Nucl Med 1998;39:1248-1253

1.3 Entzündliche Darmerkrankungen

Unter dem Begriff der entzündlichen Darmerkrankungen (inflammatory bowel disease, „IBD“) werden die beiden nosologischen Entitäten des Morbus Crohn und der ulzerösen Kolitis zusammengefaßt. Bei beiden Erkrankungen ist eine zuverlässige Beurteilung der entzündlichen Intensität und Ausdehnung entzündeter Darmsegmente und, beim Morbus Crohn, dem Darm benachbarter Gewebe, für die Therapieplanung und -überwachung sowie die Prognose des Patienten entscheidend.
Die Basisdiagnostik für die Erfassung dieser diagnostischen Kriterien besteht aus den üblichen endoskopischen und radiologischen Verfahren sowie der Bestimmung von Entzündungsindices (z.B. CDAI, van Hees, Powell-Tuck, Truelove-Witts), die auf klinischen und paraklinischen Parametern beruhen.
Der Stellenwert neuerer Entwicklungen auf dem Gebiet der CT ( 38 , 39 , 40 ) und MRT ( 41 , 42 , 43 ) ist noch nicht ausreichend validiert ( 44 , 45 , 46 , 47 ).
Eine zuverlässige Beurteilung der Entzündungsaktivität ist mit Hilfe der Basisdiagnostik bisweilen nicht möglich. Die klinischen Entzündungsindices unterliegen z.B. Schwankungen, da sie auch subjektive Parameter in unterschiedlicher Ausprägung beinhalten. Die bildgebenden Verfahren weisen für frühe entzündliche Veränderungen der Darmwand und insbesondere benachbarter Gewebe nur eine eingeschränkte Sensitivität auf und erlauben keine sichere Trennung postentzündlicher Residuen von aktiv entzündlichen Prozessen. Die Koloskopie bietet keine Einsicht in tiefer in der Darmwand oder jenseits gelegene Regionen, die insbesondere beim Morbus Crohn relevant sind. Dünndarmsegmente sind nur zum kleinen Teil einsehbar. Sie stellt darüber hinaus für den Patienten, vor allem im akuten Krankheitsschub, eine schmerzhafte Prozedur dar und bei häufigerer Durchführung auch psychische Belastung, so daß die Akzeptanz für die Koloskopie verständlicherweise eingeschränkt ist.


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1.3.1 Szintigraphische Verfahren zur Diagnostik entzündlicher Darmerkrankungen

Die Entzündungsszintigraphie ermöglicht die nicht invasive, simultane Beurteilung der Ausdehnung und Intensität entzündlicher Herde oder Darmsegmente bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen ( 48 ). Nuklearmedizinisches Verfahren der Wahl ist für diese Indikation die Szintigraphie mit radioaktiv markierten, autologen Leukozyten. Allgemein akzeptiert und ausgiebig untersucht sind die Leukozytenmarkierungen mit Indium-111-Oxin ( 49 , 50 , 51 , 52 ) und Technetium-99m-HMPAO ( 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ). Aus methodologischen und strahlenhygienischen Gründen bevorzugen die meisten Arbeitsgruppen die Leukozytenmarkierung mit Technetium-99m-HMPAO ( 58 , 59 , 60 , 61 , 62 ), insbesondere bei Kindern ( 63 , 64 , 65 , 66 , 67 ).
Die Szintigraphie mit markierten Leukozyten ist wegen der Notwendigkeit der in-vitro Isolierung und Markierung von Leukozyten zeitlich aufwendig und arbeitsintensiv. Untersuchungen mit der methodologisch weniger anspruchsvollen Szintigraphie mit HIG, markiert mit Technetium-99m oder Indium-111, fielen im Vergleich zu den markierten Leukozyten jedoch schlechter aus ( 68 , 69 , 70 , 71 ). Die bereits beschriebene Immunentzündungsszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper wurde bei entzündlichen Darmerkrankungen bislang nur vereinzelt eingesetzt und schien dabei insbesondere im Bereich des Dünndarms weniger sensitiv zu sein als die Leukozytenszintigraphie ( 72 , 73 , 74 ).
Neue methodologische Ansätze zur Entzündungssuche bei entzündlichen Darmerkrankungen stellen die Szintigraphie mit einem monoklonalen Anti-E-Selektin-Antikörperfragment und die FDG-PET dar ( 75 , 76 ). Aufgrund der geringen untersuchten Patientenzahlen kann der klinische Beitrag dieser Verfahren noch nicht eingeschätzt werden.

