[Seite 4↓]

2  Beendigung der Steroidtherapie nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation

2.1 Rationale für das Absetzen von Steroiden nach kombinierter Pankreas-
und Nierentransplantation

Glukokortikoide können bei der Organtransplantation mit hoher Effizienz sowohl zur Prophylaxe als auch zur Therapie von Rejektionen eingesetzt werden. Allerdings ist ihre Einnahme meistens nicht nebenwirkungsfrei. Als für den transplantierten Patienten (Pat.) relevante Nebenwirkungen seien exemplarisch genannt: Diabetogenität, Osteopathie, verzögerte Wundheilung, Steroidakne, Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Hypertonie, Natriumretention mit Ödembildung, Katarakt- und Glaukomentwicklung, Stimmungsschwankungen, Gastritis bis hin zum Ulcus ventriculi, Pankreatitis, Pete­chien/Ekchymosen, Störungen der Sexualhormonproduktion, Erhöhung des Thromboserisikos, mäßige Leukozytose, Lymphopenie und Polyglobulie. Art und Ausprägung dieser steroid-assoziierten Nebenwirkungen sind nicht sicher vorhersagbar. Sie hängen u. a. von der Therapiedauer und der kumulativ eingenommenen Steroiddosis, aber auch von konstitutionellen Faktoren ab.

Um steroid-assoziierte Nebenwirkungen zu vermindern, wurden und werden steroidreduzierende bzw. -freie Protokolle in allen Bereichen der Organtransplantation untersucht. Für den Bereich der alleinigen Nierentransplantation (NTX) sind nach Absetzen von Steroiden sowohl positive12, 13 als auch negative Erfahrungen14, 15, 16, 17 in Bezug auf Pat.- und Transplantatüberleben sowie die Reduktion von Nebenwirkungen gesammelt worden.

Für den Bereich der kombinierten Pankreas- und Nierentransplantation (PTX/NTX) liegen nur kleinere Studien oder Kasuistiken vor18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, die sich mit dem Ab­setzen oder der Dosisreduktion von Steroiden befassen. Da die unerwünschten metabolischen Effekte des Glukokortikoids einen wesentlichen Erfolg der PTX/NTX, nämlich die Unabhängigkeit von der exogenen Insulinzufuhr, stark beeinträchtigen können, ist das erfolgreiche Absetzen von Steroiden bei diesen Pat. von besonders großem klinischen Interesse.


[Seite 5↓]

Aus diesem Grund sah unser immunsuppressives Protokoll vom 1.6.96-31.8.98 die Verabreichung der in Tabelle (Tab.) 1 aufgeführten hochpotenten Immunsuppression vor. Da bei einer derart hochdosierten immunsuppressiven Therapie das Risiko der Überimmunsuppression besteht, wurde versucht, zumindest bei Pat. mit längerem komplikationslosen Verlauf und fehlenden immunologischen Risiken, die aus drei Immunsuppressiva bestehende Therapie auf eine immunsuppressive Zweifachtherapie zu reduzieren. Wir entschieden uns wegen des o.a. Nebenwirkungsprofils der Steroide primär für das Absetzen dieser Substanz. Ein weiterer Grund für das Absetzen der Steroide war die Tatsache, dass Mycophenolat Mofetil (MMF), das ebenfalls für einen Absetzversuch in Frage gekommen wäre, über antiproliferative Eigenschaften verfügt, die das Auftreten eines chronischen Transplantatversagens möglicherweise verzögern könnten25. Auf diesen potentiell positiven Langzeiteffekt des MMF wollten wir nicht ohne zwingenden Grund verzichten.

2.2 Material und Methoden

Die Induktionstherapie bestand aus einem Anti-T-Zell-Globulin (ATG-Fresenius® 3 mg/kg Körpergewicht/Tag über 7 Tage), Tacrolimus (=Tac, = Prograf®,mit einer „loading dose“ von 0,1 mg/kg Körpergewicht/Tag, dann weiter nach Zielspiegel, siehe Tab. 1), Mycophenolat Mofetil (= MMF, = Cell Cept®, 2 x 1 g/ Tag) und Glukokortikoiden, die zuerst als Methylprednisolon, dann als Prednisolon (siehe Tab. 1) verabreicht wurden.

Nach Beendigung der Antikörpertherapie wurde in den ersten 12 Monaten nach der PTX/NTX eine Dreifach-Immunsuppression, bestehend aus Tac, MMF und Prednisolon verabreicht.

Um das Risiko glukokortikoid-assoziierter Nebenwirkungen zu verringern, sah das Pro­tokoll vor, die Steroidtherapie möglichst ab dem 12., spätestens aber bis zum 15. Monat nach erfolgreicher Transplantation zu beenden, wenn:

  1. bis zu diesem Zeitpunkt eine stabile Transplantatfunktion ohne Rejektionen zu beobachten war und
  2. die tägliche MMF-Dosis mindestens 1000 mg betrug.


[Seite 6↓]

Auch nach stattgehabter akuter Rejektion wurde versucht, die Steroidtherapie zu be­enden, wenn die erfolgreiche Transplantation mindestens 12 Monate und die letzte Rejektionsepisode mindestens 6 Monate zurücklag. Das immunsupressive Protokoll ist in Tab. 1 aufgeführt.

Tab. 1: Immunsupressives Protokoll für PTX/NTX-Pat. der Charité, Campus Virchow-Klinikum vom 1.6.96-31.8.98

Induktionstherapie:

1. ATG-Fresenius®

3 mg/kg Körpergewicht/Tag über 7 Tage

2. Mycophenolat Mofetil

2 x 1000mg/Tag

3. Tacrolimus

0,1 mg/kgKörpergewicht/Tag, (initialer Zielspiegel: 15 -20 ng/ml)

4. Methylprednisolon

500mg/ 250mg/ 100mg (Tag 0 -2)

Erhaltungstherapie:

Zeitpunkt

Prednisolondosis

Tac-Zielspiegel

MMF-Dosis

(postop.)

(mg)

(ng/ml)

(mg)

Tag

4-30

40-20 mg

15-20 ng/ml

2000 mg

Monat

2

15 mg

12-15 ng/ml

2000 mg

Monat

3

10 mg

10-12 ng/ml

2000 mg

Monat

4-6

7,5 mg

8-10 ng/ml

2000 mg

Monat

7-9

5 mg

6-8 ng/ml

2000 mg

Monat

10-12

2,5 mg

6-8 ng/ml

2000 mg

Monat

13-15

stop

6 ng/ml

2000 mg

Monat

15+

0

6 ng/ml

2000 mg

2.2.1 Patientenkollektiv

Zur Auswertung kamen die Daten aller 35 Typ I-Diabetiker, die im Zeitraum zwischen dem 1.6.96-31.8.98 in unserer Klinik einer PTX/NTX zugeführt wurden. Alle Pat. hatten sich 3 Wochen bis 8 Monate vor der Transplantation in unserer Klinik einer sogenannten Evaluierungsuntersuchung zur PTX/NTX unterzogen und waren nach dieser Untersuchung als geeignete Kandidaten für eine PTX/NTX eingestuft worden. Die Pat. wurden nach dem o.a. immunsuppressiven Schema behandelt. Die exokrinen Pankreas­sekrete wurden entweder durch Drainage in die Blase (Blasenanastomose=BD) oder durch Drainage in den Dünndarm (enterale Anastomose=ED) abgeleitet. Die venöse Drainage der endokrinen Pankreassekrete erfolgte in allen Fällen systemisch, d. h.


[Seite 7↓]

über die Iliacalgefäße und nicht als sog. portalvenöse Drainage (d. h. über die V. mesenterica superior oder V. portae). Die weitere Patientencharakteristik ist Tab. 2 zu entnehmen.

Tab. 2: Pat., die zwischen dem 1.6.96-31.8.98 in der Charité, Campus Virchow-Klinikum einer PTX/NTX zugeführt wurden und bei denen versucht wurde, die Steroidtherapie zu beenden. Angaben entweder als absolute Zahlen oder als Median [min-max]

Patienten

35

Geschlecht

16 männlich/19 weiblich

Nachbeobachtungszeit

55 Monate (40-72) Stand: 30.6.02

Alter

38 Jahre (25-59)

Diabetesdauer

27 Jahre (14-40)

Hämodialyse

27 Patienten

Peritonealdialyse

02 Patienten

Keine Dialyse

06 Patienten

Dialysedauer vor PTX/NTX

12 Monate (0-84)

Krea präoperativ

6,6 mg/dl (2,6-10,3)

HbA1c präoperativ

8,3% (6,8-12,3)

C-Peptid präoperativ

0,1 ng/ml (0,08-0,56)

HLA-Mismatch

4 (1-6)

PRA (direkt vor PTX/NTX)

0% (0-20)

Cross-Match

immer negativ

Gewicht

62 kg (44-94)

Größe

169 cm (154-184)

CMV-Konstellation Spender (-)/Empfänger (+)

08 Patienten (23% des Gesamtkollektivs)

Blasendrainage

14 Patienten

Darmdrainage

21 Patienten

Zwischen den Pat., bei denen das Steroid bis zum 15. postoperativen Monat abgesetzt werden konnte und solchen, bei denen das nicht möglich war, zeigten sich bis auf eine Ausnahme keine Unterschiede:

Es waren 3 (1-6) HLA-Mismatches (Median [min-max]) bei den Pat. mit fristgerechtem Absetzen der Steroide und 5 (1-6) HLA-Mismatches (Median [min-max]) bei den Pat. ohne fristgerechtes Absetzen der Steroide nachweisbar (p<0,05). Dieser Unterschied [Seite 8↓]bestand auch für die Einzelmerkmale HLA-A und HLA-B, nicht aber für das Merkmal HLA-DR.

2.2.2 Spenderkollektiv

Die Charakteristika des Spenderkollektivs sind in Tab. 3 aufgeführt.

Tab. 3: Charakteristika der 35 Spender für die Pat., die zwischen dem 1.6.96-31.8.98 in der Charité, Campus Virchow-Klinikum einer PTX/NTX zugeführt wurden (in Klammern Anzahl der Spender, von denen der jeweilige Parameter verfügbar war). Angaben entweder als absolute Zahlen oder als Median [min-max]. Nach Zuordnung der Spenderdaten zu den Gruppen: „Steroide fristgerecht abgesetzt“ oder „Steroide nicht fristgerecht abgesetzt“ ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen.

Alter

34 Jahre (12-49)

[n=35]

Geschlecht

22 männlich/ 13 weiblich

Gewicht

75 kg (50-110)

[n=34]

Kreatinin bei Organentnahme

0,85 mg/dl (0,51-1,95)

[n=26]

GFR berechnet nach Cockcroft-Gault

125 ml/min/1,73 m2 (36-190)

[n=26]

Perfusionslösung

32 x UW

[n=32]

Kalte Ischämiezeit NTX

Kalte Ischämiezeit PTX

10 Std

09 Std

(3-15)

(3-15)

[n=35]

[n=33]

Todesursachen:

Schädel-Hirn-Trauma

Hirnblutung (nicht traumatisch)

Hypoxie

18

14

01

[n=33]

[n=33]

[n=33]

Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Pat., bei denen das Steroid bis zum 15. postoperativen Monat abgesetzt werden konnte und den Pat., bei denen das nicht möglich war.

2.2.3 Statistische Auswertung

Alle 35 Pat., die sich zwischen dem 1.6.96-31.8.98 in unserem Klinikum einer PTX/NTX unterzogen, wurden nach dem o.a. immunsuppressiven Protokoll behandelt und nach ihrer Entlassung aus der stationären Behandlung regelmäßig klinisch und laborche[Seite 9↓]misch in unserer Transplantationsambulanz kontrolliert und therapiert. 32 Pat. kamen für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden in Frage (siehe 3.2).

Neben dem Pat.- und Transplantatüberleben wurden die Funktionsparameter der Transplantate, die Dosis und – so weit vorhanden – die Spiegel der immunsuppressiven Medikation, die Rejektionsraten und -therapien sowie das Blutdruckverhalten und die beobachteten Komplikationen analysiert. Darüber hinaus wurden diese Ergebnisse zwischen den Pat., bei denen das Steroid bis zum 15. Monat abgesetzt werden konnte und den Pat., bei denen das nicht der Fall war, über einen Nachbeobachtungszeitraum miteinander verglichen, der für jeden Pat. mindestens 4 Jahre betrug.

Zur Beschreibung der untersuchten Parameter wurden für metrische Merkmale das arithmetische Mittel (Mittelwert), die Standardabweichung, der Median, die 25%- und die 75%-Perzentile, das Minimum und das Maximum berechnet. Bei nominal skalierten Merkmalen oder ordinal skalierten Merkmalen mit wenig Ausprägungen wurden die absolute und die relative (prozentuale) Häufigkeit ermittelt.

