[Seite 49↓]

3  Vergleich der immunsuppressiven Wirkung von Tacrolimus und der Cyclosporin A-Mikroemulsion in Kombination mit Mycophenolat Mofetil und Prednisolon bei Patienten nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation

3.1 Rationale für die Durchführung dieser Studie

Cyclosporin-Mikroemulsion (Optoral®=CyA) und Tacrolimus (Prograf®=Tac) sind die derzeit bei Transplantation solider Organe am häufigsten eingesetzten Immunuppres­siva. Die Wirksamkeit und Sicherheit beider Substanzen wurden für den NTX-Bereich mehrfach in großen prospektiven Studien miteinander verglichen74,75. Für den Bereich der PTX/NTX existieren zu diesem Thema hingegen nur kleinere Untersuchungen76,77 oder Studien, die sich nur indirekt mit dem Vergleich der beiden Immunsuppressiva beschäftigen6,78; dies wiederum liegt in erster Linie an der relativ kleinen Fallzahl der weltweit durchgeführten PTX/NTX. In dem Bemühen, auch für den Bereich der PTX/NTX Therapiestandards bzw. Therapieempfehlungen zu erarbeiten, wurde die EURO-SPK-Studie (Europäische simultane Pankreas- und Nierentransplantationsstudie) initiiert.

3.2 Material, Methodik und immunsuppressives Protokoll

Bei der Euro-SPK-Studie handelt es sich um eine offene, prospektive, randomisierte Studie, in die zwischen dem 28.5.1998-14.9.2000 insgesamt 205 PTX/NTX-Pat aus 11 europäischen Zentren (inkl. Israel) eingeschlossen wurden. Ziel dieser Studie war die vergleichende Untersuchung des Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils der Calcineurininhibitoren Tac und CyA bei Pat nach PTX/NTX. Die Studie wurde von den teilnehmenden Transplantationszentren initiiert, wobei die Planung und Durchführung der Studie maßgeblich durch unser Transplantationszentrum erfolgte, welches auch die meisten Patienten in die Studie einschloss.


[Seite 50↓]

Primäre Studienendpunkte waren: Die Inzidenz bioptisch gesicherter Rejektionen ein Jahr nach der Transplantation und die Inzidenz aller Ursachen, die zum Studienabbruch führten.

Sekundäre Studienendpunkte waren: Die Pat.-, NTX- und PTX-Überlebensrate, der histologische Schweregrad der akuten Rejektionen, die kumulative Dosis der verabreichten Kortikosteroide, die NTX-Funktion gemessen am Serumkreatinin, der berechneten glomeruläre Filtrationsrate (nach Cockcroft-Gault) und dem Erfordernis einer Nierenersatztherapie sowie die PTX-Funktion, gemessen an den Nüchternblutspiegeln für Glukose und C-Peptid, der Menge von exogen zugeführtem Insulin sowie der Konzentration für HbA1c.

Von Pat., die aus der Studie ausschieden, wurden nur noch folgende Parameter erfasst: Patienten- und Transplantatüberleben, Art (aber nicht Dosis) der Immunsuppression, Anzahl der Rejektionen und bei funktionierenden Transplantaten das Serumkreatinin, die HbA1c- und Nüchternglukosekonzentration im Blut.

Die Gesamtlaufzeit der Studie wurde auf 3 Jahre festgelegt. Zum Zeitpunkt der vorliegenden Analyse (30.6.02) lagen in der Brüsseler Studienzentrale von allen Pat. die Da­ten der Verlaufsbeobachtung des ersten Jahres vor, über die im Folgenden berichtet wird. Die Untersuchung wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Deklaration von Helsinki durchgeführt und vom Ethik-Komitee jedes an der Studie teilnehmenden Zentrums genehmigt. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Stu­dienteilnehmern eingeholt.