1.3.2 Nachteile der Immunszintigraphie mit monoklonalen Antigranulozyten-Antikörpern in der Diagnostik entzündlicher Darmerkrankungen

Eigene Untersuchungen zur Diagnostik entzündlicher Darmerkrankungen mit Hilfe der Immunszintigraphie mit monoklonalen Antigranulozyten-Antikörpern deckten Nachteile auf, die in den im folgenden beschriebenen Arbeiten dargelegt werden. Motiviert durch diese


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Ergebnisse wurde das Verfahren in der Diagnostik entzündlicher Darmerkrankungen von unserer Arbeitsgruppe nicht weiter verfolgt, da wir eine Fortführung klinischer Studien auf diesem Gebiet für ethisch nicht vertretbar hielten.^

1.3.2.1 Unspezifische Darmaktivität bei der Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper

Unspezifische Darmaktivität zum Aufnahmezeitpunkt kann die diagnostische Wertigkeit jeder szintigraphischen Untersuchung zur Entzündungsdiagnostik bei entzündlichen Darmerkrankungen gefährden.
Unter unspezifischer Darmaktivität ist die nicht krankheitsbedingte Anreicherung des jeweiligen Radiopharmakons, seiner das Radionuklid tragenden Metabolite oder des Radionuklids selbst im Darm zu verstehen. Dabei kann es sich um eine Anreicherung in der Darmwand, eine Ausscheidung in das Darmlumen oder Kombination beider Vorgänge handeln.
Da sich der NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper außer an Granulozyten, Myelozyten und Promyelozyten auch an Zellen in der Mukosa des Gastrointestinaltrakts sowie Endothelzellen der Pankreasgänge bindet ( 77 ), untersuchten wir vor einer klinischen Studie zur Wertigkeit der Immunentzündungsszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper bei entzündlichen Darmerkrankungen die unspezifische Darmaktivität bei Patienten, bei denen das Verfahren zur Entzündungssuche außerhalb des Bauchraums eingesetzt wurde (Publikation 5). Es zeigte sich, daß bei einem klinisch relevanten Teil der Patienten unspezifische Darmaktivität vorhanden war, die die Sensitivität der Methode, insbesondere bei Vorliegen schwach entzündlicher Herde, vermindern könnte. Um welche Art von unspezifischer Darmaktivität es sich handelte, blieb offen. Unsere Ergebnisse widerlegten frühere Mitteilungen, nach denen bei der Immunentzündungsszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper keine unspezifische Darmaktivität vorgelegen hatte ( 78 , 79 , 80 ). Das Verfahren hat sich bei dieser Indikation bis heute nicht etablieren können.

Publikation 5:


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Ivančević V, Munz DL. Nonspecific bowel activity in 99Tcm-labelled monoclonal anti-granulocyte antibody imaging (Letter). Nucl Med Commun 1992;12:899-900

1.3.2.2 Unspezifische Darmaktivität bei der Immunszintigraphie mit dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab’-Fragment