Da es sich bei den metrischen Merkmalen um nicht normalverteilte Daten aus kleinen Stichproben handelte, wurden bei der statistischen Testung durchgängig nichtpara­metrische Verfahren gewählt.

Beim Gruppenvergleich kam der Mann-Whitney-U-Test (Rangtest zum Vergleich zwei­er unabhängiger Stichproben) zur Anwendung.

Sollten abhängige Beobachtungen (Zeitverläufe) verglichen werden, wurde im Fall von 2 Messungen der Wilcoxon-Test angewandt, im Fall von mehr als 2 Messungen wurde der Friedman-Test herangezogen. Im Signifikanzfalle wurden im Anschluss die Gruppen, die sich signifikant voneinander unterschieden, wiederum mittels Wilcoxon-Test identifiziert.

Die Untersuchung der Hauptergebnisse, die über 4 Jahre wiederholt erhoben wurden, erfolgte durch die nichtparametrische Varianzanalyse für Daten mit Messwiederholung26. Diese Methode lieferte Aussagen über Behandlungseffekte, Zeiteffekte und Wechselwirkungen zwischen Behandlung und Zeit.

Für die Analyse der Häufigkeitsverteilung nominaler Merkmale (und ordinaler Merkmale mit wenigen Ausprägungen) wurde der Chi-Quadrat-Test (Kontingenztafelanalyse) bzw. [Seite 10↓]Fishers exakter Test angewandt. Im Falle von Signifikanzen wurden die standardisierten Residuen ausgewertet, die Auskunft darüber geben, welche Zellen für die Gesamtsignifikanz verantwortlich sind. Standardisierte Residuen oberhalb +1,96 bzw. unterhalb -1,96 sind interessant (bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von α=0,05). Sie berechtigen zu der Aussage, wo sich signifikant mehr bzw. weniger beobachtete Fälle befinden als unter Gültigkeit der Nullhypothese zu erwarten wäre.

Das Maß des Zusammenhangs zweier wenigstens ordinal skalierter Merkmale wurde mit dem Rangkorrelationskoeffizienten nach Spearman beschrieben.

Eine multivariate Analyse von Einflussgrößen (z. B. der Spenderdaten) auf die Hauptergebnisse dieser Untersuchung wurde wegen der über die Zeit zunehmenden Datenausfälle und der kleinen Fallzahl als nicht sinnvoll angesehen.

Bei den Überlebensanalysen wurden die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und beim Vergleich verschiedener Untergruppen der Log-Rang-Test und der Tarone-Ware-Test ausgeführt.

Für alle Tests wurde eine Irrtumswahrscheinlichkeit von α=0,05 (entspricht 5%) angenommen; das ist die Wahrscheinlichkeit für den Fehler erster Art, also die Nullhypothese H0 fälschlicherweise abzulehnen. Bei jedem Test wurde der p-Wert berechnet, die­ser entspricht der Wahrscheinlichkeit, unter der Gültigkeit der Nullhypothese H0 das vorliegende Resultat der Teststatistik oder ein noch extremeres Resultat zu erhalten. Mit Hilfe des p-Wertes wird die Testentscheidung gefällt (p<α: H0 wird abgelehnt, p≥α: H0 kann nicht abgelehnt werden). Der Gebrauch des p-Wertes ist äquivalent zur Verwendung der klassisch tabellierten kritischen Werte der jeweiligen Teststatistik, um zu entscheiden, ob der errechnete Wert im Ablehnungsbereich liegt oder nicht.


[Seite 11↓]

2.3  Ergebnisse

2.3.1 Patienten-, Pankreastransplantat- und Nierentransplantatüberleben des gesamten Patientenkollektivs

ZumStichtag der Datenerfassung (30.6.2002) hatten alle Pat. eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 4 Jahren erreicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit für alle 35 Pat. betrug zu diesem Zeitpunkt 55 Monate (40-72, min-max). Die Überlebensrate von Pat., PTX und NTX lag zu diesem Zeitpunkt bei 91%, 86%, 86%.

PTX-Versagen wurde definiert als Notwendigkeit der exogenen Zufuhr von Insulin, NTX-Versagen wurde definiert als (erneute) Dialysepflichtigkeit.

Die Pat.-, PTX- und NTX-Überlebensrate sowie wichtige damit im Zusammenhang stehende Funktionsparameter sind in Tab. 4 – nach Jahren aufgeschlüsselt – dargestellt.

Tab. 4: Pat.-, PTX- und NTX-Überleben sowie Serumkreatinin und HbA1c aller 35 Pat. im zeitlichen Verlauf. HbA1c-Werte und Serumkreatininwerte sind nur für Pat. angegeben, die zum Zeitpunkt der Erfassung keine exogene Zufuhr von Insulin bzw. keine Dialyse benötigten.

Zeitpunkt nach PTX/NTX

präop

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

Pat.-Überleben (%)

 

100

100

100

94

PTX-Überleben (%)

 

94

94

89

86

NTX-Überleben (%)

 

100

100

94

89

Serumkreatinin (mg/dl)

6,6

1,3

1,2

1,1

1,1

HbA1c (%)

8,3

5,7

5,7

5,5

5,6

Insgesamt waren bis zum 30.6.2002 drei Pat. verstorben und fünf PTX sowie fünf NTX nicht mehr funktionstüchtig. Die Gründe hierfür waren:

Tod eines Pat. 43 Monate nach der PTX/NTX mit voll funktionierenden Transplantaten (Krea 1,1 mg/dl, HbA1c 6,1%). Todesursache war eine Hypoxie, die durch Aspiration hervorgerufen worden war und sich 7 Tage nach Operation einer abdominellen Narbenhernie ereignet hatte.


[Seite 12↓]

Tod einer Pat. 59 Monate nach PTX/NTX an den Folgen einer fehlgeschlagenen Dilatation und Stentanlage im Bereich eines koronaren Seitenastes, welche von unserem Transplantationszentrum als nicht indiziert angesehen wurde und deshalb in einem auswärtigen Krankenhaus erfolgte. Die Pat. benötigte bei V. a. chronische PTX-Rejektion seit dem 34. Monat nach PTX/NTX 0-12 E Insulin/Tag. Ihr Serumkreatinin lag mit 0,9 mg/dl im Normbereich.

Tod eines Pat. 40 Monate nach der PTX/NTX an einem Adenokarzinom der Lunge. Das PTX war am 3. postoperativen Tag bei Transplantatpankreatitis/-thrombose entfernt worden, was auf einen Konservierungsschaden zurückgeführt wurde. Das NTX funktionierte gut (Kreatinin 1,4 mg/dl).

Verlust eines voll funktionsfähigen PTX 6 Wochen nach PTX/NTX wegen einer lebensbedrohlichen Arrosionsblutung aus der arteriellen Gefässanastomose.

Verlust eines NTX 39 Monate nach PTX/NTX durch eine chronische Rejektion.

Verlust eines NTX 12 Monate und eines PTX 24 Monate nach PTX/NTX, beide durch chronische Rejektion bei derselben Pat..

2.3.2 Patienten-, Pankreastransplantat- und Nierentransplantatüberleben der Patienten, die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt werden konnten

3 der 35 Pat. konnten für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden nach PTX/NTX nicht berücksichtigt werden, da lange vor dem geplanten Absetzen des Steroids (nämlich 1, 2 bzw. 4 Monate nach der PTX/NTX) eine gravierende Änderung der basalen Immunsuppression vorgenommen worden war, indem Tac durch Cyclosporin A-Mikroemulsion (=CyA, =Optoral®) ersetzt wurde. Gründe für die Umstellung von Tac auf CyA waren in 2 Fällen eine Tac-assoziierte diabetische Stoffwechsellage und in einem Fall eine Tac-assoziierte Neurotoxizität.

Im Folgenden wird ausschließlich über die 32 Pat. berichtet, bei denen das Haupt­immunsuppressivum Tac zumindest bis zum 15. postoperativen Monat (POM) eingenommen wurde, d. h. bis zu dem Zeitpunkt, an dem entschieden wurde, ob [Seite 13↓] die Steroide fristgerecht (also bis zum 15. POM) abgesetzt worden waren oder nicht.

Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese 32 Pat. am 30.6.02 betrug 56 Monate (42-72, min-max). Die Überlebensrate von Pat., PTX und NTX lag zu diesem Zeitpunkt bei 94%, 87%, 87%. Pat.-, PTX- und NTX-Überlebensrate sowie wichtige damit im Zusammenhang stehende Funktionsparameter sind in Tab. 5 – nach Jahren aufgeschlüsselt – dargestellt. Es bestand bei allen in Tab. 5 aufgeführten Parametern kein Unterschied zwischen der Pat.-Gruppe, bei der das Steroid fristgerecht abgesetzt werden konnte und der Pat.-Gruppe, bei der dies nicht möglich war.

Tab. 5: Pat.-, PTX- und NTX-Überlebensrate sowie Serumkreatinin und HbA1c im Verlauf, nach Jahren aufgeschlüsselt für die 32 Pat., die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt werden konnten. HbA1c-Werte und Serumkreatininwerte sind nur für Pat. angegeben, die zum Zeitpunkt der Erfassung keine exogene Zufuhr von Insulin bzw. keine Dialyse benötigten.

Zeitpunkt nach PTX/NTX

präop

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

Pat.-Überlebensrate (%)

 

100

100

100

97

PTX-Überlebensrate (%)

 

97

97

91

87

NTX-Überlebensrate (%)

 

100

97

97

91

Serumkreatinin (mg/dl)

6,6

1,3

1,1

1

1,1

HbA1c (%)

8,5

5,7

5,6

5,5

5,6

Die Liste der bis zum 30.6.2002 verstorbenen Pat. bzw. der Pat. mit PTX- und/oder NTX-Verlust ist identisch mit der unter 2.3.1 aufgeführten Liste bis auf die Tatsache, dass der Pat., der an einem Adenokarzinom der Lunge verstarb, wegen frühzeitiger Umstellung seiner Tac- auf eine CyA-Therapie nicht zu den 32 Pat. gehörte, bei denen die Absetzbarkeit des Steroids analysiert wurde.

2.3.3 Nierentransplantatfunktion

Die Funktion des Nierentransplantats wurde nicht nur durch Messung der Serumkreatininwerte, sondern auch durch Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) charakterisiert. Die Abschätzung der GFR erfolgte, wie nach K/DOQI-Richtlinien (= Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) empfohlen, mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel, [Seite 14↓]deren Ergebnis zusätzlich auf 1,73 m2 KOF (Körperoberfläche) bezogen wurde, was ebenfalls den K/DOQI Empfehlungen entspricht27.

Die Serumkreatininkonzentration und die GFR der 32 Pat. sind im zeitlichen Verlauf aus Tab. 6 ersichtlich. Es zeigte sich für den Zeitraum der Verlaufsbeobachtung eine Normalisierung des Serumkreatinins. Die für die Abschätzung der Nierenfunktion exaktere, nach Cockcroft-Gault berechnete GFR/1,73 m2 KOF (in ml/min) zeigte ebenfalls eine sehr gute, nicht aber eine normalisierte Nierenfunktion an. Die Nierenfunktion verbessert sich nicht nur direkt nach der Transplantation, sondern noch über das erste Jahr hinaus.

Tab. 6: GFR in ml/min/1,73 m2KOF (nach Cockcroft-Gault) und Serumkreatinin (Median [min-max]) der 32 Pat., die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt werden konnten, im zeitlichen Verlauf. Verstorbene Pat. oder Pat. mit NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. das NTX funktionierte. Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: *= Messwert niedriger als alle anderen GFR-Messwerte (p<0,01), **= Messwert niedriger als die GFR-Messwerte nach 2, 3 und 4 Jahren (p<0,05)/ / += Messwert höher als alle anderen Messwerte für Serumkreatinin (p<0,01)/ / ++ Messwerte höher als die Serumkreatininwerte nach 2, 3 und 4 Jahren (p<0,01), [Ausnahme: Serumkreatinin zwi­schen 1. und 2. Jahr: p<0,05].

Zeitpunkt nach der PTX/NTX

Präop

6 Monate

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

GFR in ml/min/1,73 m2KOF (Cockcroft-Gault)

12*

(6-33)

64**

(39-91)

65**

(28-101)

76

(43-94)

76

(16-111)

79

(44-111)

Serumkreatinin mg/dl

6,6+

(2,6-10,3)

1,3++

(0,8-1,9)

1,3++

(0,8-2,3)

1,1

(0,8-1,8)

1

(0,7-4,6)

1,1

(0,7-1,7)

n

32

32

32

31

31

29

Serumkreatinin und GFR in ml/min/1,73 m2 KOF (nach Cockcroft-Gault) korrelierten im gesamten Beobachtungszeitraum gut miteinander (r 0,7 bis 0,9, p<0,01). Beim Vergleich von GFR und Serumkreatinin zwischen den Pat., bei denen die Steroide bis zum 15. Monat nach PTX/NTX abgesetzt werden konnten und den Pat., bei denen dies nicht möglich war, wurde kein Unterschied zwischen beiden Patientengruppen gefunden. Dies wird in Abb. 1 exemplarisch anhand der GFR dargestellt.