Die beteiligten Zentren brachten die folgende Anzahl von Pat. in die Studie ein:


[Seite 51↓]

Genf

02

Brüssel

05

Huddige

06

Leuven

08

Mailand

16

Tel Aviv

20

Innsbruck

22

Barcelona

25

München

31

Prag

35

Berlin

35

Alle Pat. erhielten über 4 Tage ein Anti-T-Zell-Globulin (entweder ATG-Fresenius® [4 mg/kg Körpergewicht] oder Thymoglobulin Merieux® [1,25 mg/kg Körpergewicht]), wobei die erste Dosis des ATG möglichst vor Reperfusion der Transplantate infundiert wurde. Außerdem wurde Mycophenolat Mofetil (MMF=Cell Cept®) in der angestrebten Dosis von initial 2 g und dann je nach Verträglichkeit und Therapiestandard des jeweiligen Zentrums in einer Dosis 2-3 g/Tag, aufgeteilt in 2 Tagesdosen, verabreicht. Ebenfalls nach Therapiestandard des behandelnden Zentrums erfolgte die Festlegung der Steroiddosis. Die Pat. wurden entsprechend ihrer Randomisierung der „Gruppe Tac“ oder der „Gruppe CyA“ zugeordnet. Die initiale Dosierung für Tac betrug in der frühen postoperativen Phase 0,2 mg/kg Körpergewicht/Tag mit einem angestrebten Zielspie­gel von 8-15 ng/ml. Nach 6 Monaten sollte der Zielspiegel bei 5-10 ng/ml liegen. Die initiale Dosierung für CyA betrug 7 mg/kg Körpergewicht/Tag mit einem angestrebten Zielspiegel von 150 -250 ng/ml während der frühen postoperativen Phase und 100-200 ng/ml nach 6 Monaten. Außerdem wurde angestrebt, die Steroidtherapie nach 6 Mona­ten zu beenden (Tab. 19).


[Seite 52↓]

Tab. 19: Immunsupressives Protokoll der Euro-SPK 01 Studie untergliedert in: Induktionstherapie und Dosierungsschema im weiteren Verlauf, letzteres wiederum unterteilt in:
A) Pat., die Tac als Basisimmunsuppressivum erhielten und
B) Pat., die die CyA-Mikroemulsion als Basisimmunsuppressivum erhielten

Induktionstherapie:

1.

ATG-Fresenius® bzw. ATG-Merieux®:

 

4 bzw. 1,25 mg/kg Körpergewicht/Tag über 4 Tage

2.

Tacrolimus:

 

0,2 mg/kg Körpergewicht. Zielspiegel: 8-15ng/ml

 

oder

 

Cyclosporin A-Mikroemulsion:

 

7 mg/kgKörpergewicht/Tag. Zielspiegel: 150-250 ng/ml

3.

Mycophenolat Mofetil:

 

2 x 1000 mg/Tag

4.

Methylprednisolon:

500/125/20 mg, Tag 0-2

Erhaltungstherapie im weiteren Verlauf:

A) Tac-Arm:

Zeitpunkt

Prednisolondosis

Tac-Zielspiegel

MMF-Dosis (postop.)

 

(mg)

(ng/ml)

(mg)

Monat

0-6

20 à 0 mg

8 -15 ng/ml

2-3 g

Monat

>6

0 mg

5 -10 ng/ml

2-3 g

B) CyA-Arm:

Zeitpunkt

Prednisolondosis

CyA-Zielspiegel

MMF-Dosis (postop.)

 

(mg)

(ng/ml)

(mg)

Monat

0-6

20 à 0 mg

150 -250 ng/ml

2-3 g

Monat

>6

0 mg

100 -150 ng/ml

2-3 g

3.2.1 Ein- und Ausschlusskriterien

Es wurden nur C-Peptid negative Pat. im Alter von 18-55 Jahren in die Studie eingeschlossen, die sich erstmals einer Transplantation unterzogen hatten und bei denen die Ableitung des exokrinen Pankreassekrets entweder über die Blase (Blasendrainage=BD) oder über den Darm (enterale Drainage=ED) erfolgte. Eine PTX/NTX mit Okklusion des Pankreasgangs war nicht zulässig. Das präoperativ durchgeführte T-Zell Crossmatch musste negativ sein.