NCA-90 ist ein homotypisches Adhäsionsmolekül, das, wie das NCA-95, von Granulozyten ( 81 ), jedoch auch von der Mukosa und dem Adenokarzinom des Dickdarms exprimiert wird ( 82 ). Das Fab’-Fragment des monoklonalen, murinen NCA-90-Antigranulozyten-Antikörpers wird, mit Technetium-99m markiert, seit einigen Jahren in der nuklearmedizinischen Entzündungsdiagnostik verwendet ( 81 , 83 ), überwiegend bei Entzündungen im Bewegungsapparat ( 84 , 85 , 86 , 87 ). Die Anwendung bei entzündlichen Darmerkrankungen wurde bisher nur in einem Fallbericht vorgestellt ( 88 ).
Aufgrund der Ähnlichkeit zum NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper und der beschriebenen Expression des NCA-90 in der Mukosa des Dickdarms führten wir erstmals eine prospektive Untersuchung zur unspezifischen Darmaktivität bei der Immunszintigraphie mit dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab’-Fragment durch (Publikation 6). Die potentielle Bedeutung unspezifischer Darmaktivität für die Entzündungsszintigraphie bei entzündlichen Darmerkrankungen und ihr Wesen wurden bereits im Abschnitt 1.3.2.1 erläutert.
Unsere Untersuchungsergebnisse belegen eindeutig, daß bei der Immunszintigraphie mit dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab’-Fragment unspezifische Darmaktivität häufig und in mitunter hohem Ausmaß anzutreffen ist. Diagnostische Verwendung könnten die Frühaufnahmen nach einer Stunde finden, allerdings müßte dann mit einer verminderten Sensitivität gerechnet werden, insbesondere bei schwach entzündlichen Herden. Die segmentale Verteilung der Darmanreicherung und ihre Kinetik mit einer zeitabhängigen Aktivitätszunahme in den mehr aboral gelegenen Darmsegmenten dokumentieren eine Ausscheidung in das Darmlumen und den Weitertransport mit dem Darminhalt. Somit handelt es sich nicht primär um eine Bindung des Antikörperfragments in der Mukosa des Dickdarms, sondern wahrscheinlich um die biliäre Ausscheidung von transchelierten Technetium-99m-Komplexen.
Zusammenfassend zeigte sich, daß die unspezifische Darmaktivität bei der


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Immunszintigraphie mit dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab’-Fragment aufgrund ihrer Häufigkeit und Intensität bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen zu falsch positiven aber auch falsch negativen Befunden führen kann.

Publikation 6:

Ivančević V, Wolter A, Munz DL. Nonspecific bowel activity in imaging inflammation with Tc-99m labelled monoclonal anti-NCA-90 Fab’ fragment MN3. Nuklearmedizin 2001;40:71-74

1.3.2.3 Falsch negative Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper bei aktivem M. Crohn unter immunsuppressiver Therapie

Die immunsuppressive Therapie ist ein wichtiger Bestandteil in der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere bei Patienten mit akuten Krankheitsschüben. Es stellt sich daher die Frage, inwieweit eine immunsuppressive Therapie die diagnostische Wertigkeit der Entzündungsszintigraphie, gleich mit welchem Radiopharmakon durchgeführt, beeinträchtigen kann. Bezüglich der Leukozytenszintigraphie gibt es hierzu widersprüchliche Beobachtungen ( 89 , 90 , 91 , 92 ). Über die Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper sind zu dieser Fragestellung keine Daten verfügbar.
Bei einer Patientin mit akutem Schub eines Morbus Crohn, der auch immunsuppressiv behandelt wurde, beobachtete unsere Arbeitsgruppe, daß die Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper ein vollständig falsch negatives Ergebnis erbrachte, während eine Technetium-99m-Leukozytenszintigraphie eindeutig positiv ausfiel und eine ausgeprägte Entzündungsaktivität belegte (Publikation 7). Es erschien nicht gerechtfertigt, diese große Diskrepanz einer möglicherweise allgemein etwas geringeren Sensitivität der Immunentzündungsszintigraphie bei entzündlichen Darmerkrankungen im Vergleich zur Leukozytenszintigraphie zuzuordnen, wie sie von einigen Arbeitsgruppen beschrieben worden war ( 72 , 74 , 93 ). Wir formulierten daher eine Hypothese, nach der zentrale Wirkungen der immunsuppresiven Therapie auf Granulozyten und deren Vorläuferzellen im hämopoetisch aktiven Knochenmark für das beobachtete unterschiedliche Anreicherungsverhalten von Technetium-99m-markierten Leukozyten und NCA-95-Antikörper-markierten Granulozyten


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in entzündeten Darmsegmenten verantwortlich sind. Diese Hypothese stützt sich auf die bekanntermaßen unterschiedliche Biokinetik dieser beiden Radiopharmaka. Während bei der Leukozytenszintigraphie im Blut zirkulierende Leukozyen - vornehmlich Granulozyten - in vitro markiert und re-injiziert werden, um sich direkt am Entzündungsfokus anzureichern, bindet sich der injizierte NCA-Antikörper hauptsächlich an in Knochenmark und Milz sessile Granulozyten bzw. deren Vorläuferzellen ( 94 , 95 ) und gelangt mit deren Ausschwemmung ins Blut an den Entzündungsfokus. Das bedeutet, daß periphere Wirkungen der Immunsuppression, z.B. auf die Chemotaxis, beide Radiopharmaka gleich beeinflussen, zusätzliche zentrale Effekte auf das Knochenmark jedoch nur die mit dem NCA-95-Antikörper markierten Granulozyten. Diese Hypothese ist bislang nicht verifizert.