[Seite 15↓]

Abb. 1: GFR in ml/min/1,73 m2 KOF (nach Cockcroft-Gault) der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und der 9 Pat., bei denen dies nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box and Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. das NTX funktionierte.

2.3.4 Pankreastransplantatfunktion

Die PTX-Funktionsparameter C-Peptid (nüchtern), HbA1c und Lipase der 32 Pat. sind in Tab. 8 dargestellt. Analog zur Nierenfunktion ist auch bei der Funktion des PTX bis zum 2. Jahr nach dem Eingriff eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung (gemessen am HbA1c) nachweisbar. Der initiale Anstieg des präoperativ bei fast allen Pat. nicht nachweisbaren C-Peptids steht für die Insulinsekretion des PTX. Diese befand sich nach einem Jahr auf einem konstanten Niveau. Die Konzentration der Serumlipase war präoperativ höher als postoperativ und zeigte auch im weiteren Verlauf geringfügige Schwankungen.


[Seite 16↓]

Tab. 7: HbA1c, C-Peptid (nüchtern) und Lipase (Median [min-max]) der 32 Pat., die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt werden konnten, im zeitlichen Verlauf. Es wurden nur Werte von Pat. berücksichtigt, die zum Zeitpunkt der Erfassung lebten und keine exogene Zufuhr von Insulin benötigten. Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: +=Messwert höher als alle anderen Messwerte für HbA1c (p<0,01)/ / ++=Messwert höher als die HbA1c-Werte nach 1 (p<0,05), 2, 3 und 4 (p<0,01) Jahren/ / +++=Messwert höher als die HbA1c-Werte nach 2, 3 und 4 (p<0,05) Jahren/ /// *= Messwert niedriger als alle anderen Messwerte für C-Peptid (p<0,01)/ / **= Messwert höher als die C-Peptid-Werte nach 1, 2, 3 und 4 Jahren (p<0,01)/ /// #= Messwert höher als die Lipase-Werte nach 2, 3 und 4 Jahren (p<0,01)/ / ##= Messwert höher als die Lipase-Werte nach 2 Jahren (p<0,01)/ / ###= Messwert höher als die Lipase-Werte nach 2 (p<0,01) und 3 Jahren (p<0,05)/ / ####= Messwert niedriger als die Lipase-Werte nach 4 Jahren (p<0,05).

Zeitpunkt nach der PTX/NTX

Präop

6 Monate

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

HbA1c (%)

8,5+

(6,8-12,3)

6,1++

(4,3-7,6)

5,7+++

(4,7-6,8)

5,6

(4,8-6,4)

5,4

(4,3-6,7)

5,5

(4,3-6,3)

C-Peptid (ng/ml)

0,1*

(0,1-0,6)

3,5**

(1,7-14,7)

2,5

(1-12,4)

2,5

(1,2-5,2)

2,4

(1-5,9)

2,4

(1-5,9)

Lipase (U/l)

36#

(7-178)

26##

(13-90)

26###

(10-1090)

19####

(5-68)

19

(5-86)

21

(7-51)

n

32

31

31

31

29

28

Die Messwerte von HbA1c, C-Peptid und Lipase unterschieden sich jedoch nicht voneinander, wenn zwischen Pat. mit fristgerechter (d. h. bis zum 15. Monat nach PTX/NTX) und nicht fristgerechter Absetzung der Steroide (>15 Monate nach PTX/NTX) unterschieden wurde. Dies wird exemplarisch in Abb. 2 anhand des HbA1c gezeigt.


[Seite 17↓]

Abb. 2: HbA1c der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und der 9 Pat., bei denen das nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. das PTX funktionierte.

2.3.5 Immunsuppression

2.3.5.1 Absetzbarkeit der Steroide und Steroiddosis

Wie bereits unter 2.3.2 ausgeführt, konnten 32 Pat. für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden nach PTX/NTX berücksichtigt werden. Bei 72% dieser Pat. (23/ 32) gelang es, die Steroide bis spätestens zum 15. Monat nach PTX/NTX abzusetzen.


[Seite 18↓]

Gründe für das nicht fristgerechte Absetzen des Steroids bei 9 der 32 Pat. waren:

1.

Absetzen von MMF wegen MMF-assoziierter Nebenwirkungen**, aus diesem

 

Grunde Fortführung der Steroidgabe

5 Patienten

** 2 Pat. wegen gastrointestinaler Probleme, 3 Pat. wegen Leukopenie und/oder CMV-Infektion

2.

Patientenwunsch, (vorerst) weiter mit Steroiden therapiert zu werden

  

3 Patienten

** 2 Pat. wegen gastrointestinaler Probleme, 3 Pat. wegen Leukopenie und/oder CMV-Infektion

3.

Späte akute Rejektion vor Absetzen der Steroide. Nach Stabilisierung wurde

 

im weiteren Verlauf MMF abgesetzt

1 Patient

Auch bei 2 dieser 9 Pat. wurde die Steroidgabe abgesetzt, allerdings zu einem späte­ren Zeitpunkt, nämlich 19 bzw. 22 Monate nach der PTX/NTX. Diese beiden Pat. blieben bis zum Ende der Nachbeobachtung „steroidfrei“.

Die weitere Subgruppenanalyse der 23 Pat. mit fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie ergab, dass nach dem Absetzen der Steroide bis zum Ende der Beobachtungsperiode 6 Pat. (26%) insgesamt 11 Rejektionen entwickelten. Diese Rejektionsepisoden traten 17 Monate (11-51, Median [min-max]) nach Absetzen des Steroids auf. In allen Fällen wurde die Steroidtherapie wieder aufgenommen. Die Rejektionen konnten bei 4 der 6 Pat. erfolgreich behandelt werden, führten in einem Fall jedoch zum Verlust des NTX (Dialysepflichtigkeit bei normaler Diurese) und in einem anderen Fall zum (partiellen) Verlust der PTX-Funktion (Insulinbedarf von 0-10 Einheiten/Tag).

Nach einer Beobachtungszeit von 4 Jahren waren 62,5% (20/32) der Pat. ohne Steroidtherapie. Von diesen stammten 18 aus der Gruppe der 23 Pat. (=56%), die die Steroide fristgerecht abgesetzt hatten und 2 aus der Gruppe der 9 Pat. (=6%), die die Steroide nicht fristgerecht abgesetzt hatten. Die Verteilung der steroidfreien und nicht steroidfreien Therapie auf alle 32 Pat. ist in Tab. 8 im zeitlichen Verlauf dargestellt.


[Seite 19↓]

Tab. 8: Anteil der Pat. mit steroidfreier Immunsuppression (in %). Zeile 1 zeigt den Anteil der steroidfreien Pat. aus der Gruppe der Pat., bei denen das Steroid innerhalb von 15 Monaten nach der PTX/NTX abgesetzt werden konnte. Zeile 2 zeigt den Anteil der steroidfreien Pat. aus der Gruppe der Pat., bei denen das Steroid nicht innerhalb von 15 Monaten nach der PTX/NTX abgesetzt werden konnte. Zeile 3 zeigt den Anteil aller steroidfreien Pat. zum jeweiligen Untersuchungszeitpunkt.

Zeitpunkt nach PTX/NTX

6 Monate

1 Jahr

15 Monate

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

Anteil der steroidfreien Pat. am Gesamtkollektiv, bei denen das Prednisolon bis zum 15. Monat nach PTX/NTX abgesetzt wurde

3%

(1/32)

44%

(14/32)

72%

(23/32)

66%

(21/32)

59%

(19/32)

56%

(18/32)

Anteil der steroidfreien Pat. am Gesamtkollektiv, bei denen das Prednisolon nicht bis zum 15. Monat nach PTX/NTX abgesetzt wurde

0%

(0/32)

0%

(0/32)

0%

(0/32)

6%

(2/32)

6%

(2/32)

6%

(2/32)

Anteil aller steroidfreien Pat. des Gesamtkollektivs

3%

(1/32)

44%

(14/32)

72%

(23/32)

72%

(23/32)

66%

(21/32)

63%

(20/32)

Als weitere wesentliche Änderungen der Immunsuppression nach dem 15. postoperativen Monat, also nachdem die Patienten der Gruppe „steroidfreie“ oder „nicht ste­roidfreie Immunsuppression“ zugeordnet worden waren, sind zu nennen:

1.

Umstellung von Tac auf CyA wegen anhaltender

 

Neurotoxizität:

1 Patient

2.

Selbstständiges Absetzen von MMF mit sich daraus

 

ergebender Tac-Monotherapie:

1 Patient

3.

Umstellung von MMF auf Sirolimus (SRL) bei akuter bzw.

 

chronischer Rejektion:

2 Patienten

Die verschiedenen, vom ersten bis vierten Jahr nach PTX/NTX zum Einsatz gebrach­ten immunsuppressiven Therapiekombinationen sind, unter prozentualer Angabe der Häufigkeit ihrer Verabreichung, in den Abbildungen 3a-d dargestellt.


[Seite 20↓]

Abb. 3a und b: Immunsuppressive Therapie der 32 Pat. im ersten (links) und zweiten Jahr (rechts) nach PTX/NTX

Abb. 3c und d: Immunsuppressive Therapie der 32 Pat. im dritten (links) und vierten Jahr (rechts) nach PTX/NTX. „Sonstige“ Therapien sind in Abb. 3c: Tac-Monotherapie (1x), die Kombination Tac/SRL/Pred (1x) und die Beendigung der immunsuppressiven Therapie nach PTX- und NTX-Verlust (1x). In Abb.
3d sind unter „Sonstige“ Therapien die drei unter Abb. 3c aufgezählten Therapien sowie die Kombination CyA/Azathioprin (1x) und die Beendigung der Immunsuppression durch den Tod eines Pat. (1x) zu verstehen.

Die nach 6 Monaten/1/2/3/4 Jahren verabreichte Prednisolondosis/Tag betrug im Median 5/ 2,5/ 0/ 0/ 0 mg (bzw. 5,6/ 2/ 0/ 0/ 0 mg Prednisolon/1,73 m2 KOF/Tag). Es bestand eine gute Korrelation zwischen Prednisolondosis und Prednisolondosis bezogen auf 1,73 m2 KOF (r=0,7 bis 0,9, p<0,01). Zwischen den Pat., bei denen das Prednisolon innerhalb von 15 Monaten abgesetzt werden konnte und den Pat., bei denen das nicht gelang, ergaben sich – erwartungsgemäß – ab dem ersten Jahr nach PTX/NTX bis zum Ende der Beobachtung signifikante Unterschiede (p<0,01) in Bezug auf die Höhe der Prednisolondosis, was in Tab. 9 dargestellt ist.


[Seite 21↓]

Tab. 9: Prednisolondosis/1,73 m2 KOF/Tag in mg (Median [min-max]) der 32 Pat., die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt wurden, aufgeschlüsselt nach Pat., bei denen die Steroidtherapie nach spätestens 15 Monaten abgesetzt (n=23) oder nicht abgesetzt werden konnte (n=9), im zeitlichen Verlauf. Der Longitudinalvergleich der Daten (d. h. die Änderung im zeitlichen Verlauf) ergab: *= p<0,01 ein Mo. und 6 Mo. vs. 1, 2, 3, 4 Jahre/ /// += p<0,05 ein Mo. vs. 6 Mo., 1, 2, 3, 4 Jahre/ / ++= p<0,05 sechs Mo. vs. 1 und 4 Jahre/ / +++= p<0,05 drei Jahre vs. 4 Jahre.

Zeit nach PTX/NTX

1 Monat

6 Monate

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

Prednisolondosis in mg/1,73 m2KOF/Tag,

Steroid fristgerecht abgesetzt (n=23)

15*

(0-23)

6*

(0-10)

0

(0-6)

0

(0-8)

0

(0-6)

0

(0-5)

Prednisolondosis in mg/1,73 m2KOF/Tag,

Steroid nicht fristgerecht abgesetzt (n=9)

14+

(0-16)

6++

(5-7)

4

(0-6)

4

(0-12)

2+++

(0-18)

2

(0-6)

Gruppenvergleich

Zeile 2 vs. Zeile 3

ns

ns

p<0,01

p<0,01

p<0,01

p<0,01

2.3.5.2 Tacrolimusdosis und -spiegel

Im ersten Jahr nach der PTX/NTX wurde Tac so dosiert, dass die in Tab. 1 angegebenen Zielspiegel erreicht wurden. Abgesehen von einer Pat., die wegen Tac-assoziierter Nebenwirkungen im Monat 42 nach der PTX/NTX auf CyA umgestellt wurde (siehe 2.3.5.1) wurden alle Pat. weiter mit Tac behandelt. Die auf 1,73 m2 Körperoberfläche (KOF) bezogene Tac-Dosis und der Tac-Spiegel der 32 Pat. sind, im zeitlichen Verlauf, aus Tab. 10 ersichtlich.