Ein Pat. durfte nicht in die Studie eingeschlossen werden, wenn folgende Kontraindikationen vorlagen: Allergie oder Intoleranz gegenüber den in der Studie eingesetzten Im[Seite 53↓]munsuppressiva, aktive oder signifikante Lebererkrankungen, definiert als Anstieg der Transaminasen oberhalb des Dreifachen der Norm, anamnestisch bekannte bösartige Neubildungen sowie die Transplantation von lebend gespendeten Organen oder die Transplantation von Organen, die von Spendern stammten, die älter als 50 Jahre waren.

Die Charakteristika der 205 in die Studie eingeschlossenen Pat. und der 205 Organspender sind aus Tab. 20 und 21 ersichtlich.

3.2.2 Empfängerkollektiv

Tab. 20: Charakteristik der 205 Pat., die in die EURO-SPK-Studie eingeschlossen wurden, aufgeschlüsselt nach Pat., die entweder das Basisimmunsuppressivum Tac oder das Basisimmunsuppressivum CyA erhielten. Die Daten wurden, soweit möglich, als MW±SD angegeben. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte. *=p<0,05 zwischen Tac- und CyA-Gruppe.

 

Tac (n=103)

CyA A (n=102)

Alter (Jahre)

40±8 (103 von 103)

39±6 (103 von 103)

Männlich/ weiblich

66/ 37

61/ 41

Cross-Match negativ

alle

alle

Panel reactive antibody>5%

08% (7 von 89)

08% (7 von 89)

HLA-Mismatch

4 ±1 (90 von 103)

4 ±1 (90 von 102)

Dialyse vor PTX/NTX

91%* (94 von 103)

81%* (83 von 102)

Anteil Hämodialyse

73% (75 von 103)

59% (60 von 102)

Anteil Peritonealdialyse

18% (19 von 103)

22% (23 von 102)

Dialysedauer vor TX (Monate)

19±16 (94 von 103)

23±22 (83 von 102)

Serumkreatinin (mg/dl)

7,2±2,8 (100 von103)

7,3±2,8(100 von 102)

Diabetesdauer (Monate)

20±12 (86 von 103)

20±10 (93 von 102)

HbA1c (%)

8,4±1,5 (69 von 103)

8,5±1,7 (71 von 102)

CMV-Status: Donor positiv, Rezipient negativ

22% (22 von 98)

26% (27 von 98)

Exokrine Drainage: Blase

Exokrine Drainage: Enteral

17% (18 von 103)

83% (85 von 103)

17% (17 von 102)

83% (85 von 102)

Venöse Drainage: systemisch

Venöse Drainage: portal

91% (94 von 103)

09% (9 von 103)

98% (100 von 102)

02% (2 von 102)


[Seite 54↓]

3.2.3  Spenderkollektiv

Tab. 21: Charakteristik der 205 PTX/NTX-Spender für die 205 Pat., die in die EURO-SPK-Studie eingeschlossen wurden, aufgeschlüsselt nach Spendern, deren Organe entweder an Empfänger mit der Basisimmunsuppression Tac oder an Empfänger mit der Basisimmunsuppressivum CyA transplantiert wurden. Die Daten wurden, soweit möglich, als MW±SD angegeben. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte. *=p<0,05 zwischen Tac und CyA Gruppe.

 

Tac (n=103)

CyA (n=102)

Alter (Jahre)

29±11 (101 von 103)

28±11 (101 von 102)

Männlich/ weiblich

66/ 36 (102 von 103)

59/ 41 (100 von 102)

Spendergewicht (kg)

69±13 (103 von 103)

69±12 (100 von 102)

Todesursache:

Schädel-Hirn Trauma

Cerebrovaskulärer Tod

Andere Todesursache

51% (53 von 103)

43% (44 von 103)

06% (6 von 103)

60% (61 von 102)

34% (35 von 102)

06% (6 von 102)

Kreatinin bei Entnahme (mg/dl)

0,9±0,4 (99 von 103)

0,9±0,2 (98 von 102)

Cockcroft-Gault Clearance vor Explantation (ml/min)

115±61 (98 von 103)*

121±44 (96 von102)*

Kalte Ischämie PTX (Std)

Kalte Ischämie NTX (Std)