Publikation 7:

Ivančević V, Schwörer H, Sandrock D, Kaufmann C, Ramadori G, Emrich D, Munz DL. Falsely negative 99mTc-anti-granulocyte immunoscintigraphy and positive 99mTc-HMPAO-labelled leukocyte scan in active Crohn‘s disease. Nuklearmedizin 1995;34:248-251

1.4 „Low-grade“-Entzündungen der Knochen und Gelenke

„Low-grade“-Entzündungen der Knochen und Gelenke ist ein Terminus technicus und steht für eine Gruppe von schlecht definierten und schwer zu diagnostizierenden Entzündungen. Low-grade-Entzündungen treten gehäuft bei Patienten mit Gelenkendoprothesen auf und haben bei diesen Patienten schwerwiegende Auswirkungen auf den postoperativen Heilungsprozeß und die Lebenserwartung der Endoprothese. Es ist experimentell belegt, daß Prothesenmaterial in situ die Infektanfälligkeit um mehr als das 10.000-fache erhöht ( 96 ). Infektionsraten nach Hüftendoprothesenimplantation betragen bis zu 2% ( 97 , 98 ), nach Implantation von Kniegelenkendoprothesen 0,7% bis 4,4% ( 99 , 100 ).
Low-grade-Entzündungen können sich postoperativ durch persistierende Schmerzen innerhalb von zwei Jahren nach der Operation bemerkbar machen. Alternativ kann auch eine frühe Prothesenlockerung im selben Zeitraum auftreten. Klinische Entzündungszeichen fehlen oder sind nur schwach ausgeprägt, während sich Laborparameter als unzuverlässig oder nicht


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ausreichend spezifisch erwiesen haben ( 101 , 102 , 103 , 104 ). Röntgenologische Veränderungen sind weder spezifisch noch ausreichend sensitiv für Low-grade-Entzündungen ( 105 , 106 , 107 ). Der Stellenwert der präoperativen Punktion und des kulturellen Erregernachweises wird kontrovers diskutiert ( 103 , 107 , 108 , 109 ), ebenso wie der der histologischen Gefrierschnittdiagnostik tiefer Gewebeproben ( 110 , 111 ).
Low-grade-Entzündungen werden zumeist durch Erreger niedriger Virulenz hervorgerufen, insbesondere durch Staphylococcus epidermidis ( 112 ). Solche Koagulase-negativen Bakterien produzieren Exopolysaccharide, die sie vor Phagozytose schützen und den Effekt von Antibiotika mindern ( 113 , 114 ). Dadurch wird auch die präoperative Keimidentifizierung erschwert.

1.4.1 Szintigraphische Verfahren zur Diagnostik von „Low grade“-Entzündungen der Knochen und Gelenke

Der Wert mehrerer szintigraphischer Verfahren wurde in der Diagnostik von Low-grade-Entzündungen untersucht. Die Drei-Phasen-Skelettszintigraphie erwies sich dabei als sehr sensitiv, jedoch nicht spezifisch, insbesondere bei Patienten mit vorangegangener Gelenkprothesenimplantation ( 106 , 115 , 116 ).
Spezifischere szintigraphische Methoden umfaßten die Gallium-67-Szintigraphie ( 117 ), autologe Leukozyten, markiert mit Indium-111-Oxin ( 118 ) oder Technetium-99m-HMPAO ( 117 , 118 , 119 , 120 ), HIG, markiert mit Indium-111 ( 121 ) oder Technetium-99m ( 122 ), die Immunszintigraphie mit dem murinen monoklonalen NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper ( 122 , 123 ) und neuerdings FDG-PET ( 123 , 124 , 125 ). All diese Untersuchungen erbrachten unterschiedliche Resultate oder sind vorläufiger Natur. Die meisten der angeführten Studien beziehen sich jedoch nicht oder nur beiläufig auf Patienten mit Gelenkendoprothesen. Die einzige gezielte Untersuchung zu Low-grade-Entzündungen bei Patienten mit Hüft- oder Kniegelenkendoprothesen wurde von Glithero et al. ( 118 ) mittels Indium-111- und Technetium-99m-markierter Leukozyten durchgeführt. Dabei fanden die Autoren eine insgesamt unzureichende Sensitivität von 37% bzw. 50%.