Tab. 10: Tac-Dosis/1,73 m2 KOF/Tag und Tac-Spiegel aller 32 Pat. im zeitlichen Verlauf (Median [min-max]). Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: *= p<0,01 ein bzw. 6 Mo. vs. 1, 2, 3, 4 Jahre. += p<0,01 ein und 6 Mo. vs. 1, 2, 3, 4 Jahre.

Zeit nach PTX/NTX

1 Monat

6 Monate

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

Tac-Dosis

(mg/ 1,73 m2KOF)

13*

(0-34)

7*

(3-16)

5

(2-9)

5

(1-9)

4

(0-9)

4

(0-9)

Tac-Spiegel

(ng/ml)

14,2+

(8,1-24)

9+

(4,7-17,6)

7,1

(4,7-11,4)

6,8

(3,5-12,2)

6,5

(4,3-9,8)

6,3

(4,4-8,3)


[Seite 22↓]

Abb. 4: Tac-Spiegel der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und den 9 Pat.,
bei denen das nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe
der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Es fand sich kein Unterschied zwischen beiden Gruppen mit Ausnahme des Messwertes 2 Jahre nach PTX/NTX: hier war der Messwert bei den Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie höher als bei den Pat. mit fristgerecht beendeter Steroidtherapie 9,7 ng/ml (4,8-12,2) vs. 6,6 ng/ml (3,5-10,5) [p<0,01, Median [min-max]).

Die applizierte Tac-Gesamtdosis/Tag und die auf 1,73 m2 KOF bezogene Tac-Dosis/Tag korrelierten (r=0,92-0,97, p jeweils<0,01) zu allen Messzeitpunkten gut miteinander. Auch fand sich kein Unterschied zwischen den Gruppen, wenn die Tac-Gesamtdosis oder die Tac-Dosis/1,73 m2 KOF und Tac-Spiegel zwischen den Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt wurden und den Pat., bei denen dies nicht geschah, verglichen wurden.

(Ausnahme: Der Tac-Spiegel 2 Jahre nach PTX/NTX war bei den Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie höher als bei den Pat. mit fristgerecht beendeter Steroidtherapie (siehe Abb. 4).

Zwischen Tac-Dosis und Tac-Spiegel fand sich keine Korrelation, auch wenn die verabreichte Dosis auf 1,73 m2 KOF bezogen wurde.


[Seite 23↓]

2.3.5.3  Mycophenolat Mofetildosis und -spiegel

Die angestrebte MMF-Dosierung sollte durchgehend 2 g/Tag betragen (siehe Tab. 1). Sie wurde zu allen Nachbeobachtungszeitpunkten deutlich unterschritten und betrug nach 1 bis 4 Jahren jeweils 1 g pro Tag (0-2, Median [min-max]). Nur einer der 32 Pat. nahm bis zum Ende der Verlaufsbeobachtung (30.6.02) ohne Unterbrechung 2 g MMF ein. Gründe für eine kurz- oder längerfristige Reduktion der MMF-Dosis waren: Abfall der Leukozyten unter 3,5/nl (12x), gastrointestinale Probleme, besonders Durchfall (9x), CMV-Infektionen (7x), unspezifische Allgemeinsymtome (4x), Transaminasenerhöhung (1x), Alopezie (1x) und der V. a. Poliomavirusinfektion (1x), der sich aber im Verlauf nicht bestätigte. Bei 6 Pat. waren die Nebenwirkungen so gravierend, dass das MMF komplett abgesetzt werden musste (siehe 2.3.5.1). Weitere Erläuterung zum Verhalten der Leukozytenzahlen und der Häufigkeit von CMV-Infektionen finden sich im Kapitel 2.3.8.

Ab dem 6. postoperativen Monat wurden in der Gruppe „Steroide fristgerecht abgesetzt“ im Vergleich zu der Gruppe mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie höhere MMF-Dosen verabreicht (1,2 vs. 0,3 mg/1,73 m2 KOF/Tag, p<0,05, siehe Tab. 11). Die MMF-Gesamtdosis pro Tag und die MMF-Dosis/1,73 m2KOF/Tag korrelierten zu allen Zeitpunkten gut (r=0,93-0,96, p jeweils<0,01).

Tab. 11: Vergleich der applizierten täglichen MMF-Dosis (mg/1,73 m2 KOF, Median [min-max]) zwischen den Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt wurden (obere Zeile) und den Pat., bei denen das nicht der Fall war (untere Zeile). Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: *= p<0,01 ein Monat vs. 6 Mo., 1 und 4 Jahre und p<0,05 ein Monat vs. 2 und 3 Jahre. **= p<0,01 sechs Monate vs. 1 Jahr. += p<0,05 ein Mo. vs. 6 Mo., 1, 2, 3, 4 Jahre.

Zeit nach PTX/NTX

1 Monat

6 Monate

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

MMF-Dosis mg/1,73 m2 KOF bei Pat. mit fristgerech­tem Absetzen der Steroide n=23

1,6*

(0,5-2,3)

1,2**

(0-2,3)

1,1

(0-1,8)

1,3

(0-1,8)

1,3

(0-1,8)

1,1

(0-2,5)

MMF-Dosis mg/1,73 m2 KOF bei Pat. mit nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide n=9

1,6+

(0-2,2)

0,3

(0-2)

0,3

(0-2)

0

(0-2)

0

(0-1,4)

0

(0-1,4)

Gruppenvergleich

Zeile 2 vs. Zeile 3

ns

p<0,05

p<0,05

p<0,05

p<0,01

p<0,05


[Seite 24↓]

Die MMF-Spiegel für alle 32 Pat. lagen, soweit vorhanden, nach 1/2/3/4 Jahren bei 1,7/1,8/1,7/2,3 µg/ml. Es bestand kein Unterschied zwischen den Pat. mit und ohne fristgerechte Beendigung der Steroidtherapie. Allerdings wurden die MMF-Spiegel nur sporadisch gemessen, so dass zu den verschiedenen Messpunkten nur zwischen 13 und 27 von maximal 32 möglichen Werten vorlagen. Außerdem befanden sich unter den 9 Pat. der Gruppe mit nicht fristgerechter Steroidabsetzung ab dem 6. postoperativen Monat immer 3 bis 6 Pat., die zumindest vorübergehend kein MMF einnahmen. Eine Korrelation zwischen der verabreichten MMF-Dosis und dem gemessenen Spiegel wurde zu keinem Zeitpunkt gefunden.

2.3.5.4 Induktion mit Anti-T-Zell-Globulin und Methylprednisolon

Zur Induktionstherapie erhielten alle Pat. das Anti-T-Zell-Globulin der Fa. Fresenius® (3 mg/kg Körpergewicht/Tag über 7 Tage). Die im Median verabreichte ATG-Gesamtdosis betrug 1341 mg/Pat./1,73 m2 KOF (1121-2931 min-max). ATG-Gesamtdosis/Pat. und ATG-Gesamtdosis/Pat./1,73 m2 KOF korrelierten gut (r= 0,85, p<0,01) miteinander.
Pat. mit und ohne fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie erhielten vergleichba­re Dosierungen des ATG.

Alle Pat. erhielten zwischen Tag 0-2 drei hochdosierte Methylprednisolongaben (500, 250 und 100 mg, siehe Tab. 1). Die durchschnittliche zur Induktionstherapie zwischen Tag 0-2 verabreichte Methylprednisolondosis betrug 872 mg/Pat./1,73 m2 KOF (688-1063, Median [min-max]) und zeigte keinen Unterschied zwischen den Pat. mit fristgerechter und nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie.

Die Korrelation zwischen Methylprednisolondosis/Pat. und Methylprednisolondosis/ Pat./1,73 m2 KOF war gut (r=0,83, p<0,01).


[Seite 25↓]

2.3.6  Rejektionen

Innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX ereigneten sich 14 Rejektionen bei 11 (34%) der 32 nachbeobachteten Pat.. Dies entspricht einer Ein-Jahres-Rejektionsrate von 0,44/Pat..

Bis zum Ende der Beobachtungsphase am 30.6.02 wurden bei 15 der 32 Pat. insgesamt 29 Rejektionsepisoden beobachtet. Somit zeigten 47% der Pat. zumindest eine Rejektionsepisode. Die Rejektionsrate betrug am Ende der Beobachtungsperiode 0,91/Pat..

Die Rejektionsfrequenz zeigte keinen Unterschied zwischen Pat. mit und ohne fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie.

Frühe und späte akute Rejektionen verteilten sich wie folgt:

- Frühe akute Rejektionen (0.-3. Monat nach PTX/NTX)

38% (11 von 29 Rejektionen)

- Späte akute Rejektionen (ab 4. Monat nach PTX/NTX)

59% (17 von 29 Rejektionen)

-Chronische Rejektion

3% (1 von 29 Rejektionen)

Die Transplantate waren in folgender Weise von den 29 Rejektionen betroffen:

Nierentransplantat :

66%

- Bioptisch gesicherte Rejektionen

59% (17 von 29 Rejektionen)

- Klinisch vermutete Rejektionen (ohne Biopsie)

7% (2 von 29 Rejektionen)

Pankreastransplantat :

24%

- Klinisch vermutete Rejektionen

24% (7 von 29 Rejektionen)

- Bioptisch gesicherte Rejektionen

0%

Pankreas- und Nierentransplantat :

10%

- 2 x NTX-Rejektionen 1. Grades + klinisch PTX Rejektion

7% (2 von 29 Rejektionen)

- 1 x klinisch NTX- + PTX-Rejektion

3% (1 von 29 Rejektionen)


[Seite 26↓]

Anhand aller 19 NTX-Biopsien , also auch der beiden Biopsien, die bei der gemeinsamen NTX- und PTX-Rejektion gewonnenen wurden, ließen sich nach der Banff-Klassifikation diagnostizieren:

- Borderline Rejektionen

31% ( 6 der 19 NTX-Biopsien)

- Rejektionen 1. Grades

53% (10 der 19 NTX-Biopsien)

- Rejektionen 2. Grades

11% ( 2 der 19 NTX-Biopsien)

- Chronische Rejektion

5% ( 1 der 19 NTX-Biopsien)

Die Therapie der 29 Rejektionen erfolgte mit:

- Methylprednisolonstoss (3 x 500 mg Urbason)

93%* (27 von 29 Rejektionen)

- OKT 3 (5 x 5mg)

31%* ( 9 von 29 Rejektionen)

- Sirolimus (an Stelle von MMF) zusätzlich zu Tac und Pred

7%*( 2 von 29 Rejektionen)

*(3 Rejektionsepisoden wurden mit je 2 aufeinanderfolgenden Methylprednisolonstosstherapien behandelt, die als eine Therapie gewertet wurden. 8 OKT 3-Therapien und einer Sirolimustherapie ging jeweils eine Methylprednisolonstosstherapie voraus).

Die Ansprechraten auf die 29 Rejektionstherapien waren:

- Steroidsensibel

48%** (13 der 27 Methylprednisolonstosstherapien)

- Steroidresistent

48%** (13 der 27 Methylprednisolonstosstherapien)

- Steroid- und sirolimusresistent

4%** ( 1 der 27 Methylprednisolonstosstherapien)

- OKT 3-sensibel

89% ( 8 der 9 OKT 3-Therapien)

- OKT 3-resistent

11% ( 1 der 9 OKT 3-Therapien)

- Sirolimussensibel

50% ( 1 der 2 Sirolimus-Therapien)

**(Eine Rejektionstherapie erfolgte primär mit OKT 3, eine primär mit Sirolimus, deshalb kann nur zu 27 von 29 Rejektionen eine Aussage getroffen werden, ob sie steroidsensibel waren oder nicht).


[Seite 27↓]

Die Organfunktion nach 29 Rejektionstherapien stellte sich wie folgt dar:

- Normalisierung der Transplantatfunktion

52% (15 von 29 Rejektionen)

- Besserung der Transplantatfunktion

24% ( 7 von 29 Rejektionen)

- keine Änderung der Transplantatfunktion

10% ( 3 von 29 Rejektionen)

-Transplantatverlust

14% ( 4 von 29 Rejektionen)

Bei Vergleich der Pat. mit fristgerechter und nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie fand sich kein Unterschied in Bezug auf die Anzahl aller Rejektionen, die Anzahl der Pat., die Rejektionsepisoden erlitten, die Anzahl der frühen und späten Rejektionen sowie die Anzahl von NTX-, PTX- und gemeinsamen NTX/PTX-Rejektionen (Tab. 12). Allerdings zeigten Pat. mit nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide mehr späte als frühe akute Rejektionen (14 vs. 86%, p<0,05, Tab. 12).

Tab. 12: Charakterisierung der Rejektionen, aufgeteilt nach Pat. mit fristgerechtem und nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide (*=p<0,05 für den Vergleich späte vs. frühe akute Rejektionen bei Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie/ // +=eine der späten Rejektionen wurde bei Pat. mit fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie als chronische Rejektion eingestuft)

 

Anzahl der Rejektionen

Pat. mit Rejektionen

Frühe

Rejektionen

Späte

Rejektionen

NTX-Rejektionen

PTX-

Rejektionen

PTX+NTX

Rejektionen

Pat. mit fristgerechtem Absetzen der Steroide (n=23)

22

12 (52%)

10 (45%)

12 (55%) +

16 (72%)

5 (23%)

1 (5%)

Pat. mit nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide (n=9)

7

3 (33%)

1 (14%)

6 (86%)*

3 (42%)

2 (29%)

2 (29%)

p Zeilen 1 vs. 2

ns

ns

Ns (p<0,08)

ns

ns (p<0,06)

ns

ns

Alle der 11 frühen akuten Rejektionen konnten erfolgreich therapiert werden (d. h. TX-Funktion gebessert oder normalisiert), wohingegen dies nur bei 11 der 17 (65%) späten akuten Rejektionen und nicht bei der einen chronischen Rejektion gelang.

Des Weiteren fand sich bei Pat. mit fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie ein besseres Ansprechen auf die Rejektionstherapie mit Methylprednisolon (Tab. 13).


[Seite 28↓]

Tab. 13: Anzahl der Rejektionstherapien mit Methylprednisolon und OKT 3 sowie Angabe über die Effektivität dieser Therapien, aufgeteilt nach Pat. mit fristgerechtem und nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide.

 

Anzahl

der

Rejektionen

Anzahl

Methylpred.-stosstherapie

Anzahl

OKT 3-

Therapie

Rejektion steroid-sensibel

Rejektion steroid-

resistent

Rejektion

OKT 3-

sensibel

Rejektion

OKT 3-

resistent

Pat. mit fristgerechtem Absetzen der Steroide (n=23)

22

21 (95%)

6 (27%)

12 (57%)

9 (43%)

6 (100%)

0%

Pat. mit nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide (n=9)

7

6 (86%)

3 (43%)

1 (17%)

5 (83%)

2 (67%)

1 (33%)

p Zeilen 1 vs. 2

ns

ns

ns

p<0,05

ns

ns

ns

Auch war bei den Pat. mit fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie eine größere Tendenz zur vollständigen Normalisierung der Transplantatfunktion nach Beendigung der Rejektionstherapie zu erkennen (Tab. 14).

Tab. 14: Charakterisierung des Erfolgs der Rejektionstherapien, aufgeteilt nach Pat. mit fristgerechtem und nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide

 

Anzahl der Rejektionen

TX-Funktion normalisiert

TX-Funktion gebessert

TX-Funktion unverändert

Transplantat-Verlust

Pat. mit fristgerechtem Absetzen der Steroide (n=23)

22

14 (64%)

5 (23%)

1 (5%)

2 (9%)

Pat. mit nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide (n=9)

7

1 (14%)

2 (29%)

2 (29%)

2 (29%)

p Zeilen 1 vs. 2

ns

p<0,05

ns

ns

ns

Die weitere Subgruppenanalyse der 23 Pat. mit fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie ergab, dass bis zum Ende der Beobachtungsperiode (30.6.02) nach dem Absetzen der Steroide 6 Pat. (26%) insgesamt 11 Rejekt ionen entwickelten. Diese Rejektionsepisoden traten 17 Monate (11-51, Median [min-max]) nach Absetzen des Steroids auf.

Der Zeitpunkt des Steroidabsetzens war bisher für die Entstehung einer Rejektion nicht von Bedeutung, da bei Pat., die nach dem Absetzen des Steroids eine Rejektion entwickelten, das Steroid 12,5 Monate (9-15, Median [min-max]) und bei Pat., die nach Ab[Seite 29↓]setzen des Steroids keine Rejektion entwickelten, das Steroid 12 Monate (4-14, Median [min-max]) nach PTX/NTX abgesetzt wurde.

2.3.7 Blutdruck, Glukose- und Fettstoffwechsel

Die Entwicklung wichtiger Parameter des Glukosestoffwechsels (HbA1c, C-Peptid) wurde bereits im Kapitel 2.3.4 dargestellt. Die routinemäßig für alle 32 Pat. bestimmten erhobenen Serumparameter für Cholesterin, Triglyceride, HDL- und LDL-Cholesterin sind im zeitlichen Verlauf aus Tab. 15 ersichtlich. Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceride fielen besonders im 1. Jahr nach der PTX/NTX deutlich ab. Das HDL-Cholesterin blieb hingegen konstant.

Bei Vergleich der Pat. mit fristgerechtem und nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide fand sich kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Einzige Ausnahme war, dass das präoperativ gemessene Cholesterin bzw. der 4 Jahres-Messwert für LDL-Cholesterin bei Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie höher war als bei Pat. mit fristgerechtem Steroidabsetzen (Cholesterin [präop.] 263 mg/dl (157-312) vs. 208 mg/dl (116-303), LDL-Cholesterin [4 Jahre] 86 mg/dl (56-116) vs. 111 mg/dl (68-123) [Median, min-max], p<0,01).

Tab. 15: Cholesterin, Triglyceride, HDL- und LDL-Cholesterin (in mg/dl, Median [min-max]) aller 32 Pat. im zeitlichen Verlauf. Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: *=Cholesterin vor der PTX/NTX höher als alle anderen Messwerte im Verlauf (p<0,01 bzw. 0,05 für den Zeitpunkt 6 Monate)/ / **= Cholesterin zum Zeitpunkt 6 Monate höher als nach 3 und 4 Jahren (p<0,01)/ /// +=LDL-Cholesterin vor der PTX/NTX höher als alle anderen Messwerte im Verlauf (p<0,01)/ / ++= LDL-Cholesterin zum Zeitpunkt 6 Monate höher als nach 3 und 4 Jahren (p<0,05)/ / +++= LDL-Cholesterin zum Zeitpunkt 1 Jahr höher als nach 3 Jahren (p<0,05)/ /// #=Triglyceride vor der PTX/NTX höher als alle anderen Messwerte im Verlauf (p<0,01)/ / ##= Triglyceride zum Zeitpunkt 6 Monate höher als nach 1, 3 (p<0,05) und 4 Jahren (p<0,01).

Zeitpunkt nach der PTX/NTX

vor PTX/NTX

6 Monate

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

Cholesterin

(mg/dl)

212*

(116-312)

185**

(135-285)

185

(133-240)

180

(110-258)

176

(121-241)

167

(110-220)

HDL-Cholesterin

(mg/dl)

58

(31-137)

64

(37-121)

64

(25-109)

65

(34-98)

60

(46-101)

62

(42-97)

LDL-Cholesterin

(mg/dl)

125+
(80-178)

99++
(62-170)

103+++
(67-162)

101

(48-163)

91

(63-154)

92

(56-123)

Triglyceride

(mg/dl)

123#

(48-449)

91##

(53-204)

77

(34-194)

79

(42-182)

76

(39-294)

72

(42-175)


[Seite 30↓]

Lipidsenkende Medikamente wurden präoperativ bei 8 (25%) und postoperativ bei 9 (28%) der 32 Pat. verabreicht. Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt wurden und Pat., bei denen das nicht der Fall war, wurden in gleicher Weise mit Lipidsenkern behandelt.

Die ambulante 24 Stunden-Blutdruckmessung zeigte für alle systolischen und fast alle diastolischen Verlaufswerte einen deutlichen und anhaltenden Blutdruckabfall nach der Transplantation. In Abhängigkeit vom Messzeitpunkt fehlten jedoch leider 13-50% der ambulanten 24 Stunden-Blutdruckmessungen (Tab. 16).

Tab. 16: Ambulante 24 Stunden-Blutdruckmessung (systolisch und diastolisch) aller 32 Pat., soweit vorhanden, im zeitlichen Verlauf. Messwerte in mmHg als Median (min-max). *=Systolischer Blutdruck vor PTX/NTX höher als nach 1 und 2 (p<0,05) sowie 3 und 4 Jahren (p<0,01), **= Systolischer Blutdruck nach 1 Jahr höher als nach 4 Jahren (p<0,01) += diastolischer Blutdruck vor PTX/NTX höher als nach 1, 3 und 4 Jahren (p<0,01).

 

Vor PTX/NTX

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

24 Stunden Blutdruck

(systolisch, mmHg)

140*

(114-169)

127**

(99-158)

126

(98-144)

123

(100-141)

120

(90-138)

24 Stunden Blutdruck (diastolisch, mmHg)

82+
(64-104)

77

(62-93)

76

(59-97)

73

(60-84)

70

(60-84)

n

28

26

20

18

16

Die systolischen und diastolischen ambulanten 24 Stunden-Blutdruckmesswerte der Pat. mit und ohne fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie wurden mit Hilfe der nichtparametrischen Varianzanalyse nach Brunner26 verglichen, die alle während des Beobachtungszeitraums durchgeführten Messungen berücksichtigt. Hierbei wurden für die Pat. mit fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie sowohl für die Gesamtheit der systolischen (p<0,01, Abb. 5) als auch der diastolischen Blutdruckwerte (p<0,05, Abb. 6) ein niedrigeres Blutdruckniveau ermittelt, obwohl bei Einzelvergleich der Messwerte nur zu einem Messzeitpunkt ein signifikanter Unterschied gefunden wurde. (Der diastolische Blutdruck war zum Messzeitpunkt 2 Jahre nach PTX/NTX in der Gruppe mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie höher (80 mmHg (73-85) vs. 70 mmHg (59-97) Median [min-max], p<0,05, siehe Abb. 5).


[Seite 31↓]

Abb. 5: Systolischer Blutdruck (RR) der ambulanten 24 Stunden-Blutdruckmessung, der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und der 9 Pat., bei denen das nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX- und/oder NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. die Trans­
plantate funktionierten. Die hohe Anzahl der fehlenden Messwerte erklärt sich dadurch, dass nicht alle Pat. zu regelmäßigen Nachkontrollen bereit waren.


[Seite 32↓]

Abb. 6: Diastolischer Blutdruck (RR) der ambulanten 24 Stunden-Blutdruckmessung, der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und der 9 Pat., bei denen das nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX- und/oder NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. die Trans­
plantate funktionierten. Die hohe Anzahl der fehlenden Messwerte erklärt sich dadurch, dass nicht alle Pat. zu regelmäßigen Nachkontrollen bereit waren.

Insgesamt wurden bei den 32 Pat. präoperativ sowie über den gesamten Beobachtungszeitraum 2 (0-4) Antihypertensiva (Median, min-max) verabreicht, wobei Diuretika nicht eingerechnet wurden und kein Unterschied zwischen Pat. mit fristgerechter und nicht fristgerechter Absetzung der Steroide gefunden wurde.

Bei Gruppierung der Pat. in solche, die mit Blasendrainage (BD) bzw. enteraler Drainage (ED) versorgt wurden, fielen die mit BD versorgten Pat. in der nicht parametrischen Varianzanalyse durch ihr im Vergleich zu ED-Pat. niedrigeres systolisches (aber nicht diastolisches) Blutdruckniveau auf (p<0,05, Abb. 7). Der Einzelvergleich der Messwerte erbrachte keinen signifikanten Unterschied.


[Seite 33↓]

Deutlicher fiel der Unterschied zwischen den mit ED und BD behandelten Pat. bei Betrachtung der Anzahl der verabreichten antihypertensiven Medikamente aus. Hier konn­te bereits im ersten Jahr nach der Transplantation festgestellt werden, dass BD-Pat. weniger blutdrucksenkende Medikamente benötigten als ED-Pat. (p<0,01, Abb. 8). Der Einzelvergleich der Daten erbrachte hier für alle Zeitpunkte nach der PTX/NTX signifikante Unterschiede.

Abb. 7: Systolischer Blutdruck (RR) der ambulanten 24 Stunden-Blutdruckmessung, der 20 Pat., die eine ED erhalten hatten und der 12 Pat., die mit BD versorgt wurden, im zeitlichen Verlauf nach PTX/NTX als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX- und/oder NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. die Transplantate funktionierten. Die hohe Anzahl der fehlenden Messwerte erklärt sich dadurch, dass nicht alle Pat. zu regelmäßigen Nachkontrollen bereit waren.