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1.4.2 Immunszintigraphie mit dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab’-Fragment in der Diagnostik von „Low grade“-Entzündungen der Knochen und Gelenke bei Patienten mit vorangegangenen Gelenkoperationen

Das NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab'-Fragment und seine bisherige Anwendung wurden bereits im Abschnitt 1.3.2.2 beschrieben. Aufgrund der unzureichenden diagnostischen Möglichkeiten bei Low-grade-Entzündungen, insbesondere bei voroperierten Patienten, einerseits (s. Abschnitt 1.4 ) und der vielversprechenden Resultate mit dem NCA-90-Fab’-Fragment bei Entzündungen im Bewegungsapparat andererseits ( 84 , 85 , 86 , 87 ) wurde erstmals die diagnostische Wertigkeit dieses Radiopharmakons in der Diagnostik von Low-grade-Entzündungen bei Patienten nach Hüft- oder Kniegelenksoperationen, überwiegend Endoprothesenimplantationen, untersucht (Publikation 8).
Die Resultate belegten, daß die Immunszintigraphie mit dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab'-Fragment bei diesen Patienten Low-grade-Entzündungen überaus empfindlich nachzuweisen vermag, jedoch nicht geeignet ist, septische von aseptischen Entzündungen zu unterscheiden, also eine geringe Spezifität aufweist. Auf der anderen Seite scheint das Verfahren Low-grade-Entzündungen mit hoher Sicherheit ausschließen zu können. Die Spezifität ist unzureichend insbesondere bei Patienten mit sog. „Girdlestone“-Hüften, d.h. Zustand nach operativer Entfernung einer Hüftgelenkendoprothese. Bei diesen Patienten wird daher grundsätzlich von einer Immunszintigraphie mit dem Fab’-Fragment abgeraten. Die diagnostische Genauigkeit des Verfahrens steigt bei Patienten mit Hüft- oder Kniegelenkprothesen in situ, allerdings kommen auch hier falsch positive Ergebnisse vor. Die neben der visuellen durchgeführte semiquantitative Beurteilung der szintigraphischen Anreicherungsintensität des Radiopharmakons im Entzündungsherd erlaubt ebenfalls keine Differenzierung septischer von aseptischen Entzündungen. Die szintigraphischen Ergebnisse wurden mit dem Zimmerli-Score verglichen, einem multiparametrischen Index zur klinischen/radiologischen/laborchemischen Beurteilung der Entzündungsaktivität. Dieser wies im Vergleich zur Szintigraphie einen höheren Vorhersagewert für vorliegende Low-grade-Entzündungen auf, ist jedoch bekanntermaßen ebenfalls unspezifisch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis als Grunderkrankung oder mit zeitgleich bestehenden entzündlichen Herden außerhalb des zu beurteilenden Gelenks.
In der Diagnostik von Low-grade-Entzündungen der Knochen und Gelenke bei voroperierten


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Patienten könnte die Hauptindikation für die Immunszintigraphie mit dem Fab’-Fragment liegen im Nachweis oder Ausschluß einer Entzündung bei Vorliegen einer rheumatoiden Arthritis oder anderer entzündlicher Herde und bei positivem Zimmerli-Score. Im Falle von Girdlestone-Hüften sollte das Verfahren aufgrund fehlender Spezifität nicht eingesetzt werden.

Publikation 8:

Ivančević V, Perka C, Hasart O, Sandrock D, Munz DL. Imaging of low-grade bone infection with a Tc-99m labelled monoclonal anti-NCA-90 Fab’ fragment in patients with previous joint surgery. Eur J Nucl Med (eingereicht)


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Tue Apr 30 17:05:37 2002