[Seite 34↓]

Abb. 8: Anzahl der Antihypertensiva bei den 20 Pat., die eine ED erhalten hatten und den 12 Pat., die mit BD versorgt wurden, im zeitlichen Verlauf nach PTX/NTX als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX- und/oder NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. die Transplantate funktionierten.


[Seite 35↓]

2.3.8  Komplikationen und Nebenwirkungen

2.3.8.1 Nicht-operationspflichtige Komplikationen

Folgende nicht operationspflichtige Komplikationen wurden bei mindestens 3 der 32 Pat. registriert:

Tab. 17: Alle nicht operationspflichtigen Komplikationen, die bei mindestens 3 der 32 Pat. registriert wurden.
*=Signifikanter Unterschied bei Vergleich der Gruppen fristgerechtes und nicht fristgerechtes Absetzen der Steroide (siehe Text).

Komplikation

Anteil

Rezidivierende Harnwegsinfekte

52% (17/32)

CMV-Infektionen (pos. CMV-APAAP)

50% (16/32)*

Durchfall (intermittierend)

34% (11/32)

Rez. Blutungen im Bereich des Augenhintergrunds

31% (10/32)

Haarausfall

28% (9/32)

Wundheilungsstörungen der unteren Extremität im Rahmen eines diabetischen Fußsyndroms

25% (8/32)

Katarakt

25% (8/32)

Ösophagitis/Gastritis/Duodenitis (ggf. mit Ulcus)

25% (8/32)

Depressive Verstimmungen (intermittierend)

19% (6/32)

Rezidivierendes, direkt nach der PTX/NTX einsetzendes und erst nach Wochen beherrschbares Erbrechen

13% (4/32)

Vitrektomie

9% (3/32)

Spontanfrakturen (meist Mittelfuß und rezidivierend)

9% (3/32)

Polyglobulie (therapiebedürftig: Aderlass, ACE-Hemmer)

9% (3/32)

Orthostase (therapiebedürftig: Mineralokortikoide, Sympathikomimetika)

9% (3/32)

Rezidivierende Harnwegsinfekte (definiert als mindestens 2 Antibiotikatherapien/Jahr wegen zweier gesicherter oder vermuteter Harnwegsinfekte bei entsprechender klinischer Symptomatik) waren die häufigsten postoperativen Komplikationen (Tab. 17). Es fand sich bei Vergleich der Pat. mit fristgerechter und nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie kein Unterschied in der Häufigkeit rezidivierender Harnwegsinfekte. In der Gruppe der Pat., die mit BD versorgt wurden, fanden sich rezidivierende Harn[Seite 36↓]wegsinfekte bei 75% der Pat. (d. h. 9 von 12 Pat.), wohingegen die Rate der rezidivierenden Harnwegsinfekte für die mit ED versorgten Pat. bei 40% (d. h. 8 von 20 Pat.) lag. Dieser Unterschied verfehlte nur knapp das Signifikanzniveau (p<0,055).

CMV-Infektionen (d. h. intraleukozytärer Nachweis des CMV-Antigens mittels CMV-APAAP Technik) fanden sich bei Pat. mit fristgerechter Steroidabsetzung in 39% (9 von 23 Pat.) und bei Pat. ohne fristgerechte Steroidabsetzung in 77% (7 von 9 Pat.) der Fälle (p<0,05).

Pat., bei denen der Spender einen positiven und der Empfänger vor der PTX/NTX einen negativen CMV-Status aufwiesen (CMV-IgG pos. bzw. neg.) hatten im Vergleich zu den anderen Pat. kein erhöhtes Risiko, einen CMV-Infekt zu akquirieren (60% [6 von 10] vs. 45% [10 von 22 Pat.]).

Unterschiedliche Entwicklungen in Bezug auf Veränderungen des Blutbilds konnten zwischen den Pat. mit und ohne fristgerechte Steroidabsetztung nicht festgestellt werden. So zeigten z. B. die Leukozytenzahlen im Verlauf keinen Unterschied zwischen den Pat. mit und ohne fristgerechte Beendigung der Steroidtherapie und lagen für alle 32 Pat. präoperativ, nach 1/2/3/4 Jahren im Median bei 7,3/6,6/5,7/6,1 und 6,5 pro nl.

2.3.8.2 Operationspflichtige Komplikationen

Von den nach der PTX/NTX erforderlichen Operationen entfielen 20 von 23 (87%) auf die Gruppe der Pat., bei denen das Steroid abgesetzt werden konnte (p<0,01). Dieser Unterschied war sowohl für die frühen (Monat 0-3 nach PTX/NTX) als auch für die spä­ten (>Monat 3 nach PTX/NTX) operationspflichtigen Komplikationen nachweisbar (p<0,01, Tab. 18).

Von den 6 frühen operationspflichtigen Komplikationen waren 4 (66%) Folge der Transplantation (Bridenileus 2x, PTX-Entfernung, Ureteropyelostomie).

Von den 17 späten operationspflichtigen Komplikationen waren 8 (47%) Folge der Transplantation (Umwandlung von BD in ED 2x, Narbenhernie 2x, PTX-Entfernung, NTX-Entfernung, Harnröhrenstriktur und Lösung von Briden ohne Ileus).


[Seite 37↓]

Tab. 18: Frühe (d. h. innerhalb von 3 Monaten nach der PTX/NTX) und späte operationspflichtige Komplikationen (d. h.>3 Monate nach PTX/NTX). Nicht mit * markierte Komplikationen traten bei Pat. auf, bei denen das Steroid fristgerecht abgesetzt wurde. Mit * markierte Komplikationen traten bei Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie auf.

Frühe operationspflichtige Komplikationen

Anzahl

 

Bridenileus

2 x

 

Pankreastransplantat entfernt

1 x*

 

Cholecystektomie

1 x

 

Hämorrhoiden

1 x

 

Ureteropyelostomie

1 x

Späte operationspflichtige Komplikationen

 
 

Vitrektomie

3 x

 

Umwandlung Blasen- in enterale Anastomose

2 x

 

Karpaltunnelsyndrom

2 x

 

Narbenhernie

2 x

 

Operative Korrekturen am diabetischen Fuß

2 x

 

PTX entfernt

1 x*

 

NTX entfernt

1 x*

 

Papillotomie

1 x

 

Harnröhrenstriktur

1 x

 

Lösung von Briden ohne Ileus

1 x

 

Cholecystektomie

1 x

Neoplasien traten bis zum Ende der Beobachtungsperiode nicht auf. Der Pat., der an einem Adenokarzinom der Lunge verstarb, gehörte nicht zu den hier beschriebenen 32 Pat., da er frühzeitig von Tac auf CyA umgestellt worden war. Eine Pat. wies ein im MRT des Schädels nachgewiesenes Prolaktinom auf, das zu vermehrter Sekretbildung der Brustdrüsen führte, was durch Gabe des Dopaminagonisten Carbergolin (Dostinex®) unterdrückt werden konnte. Bei einer anderen Pat. bestand eine 1x1,5 cm große, nicht hormonaktive Raumforderung im Bereich der Nebenniere, die über ein Jahr beobachtet wurde und nicht an Größe zugenommen hatte. Bei einer Pat. wurde eine als Präkanzerose geltende „Parapsoriasis en petit plaques“ diagnostiziert, die bis Beobachtungsende auf lokale Therapiemaßnahmen gut ansprach.


[Seite 38↓]

2.4  Diskussion

Hauptanliegen dieser Untersuchung war es, zu zeigen, dass im Rahmen der Einführung neuer potenter Immunsuppressiva – in diesem Fall der Substanzen Tac und MMF – eine effektive Immunsuppression bei Pat. mit PTX/NTX trotz Beendigung der Steroidtherapie möglich ist, ohne ein erhöhtes Risiko für die Pat. oder Transplantate einzugehen. Rejektionsepisoden werden häufiger bei PTX/NTX-Pat. beobachtet als bei Pat., die sich einer alleinigen NTX unterzogen haben28, 29. Dies ist möglicherweise der Grund dafür, dass zum Zeitpunkt des Beginns unserer Untersuchung nur in einer kleineren prospektiven PTX/NTX-Studie über den Versuch einer steroidfreien Erhaltungstherapie nach PTX/NTX berichtet wurde18. Bei der erstmaligen Präsentation unserer Daten im Jahre 1999 waren wir das erste Zentrum, das über eine Beendigung der Steroiddauertherapie bei mit Tac/MMF behandelten PTX/NTX-Pat. berichtete30.

2.4.1 Beendigung der Steroidtherapie nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation: Pro und Contra

Als wichtigste Gründe, die für eine steroidfreie Immunsuppression bei Pat. mit PTX/NTX sprechen, dürften die arterielle Hypertonie, die glukokortikoid-assoziierte Di­abetogenität, die Osteopathie (mit Frakturen und [Hüftkopf-] Nekrosen) und die Kataraktbildung angesehen werden. Nach 1999 angestellten Hochrechnungen beliefen sich die auf Komplikationen einer Steroidbehandlung zurückzuführenden 10-Jahres-Folgekosten auf 5300 US-Dollar pro Pat.31. Andere Gründe für eine steroidfreie Im­munsuppression könnten die vermutete Überlegenheit neuerer Medikamente bei der Verzögerung oder Verhinderung eines chronischen Transplantatversagens sein. Dies konnte z. B. für die Substanzen MMF und SRL gezeigt werden32, 33, 34.

Gründe, die gegen das Absetzen der Steroide zumindest nach alleiniger NTX spre­chen, sind die von einigen14,15,16, aber nicht allen Autoren12,13 beobachteten höheren Rejektionsraten und/oder schlechteren Langzeitüberlebensraten des NTX nach Beendigung einer Steroidtherapie. Für Pat. nach PTX/NTX liegen hierzu keine gesicherten Erkenntnisse vor. Ein anderer, gegen eine steroidfreie Immunsuppression sprechender Grund ist das höhere Infektionsrisiko, wenn an Stelle der steroidhaltigen Immunsuppression eine andere, noch stärker immunsuppressiv wirkende Kombination verabreicht [Seite 39↓]wird. So wurden z. B. unter der Kombination Tac/MMF vermehrt komplizierte CMV-Infekte beschrieben35. Auch in Bezug auf ein mögliches Karzinom- oder Lymphomrisiko ist eine Intensivierung der Immunsuppression mit einem gesteigerten Tumorrisiko vergesellschaftet36, 37, 38, 39. Eine Ausnahme von dieser Regel stellt, zumin­dest bei einigen Tumorarten, der Einsatz von SRL dar, da diese Substanz zumindest bei einigen Tumoren die Tumorentstehung und das Tumorwachstum hemmen kann37,40,41.

Somit zeigt die Diskussion der für bzw. gegen eine steroidfreie Immunsuppression sprechenden Argumente, dass diese Frage von vielen Faktoren abhängig ist und häu­fig erst im Verlauf der Transplantation bzw. anhand der individuellen Voraussetzungen entschieden werden kann.

2.4.2 Beendigung der Steroidtherapie nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation oder alleiniger Nierentransplantation

In der hier vorgestellten Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die Glukokortikoidtherapie bei 72% der 32 Pat., die initial mit der Immunsuppression ATG, Tac, MMF und Prednisolon behandelt wurden, zwischen dem 4.-15. Monat nach PTX/NTX beendet werden konnte. Die große Spannbreite von 11 Monaten zwischen dem ersten und dem letzten Pat., bei dem die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten, erklärt sich dadurch, dass der hier vorgestellten Untersuchung kein Studienprotokoll zugrunde lag, das unter allen Umständen strikt eingehalten werden musste. Bei der von uns eingesetzten Immunsuppression handelte es sich vielmehr um ein Therapieprotokoll, das nach Durchsicht der vorhandenen Literatur von den am PTX/NTX-Programm beteilig­ten Ärzten unseres Klinikums aufgestellt wurde, um unseren PTX/NTX-Pat. eine Be­handlung mit hoher Effizienz und geringer Nebenwirkungsrate zu ermöglichen.

Der Anteil der steroidfreien Pat. lag nach 6, 12, 24, 36 und 48 Monaten bei 3, 44, 72, 66 und 63%. Durch (erneut auftretende) Rejektionen und den Tod eines Pat. reduzierte sich die Anzahl der steroidfreien Pat. ab dem 2. Jahr der Verlaufsbeobachtung. In der Literatur finden sich für PTX/NTX-Pat. nur kleine prospektiven Studien, die sich primär mit dem Absetzen von Steroiden beschäftigen. So berichtete Cantarovich18 Anfang der neunziger Jahre, dass nach 12 bzw. 33 Monaten bei 63 bzw. 72% seiner 40 PTX/NTX-Pat., die mit ALG oder IL-2 Rezeptor Ak, CyA und Azathioprin (Aza) behandelt wurden, [Seite 40↓]die Steroide abgesetzt werden konnten. Die Pat.-, NTX- und PTX-Überlebensrate war nach 33 Monaten mit 97, 91 und 80% etwas schlechter als die in der hier vorgestellten Studie beschriebene, die Rejektionsrate jedoch mit 35% für damalige Verhältnisse ungewöhnlich niedrig. Der Erfolg dieser von anderen Autoren leider nie überprüften Ergebnisse wurde mit der strikten Einhaltung hoher CyA-Spiegel (200 -300 ng/ml über die gesamte Nachbeobachtungsperiode) begründet. Jordan22 konnte bei 50% seiner Pat. Steroidfreiheit nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,8 Jahren erzielen (109 PTX/NTX-Pat. ohne Antikörperinduktion, aber mit einer Dauermedikation bestehend aus Tac/MMF oder Tac/Aza). Allerdings wurde nur bei Pat. mit stabilem Transplantationsverlauf versucht, die Steroide abzusetzen. Eine etwas andere Vorgehensweise wird von der Arbeitsgruppe aus Minneapolis berichtet: Hierbei wurden im Durchschnitt 17 Monate nach stabilem PTX/NTX-Verlauf bei 16 Pat. die Steroide abgesetzt und bei 13 Pat. die Steroidtherapie weitergeführt (alle Pat. erhielten eine nicht näher spezifizierte Induktionstherapie, Tac und MMF). Nach einer 6monatigen Nachbeobachtungsphase blieben alle Pat. steroidfrei und ohne Rejektionsepisode20. Die gleiche Arbeitsgruppe hatte ein Jahr vorher über 14 von insgesamt 360 zwischen 1994 und 1998 transplantierte PTX-Pat. berichtet, bei denen wegen starker Nebenwirkungen der Steroidtherapie versucht wurde, diese zu beenden. Die Erfolgsrate dieser im Durchschnitt 18 Monate nach PTX/NTX durchgeführten Maßnahme lag bei 72%21.

Schließlich wurde in der EURO-SPK-Studie (Europäische simultane Pankreas- und Nierentransplantationsstudie) darüber berichtet (siehe Kapitel 3 dieser Arbeit), dass nach 12 Monaten 36% der 205 PTX/NTX-Pat. keine Steroide mehr erhielten. Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit den von Jordan22 und den in der hier vorgestellten Untersuchung42 ermittelten Daten. Der Vorteil dieser 3 Untersuchungen ist, dass von ihnen (fast) alle in einem bestimmten Zeitraum transplantierten PTX/NTX-Pat. in die Analyse eingeschlossen wurden. Dadurch kamen die Ergebnisse dieser Untersuchungen der klinischen Realität wesentlich näher als z. B. die Ergebnisse der Studien von Gruessner20 und Humar21, die ein sehr selektioniertes Patientengut untersuchten. Somit ist für den PTX/NTX-Bereich festzuhalten, dass weiterhin eine große vergleichende Studie fehlt, die sich prospektiv und über einen längeren Zeitraum mit dem Absetzen bzw. der Weiterführung einer Steroidtherapie beschäftigt.


[Seite 41↓]

Für NTX-Pat. existieren zu diesem Thema größere Studien und Metaanalysen mit längeren Nachbeobachtungszeiten, wobei die meisten Pat. mit CyA, Aza und Steroiden behandelten wurden. In den meisten dieser Untersuchungen wurde nach Beendigung der Steroidtherapie über höhere Rejektions- und Transplantatverlustraten14,15,16 oder zumindest eine Verschlechterung der NTX-Funktion mit Zunahme der Proteinurie17 berichtet. In einer größeren kanadischen Untersuchung findet sich hingegen (nach Adjustierung der Spender- und Empfängerdaten) kein Unterschied zwischen steroidfreien und mit Steroiden behandelten Pat.12. Die Collaborative Transplant Study (CTS-Studie) beschrieb im Langzeitverlauf eine signifikant höhere 5 Jahres-Pat.- und NTX-Überlebensrate für die ca. 10% von über 12.000 ausgewerteten Pat., bei denen die Steroiddauertherapie beendet wurde. Hieraus kann allerdings nicht der Umkehrschluss gezogen werden, dass dieses Vorgehen für die Mehrheit der NTX-Pat. die optimale Therapieoption darstellt, zumal die steroidfreien Pat. höhere CyA-Spiegel aufwiesen, als die Pat., die dauerhaft Steroide erhielten13. Von Studien aus dem NTX-Bereich ist weiterhin bekannt, dass der Einsatz modernerer Immunsuppressiva, wie z. B. MMF, das Steroidabsetzen erleichtern kann. Hierbei gilt, dass ein frühes Absetzen von Steroiden (2 Monate nach NTX) bei einer CyA- und MMF-haltigen Immunsuppression mit einer höheren Rejektionsrate43 bei vergleichbarem NTX-Überleben vergesellschaftet ist44. Enthielt die Induktionstherapie allerdings einen Antikörper (ATG oder OKT 3), dann zeigten die Rejektionsraten zwischen der steroidfreien und der steroidhaltigen Immunsuppression keinen Unterschied mehr44. Ein späteres Absetzen der Steroide (>6 Monate nach NTX) ruft hingegen auch bei mit CyA und MMF behandelten NTX-Pat. ohne Antikörperinduktion keine vermehrten Raten akuter oder chronischer Rejektionen oder Transplantatverluste hervor45.

Für den Bereich der PTX/NTX könnte sich aus diesen Daten ableiten lassen, dass die Beendigung einer Steroidtherapie 6 oder besser 12 Monate nach der Transplantation erfolgen, für die Erhaltungstherapie MMF an Stelle von Aza eingesetzt werden und die Dosis des eingesetzten Calcineurininhibitors nach Absetzen des Steroids nicht zu niedrig gewählt werden sollte. Diesen Anforderungen haben wir in der hier durchgeführten Untersuchung entsprochen. Zusätzlich gingen wir von der Annahme aus, dass das Tac im Vergleich zu CyA eine vergleichbare oder stärkere immunsuppressive Wirkung aufweist.


[Seite 42↓]

2.4.3  Steroidfreie Therapien bei kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation oder alleiniger Nierentransplantation

Eine noch effektivere Methode zur Einsparung bzw. zum Absetzen von Steroiden stellen Therapiestrategien dar, bei denen nur für die ersten 5 Tage nach der PTX/NTX Steroidgaben erfolgen23 oder gar keine Steroidgaben vorgesehen sind24. Die Rejektionsra­ten in den entsprechenden Untersuchungen lagen nach 12 bzw. durchschnittlich 16 Monaten bei 2,523 bzw. 7%24. Die Pat.-, NTX- und PTX-Überlebensrate betrug für die gleichen Zeiträume 100/100/100%23 und 96/96/75%24. Zur Induktionstherapie wurde von beiden Arbeitsgruppen ATG eingesetzt, die Dauertherapie wurde mit Tac/MMF oder Tac/SRL23 bzw. CyA/MMF24 weitergeführt. Die guten Kurzzeitergebnisse für PTX/NTX-Pat., die ohne Steroidgaben behandelt wurden, erklären die Autoren der Studie damit, dass eine steroidfreie Therapie in der akuten Phase nach der Transplantation zu einer höheren Expression der für die ATG-Therapie relevanten Zielantigene führt und somit die Bedingungen für eine effektive ATG-Therapie optimiert werden24. Die Autoren, die ihre PTX/NTX-Pat. nur 5 Tage mit Steroiden behandelten, stellen diesen Effekt nicht in Abrede, wollen zur Vermeidung früher akuter Rejektionen aber nicht auf die Wirkung der initialen Steroidpulstherapie verzichten23. Sie vermuten für den Langzeitverlauf nach der Transplantation, dass durch eine langfristige Steroidgabe ein Gleichgewicht aufgebaut wird, das einerseits aus einer steroidbedingten Verminderung der Cytokinproduktion und andererseits aus einer ebenfalls steroidbedingten vermehrten Expression von proinflammatorischen Cytokinrezeptoren auf T-Zellen besteht. Wird dieses Gleichgewicht durch Reduktion oder Absetzen des langfristig verabreichten Steroids gestört, könnte hieraus eine Rejektion resultieren23.

Für NTX-Pat. liegt zum Thema „steroidfreie Immunsuppression“ eine Langzeitbeobach­tung über 4 Jahre bei mit ATG, CyA, MMF aber ohne jegliche Steroidgabe behandelten Pat. vor24a. Die 4 Jahres Pat.-Überlebensrate wird mit 99% angegeben. Die NTX-Überlebensrate nach 1/2/3/4 Jahren betrug 97/96/90/82% und zeigte somit einen starken Abfall nach 3 und 4 Jahren. Das Serumkreatinin nach 1/2 und 3 Jahren wird mit 159/206 und 242 µmol/l angegeben und zeigte eine relativ schnell steigende Tendenz, so dass derzeit noch offen ist, ob die hervorragenden durch eine steroidfreie Therapie erzielten Ein- und Zweijahresergebnisse auch über einen längeren Zeitraum Bestand haben.


[Seite 43↓]

Leider sind die derzeit verfügbaren immunsuppressiven Strategien nicht in der Lage, im Wirt die völlige Toleranz eines transplantierten Organs zu induzieren. Es wäre jedoch schon ein großer Fortschritt, wenn zuverlässige Tests existieren würden, die anzeigen könnten, welche Zielantigene zur Verhinderung möglicher Abstoßungsreaktionen durch eine spezifische Therapie beeinflusst werden müssten. Aus diesem Grunde wird der­zeit z. B. untersucht, ob die Indikation und Effizienz einer Steroidtherapie durch Be­stimmung der Anzahl von Glukokortikoidrezeptoren auf den entsprechenden Effektor­zellen vorhergesagt werden kann46.

2.4.4 Patienten- und Transplantatüberlebensrate

Ein weiteres wichtiges Ergebnis der vorliegenden Untersuchung ist die 4 Jahres Pat.-, PTX- und NTX-Überlebensrate der 32 von uns untersuchten Pat.. Sie betrug 97, 87 und 91%, obwohl 47% unserer Pat. im Verlauf der vierjährigen Nachbeobachtung eine oder mehrere Rejektionsepisoden erlebten (37% davon innerhalb des ersten Jahrs nach PTX/NTX). Dieses Resultat übertrifft deutlich die von den US-amerikanischen Transplantationszentren an das IPTR gemeldeten Ergebnisse (4 Jahres Pat.-, PTX- und NTX-Überlebensrate von 87, 72 und 80% n=2602, Transplantationsperiode 1996-1998)8.

2.4.5 Rejektionen

Da die Schwere der bei unseren Pat. diagnostizierten Rejektionen in der Mehrzahl der Fälle geringeren Grades war (Borderline oder 1. Grades), ist zu vermuten, dass durch die in unserm Zentrum praktizierte engmaschige Patientenbetreuung – mit mindestens 14-tägiger persönlicher Vorstellung innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX -pathologische Veränderungen rascher und aggressiver diagnostiziert und therapiert wurden. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von Borderlinerejektionen geht, zumindest bei NTX-Pat., mit einem verbesserten Transplantatüberleben einher47,48. Möglicherweise ist die bei unseren Pat. durchgeführte intensive Nachsorge und aggressive Therapie auch grenzwertiger Abstoßungen ein Grund dafür, dass deren [Seite 44↓]Transplantatüberleben trotz der im internationalen Vergleich relativ hohen Rejektionsra­ten bisher überdurchschnittlich gut ist.

38% der diagnostizierten Rejektionen (d. h. 11 von 29) waren frühe akute Rejektionen (<3 Monate nach PTX/NTX) und 59% (17/29) späte akute Rejektionen (>3 Monate nach PTX/NTX). Dies steht in Widerspruch zu Berichten aus dem NTX- bzw. PTX/NTX-Bereich, wonach die Mehrzahl der akuten Rejektionen in den ersten Wochen nach der Transplantation abläuft44,49,50,51. Andererseits konnte für PTX/NTX-Pat. gezeigt werden, dass Verbesserungen der immunsuppressiven Therapie zu einem ca. 30%igen Rückgang der frühen akuten Rejektionen (<3 Monate nach PTX/NTX), bei unveränderter Häufigkeit (6-12%) später akuter Rejektionen (d. h. zwischen dem 4.-12. Monat nach PTX/NTX) führen51. Darüber hinaus ist aus der NTX-Literatur bekannt, dass im Rahmen von Protokollbiopsien akute subklinische Rejektionen 2 Jahre nach NTX mit einer Häufigkeit von 9-32%52,53 sowie 3 und 5 Jahre nach NTX mit einer Häufigkeit von 19 und 16% entdeckt werden53. Somit könnte die von uns am Ende der Beobachtungszeit registrierte höhere Rate von späten akuten Rejektionen zum einen durch die effiziente Wirkung der initial verabreichten Immunsuppression, zum anderen durch die relativ lange Nachbeobachtungszeit bedingt sein. Auch könnte die kontinuierliche Reduktion der Immunsuppression bei einigen Pat. zur Unterschreitung der für eine adäquate Immunsuppression minimal erforderlichen Dosis und somit zur späten akuten Rejektion geführt haben. Nicht auszuschließen ist auch, dass ein Teil der diagnostizierten Rejektionen durch unsere aggressive Diagnostik frühzeitig entdeckt wurde, da im Zweifelsfall immer die Durchführung einer Transplantatbiopsie angestrebt wurde.

Alle Fälle von früher akuter Rejektion konnten in dieser Untersuchung durch die Rejektionstherapie erfolgreich behandelt, d. h. eine Normalisierung oder zumindest eine Verbesserung der TX-Funktion erzielt werden. Die späten akuten Rejektionen führten hingegen in 35% der Fälle (6 von 17) zu keiner Verbesserung der TX-Funktion bzw. zum Transplantatverlust. Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit aus der NTX-Literatur bekann­ten Daten50,53,54,55,56,57. In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass späte akute Rejektionen besonders häufig bei Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie auftraten (siehe Tab. 12), da bei Bestätigung dieser Ergebnisse eine Über­legenheit der MMF-Therapie, die den steroidfreien Pat. verabreicht wurde, über die Prednisolontherapie, die den nicht steroidfreien Pat. verabreichte wurde, postuliert werden könnte. Wegen der kleinen Fallzahl (9 Pat. mit 6 späten akuten Rejektionen in [Seite 45↓]der Gruppe der Pat., bei denen das Steroid nicht fristgerecht abgesetzt wurde) können aus diesem Ergebnis jedoch keine weiteren Schlussfolgerungen gezogen werden.

Auch das bessere Ansprechen von Pat. mit erfolgreicher Beendigung der Steroidtherapie auf die im Rahmen einer Rejektion verabreichte Methylprednisolonstoßtherapie (siehe Tab. 13) sowie die bei diesen Pat. häufiger beobachtete Normalisierungen der TX-Funktion nach Beendigung der Rejektionstherapie (siehe Tab. 14) bedarf einer Bestätigung durch größere Untersuchungen. Diese Ergebnisse sind nicht nur wegen der kleinen Fallzahl mit Vorsicht zu interpretieren, sondern auch, weil ein Teil der Me­thylprednisolonstoßtherapien zu einem Zeitpunkt erfolgte, als die Pat. ihr Prednisolon noch nicht abgesetzt hatten. Darüber hinaus muss beachtet werden, dass die Gruppe der Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie nicht eine zu Beginn der Untersuchung definierte Kontrollgruppe war, sondern aus Pat. bestand, bei denen das primär geplante Vorgehen, nämlich die fristgerechte Beendigung der Steroidtherapie, nicht durchführbar war.

2.4.6 Glukose-, Lipidstoffwechsel und Blutdruck

Das Absetzen der Steroide hatte keinen Einfluss auf die von uns gemessenen Parame­ter des Glukose- und Fettstoffwechsels. Der Grund hierfür liegt vermutlich darin, dass die Steroiddosis bei den Pat., bei denen die Steroidtherapie nicht beendet wurde, zu gering war (Prednisolondosis bei Pat. ohne Beendigung der Steroidtherapie nach 1, 2, 3 und 4 Jahren: 4, 4, 2, 2 mg). Dies wurde auch von anderen Autoren beobachtet58. Außerdem ist die individuell unterschiedliche Beeinflussung des Glukosestoffwechsels durch andere Medikamente, insbesondere durch Tac, in Betracht zu ziehen49,59. Ferner wurde das Gesamtergebnis dadurch beeinflusst, dass alle Pat., die ein LDL-Cholesterin von >100 mg/dl aufwiesen, mit einem Lipidsenker (meist einem HMG-Co A Reduktasehemmer) behandelt wurden. Wir behandelten unsere Patienten frühzeitig mit einer lipidsenkenden Therapie, da unserer Meinung nach Diabetiker, die wegen ihrer Grunderkrankung eine (prä)terminale Niereninsuffizienz aufweisen, als kardiale Hochrisikopatienten anzusehen sind, welche nach Empfehlung der Guidelines des National Cholesterol Education Program (NCEP) bereits bei Überschreiten eines LDL-Cholesterins von 100 mg/dl einer lipidsenkenden Therapie zugeführt werden sollten60.


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Der relativ niedrige Anteil von nur 9 Pat., die postoperativ eine lipidsenkende Therapie benötigten, erklärt sich vermutlich durch die positive Beeinflussung des Lipidstoffwechsels nach erfolgreicher Pankreastransplantation61,62,63,64 und die Applikation von Tac, das im Gegensatz zu CyA in der Regel keine Hyperlipidämie auslöst oder verstärkt49.

Nach erfolgreicher Organtransplantation wird häufig ein Anstieg des Blutdrucks registriert65,66,67. Dieser Blutdruckanstieg ist unter CyA stärker ausgeprägt als unter Tac49,68. Neben der Einnahme von Calcineurininhibitoren können aber auch Steroide eine Erhöhung des Blutdrucks begünstigen17,43,69. Dies konnte auch in der hier vorgestellte Studie beobachtet werden: Pat. mit erfolgreicher Beendigung der Steroidtherapie wiesen einen etwas niedrigeren systolischen und diastolischen Blutdruck auf als Pat., bei denen die Steroidtherapie fortgeführt wurde (Tab. 5 und 6). Der Unterschied fiel vermutlich nicht deutlicher aus, weil die im Langzeitverlauf applizierten Steroiddosen sehr niedrig waren.

Im Gegensatz zu den Berichten über einen Blutdruckanstieg nach Transplantation solider Organe wird nach erfolgreicher PTX/NTX bei vielen Pat. ein Abfall des Blutdrucks registriert66,70,71,72,73, was auch in der vorliegenden Untersuchung durch die ambulante 24 Stunden-Blutdruckmessung für beide Patientengruppen bestätigt werden konnte.
Als Erklärung hierfür werden die Verbesserung des Glukose- und Insulinstoffwechsels71, eine Volumen- und Natriumdepletion, die durch den Verlust des an Natriumbikarbonat reichen Pankreassekrets bedingt ist, und weitere, bisher nicht bekannte Faktoren genannt66,70,71,72,73.

Ein weiterer blutdrucksenkender Effekt nach PTX/NTX könnte von der Anlage einer Blasendrainage ausgehen. Diese Beobachtung wurde 1999 von uns mitgeteilt72 und von anderen Autoren zum Teil bestätigt66. In der hier vorgelegten Untersuchung konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Pat. mit BD signifikant weniger antihypertensive Medikamente als ED-Pat. benötigten (Abb. 8). Darüber hinaus wurden bei BD-Pat. auch niedrigere systolische Blutdruckwerte gemessen als bei ED-Pat., wenn alle Messwerte der Nachbeobachtungsperiode bei der Analyse berücksichtigt wurden (Abb. 7). Möglicherweise war der blutdrucksenkende Effekt bei den BD-Pat. nicht noch stärker ausgeprägt, weil bereits eine deutliche Reduktion der antihypertensiven Medikation erfolgt war. Andererseits müssen diese Daten mit Vorsicht interpretiert werden, da das untersuchte Kollektiv sehr klein war und die Daten nicht vollständig von allen Pat. erhoben [Seite 47↓]werden konnten. Auch konnte der im Vergleich zu ED-Pat. vermutete stärkere antihypertensive Effekt für BD-Pat. in der im zweiten Teil dieser Arbeit diskutierten EURO-SPK-Studie nicht sicher nachgewiesen werden (Tab. 38).

2.4.7 Komplikationen

Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie erlitten mehr CMV-Infekte als Pat., bei denen das Steroid nach spätestens 15 Monaten abgesetzt wurde. Der Grund hierfür ist am ehesten in der Tatsache zu sehen, dass die Pat., bei denen die Steroidgabe nicht fristgerecht beendet werden konnte, vermehrt Leukopenien und/oder CMV-Infekte aufwiesen, was als Nebenwirkung der hochdosierten Tac/MMF-Therapie mit Antikörperinduktion angesehen werden muss35. In diesen Kontext lässt sich auch die Verlaufsbeobachtung der Blutleukozyten einordnen: Es fand sich kein Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen, weil bei den Pat. ohne fristgerechte Beendigung der Steroidtherapie die MMF-Dosis so lange reduziert wurde, bis eine Leukopenie nicht mehr nachweisbar war und zu diesem Zeitpunkt die MMF-Dosis meist so niedrig war, dass ein Absetzen der Steroidtherapie nicht in Frage kam.

Erwartungsgemäß wurden zwar von der Anzahl her mehr CMV-Infekte bei Risikopatienten (Donor CMV-IgG positiv/ Empfänger CMV-IgG negativ) als bei Pat. ohne erhöhtes CMV-Risiko beobachtet, dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant (p<0,06), was sich am ehesten durch die kleine Fallzahl erklären lässt.

Die Tatsache, dass operationspflichtige Komplikationen fast ausschließlich in der Gruppe der Pat. auftraten, bei denen das Steroid fristgerecht abgesetzt wurde, ist ein unerwarteter und bisher ungeklärter Befund, der sowohl bei frühen (<3 Monate postoperativ) als auch bei späten (>3 Monate postoperativ) operationspflichtigen Komplikationen beobachtet wurde. Das Merkmal „Steroid fristgerecht abgesetzt“ kann zumindest für das Auftreten der frühen operationspflichtigen Komplikationen nicht von Relevanz sein, da sich zu diesem Zeitpunkt die Höhe der Steroiddosis bei Pat. mit und ohne fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie nicht voneinander unterschied. Möglicherweise ist auch hier die relativ geringe Zahl der untersuchten Pat. für das Ergebnis verantwortlich. Dies gilt auch für die Beobachtung, dass alle bisher erforderlichen Transplantatentfernungen (2 x PTX, 1 x NTX) ausschließlich bei Pat. ohne fristgerechte Be[Seite 48↓]endigung der Steroidtherapie vorgenommen wurden. Weitere Unterschiede im Nebenwirkungsprofil von Pat. mit und ohne fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie wurden nicht gefunden, was aber auch bei der im Langzeitverlauf verabreichten, relativ niedrigen Prednisolondosis (siehe Tab. 9) nicht anders zu erwarten war.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass bei Pat. mit Tac/MMF basierter Immunsuppression in 72% der Fälle eine Beendigung der Steroidtherapie innerhalb von 15 Mona­ten nach PTX/NTX möglich war, wenn die Prednisolondosis bei stabilem Verlauf über einen längeren Zeitraum langsam reduziert wurde. Die Mehrzahl der Pat. blieb innerhalb der 4jährigen Nachbeobachtungsperiode steroidfrei. Die 1- und 4-Jahres Patienten-, PTX- und NTX-Überlebensrate war mit 100/97/100% und 97/87/91% exzellent, wobei kein Unterschied zwischen Pat. mit fristgerecht und nicht fristgerecht beendeter Steroidtherapie beobachtet wurde. Auch unterschieden sich die Parameter des Glukose- und Fettstoffwechsels nicht zwischen den beiden Patientengruppen.

Die akuten Rejektionen erwiesen sich bei den Pat., bei denen das Steroid innerhalb von 15 Monaten nach der PTX/NTX abgesetzt werden konnte, im Vergleich zu den Pat., bei denen dies nicht der Fall war, häufiger als steroidsensibel und führten häufiger zu einer Normalisierung der Transplantatfunktion. Darüber hinaus wiesen die ste­roidfreien Pat. trotz Einnahme einer höheren MMF-Dosis eine geringere Inzidenz von CMV-Infektionen, ein häufigeres bisher nicht zu erklärendes Auftreten operationspflichtiger Komplikationen und einen niedrigeren Blutdruck auf.

Bei Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie wurden hingegen mehr späte als frühe akute Rejektionen beobachtet.

Diese erstmals für den Bereich der PTX/NTX über einen so langen Nachbeobachtungszeitraum erhobenen Daten zeigen, dass bei Anwendung der o.a. Immunsuppression ein großer Teil der Pat. in der immunsuppressiven Langzeittherapie ohne Steroide auskommt. Ob die so behandelten Pat. von der steroidfreien Therapie mehr profitieren als von einer steroidhaltigen, kann nur durch große vergleichende, prospektive Studien mit langer Laufzeit geklärt werden.


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18.05.2004