12±5 (100 von103)

13±5 (100 von103)

12±5 (98 von 102)

13±5 (98 von 102)

Perfusion mit UW-Lösung

Perfusion mit anderer Lösung

92% (95 von 103)

08% (8 von 103)

96% (93 von 102)

04% (4 von 102)

3.2.4 Statistische Auswertung

Die geplante Patientenzahl dieser offenen, randomisierten, multizentrischen, prospektiven Studie betrug 200 Studienteilnehmer. Die Pat. wurden eins zu eins in die beiden Behandlungsgruppen randomisiert und nach dem o.a. immunsuppressiven Protokoll behandelt. Zur Analyse der Effektivität und Sicherheit der angewandten Therapie wurden die Daten aller in die Studie eingeschlossenen Pat. verwendet (sog. „Intent to treat”-Analyse). Bei Ausscheiden aus der Studie wurden von den betroffenen Pat. al­lerdings nur noch die Basisdaten (Pat.- und Transplantatüberleben, Anzahl der Rejekti­onen und die Art der Immunsuppression ohne Angabe der Dosierung) dokumentiert. [Seite 55↓]Ein Pat. galt als in die Studie eingeschlossen, wenn die Transplantation durchgeführt worden war und er mindestens ein Mal die Studienmedikation erhalten hatte. Nach Ent­lassung aus der stationären Behandlung mussten sich die Pat. regelmäßig zu festgesetzten Terminen in der Transplantationsambulanz des jeweiligen Studienzentrums zu klinischen und laborchemischen Kontrolluntersuchungen und zur Festlegung der weiteren Therapie einfinden.

Neben dem Pat.- und Transplantatüberleben wurden die Funktionsparameter der Transplantate, die Dosis und – soweit vorhanden – die Spiegel der immunsuppressiven Medikation, die Rejektionsraten und -therapien sowie das Blutdruckverhalten und die beobachteten Komplikationen analysiert. Darüber hinaus wurden diese Ergebnisse zwischen den Pat. der Tac- und der CyA-Gruppe über einen Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr miteinander verglichen.

Berechnet wurden für metrische Merkmale das arithmetische Mittel (Mittelwert), die Standardabweichung, der Median, die 25%- und 75%-Perzentile, das Minimum, das Maximum und die Spannweite.

Bei ordinal oder nominal skalierten Merkmalen wurden die absolute und die relative (prozentuale) Häufigkeit berechnet.

Beim Gruppenvergleich kam der Mann und Whitney U-Test zur Anwendung.

Für die Testung paariger Beobachtungen (Zeitverläufe) wurde im Fall von 2 Messrei­hen der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen angewandt. Wenn mehr als 2 Gruppen ver­glichen werden sollten, wurde der Friedman-Test gewählt. Im Signifikanzfalle wurden im Anschluss die Gruppen, die sich signifikant voneinander unterschieden, wiederum mittels Wilcoxon-Test identifiziert.

Für die Analyse der Häufigkeitsverteilung wurde der Chi-Quadrat- und Fishers exakter Test (Kontingenztafelanalyse) angewandt.

Die Überlebensanalyse wurde nach der Kaplan-Meier-Methode durchgeführt.

Die vereinbarte Irrtumswahrscheinlichkeit lag bei α=5%. Bei jedem Test wurde die exakte Irrtumswahrscheinlichkeit „p“ berechnet, die zwischen 0 und 1 liegen kann. Nach dieser Nomenklatur entspricht dem α=5% ein p=0,05.


[Seite 56↓]

3.3  Ergebnisse

Insgesamt wurden 232 Pat. für die Studie randomisiert, von denen schließlich jedoch nur 205 Pat. in die sog. „Intent to treat“-Analyse aufgenommen werden konnten. Ausschlussgründe für die endgültige Aufnahme in die Studie trotz Randomisierung waren: Zu hohes Alter von Spender und/oder Empfänger, C-Peptid Nachweis beim Empfän­ger, bereits stattgehabte Vortransplantationen beim Empfänger, Nicht-Durchführbarkeit der geplanten Transplantation.

Nach einem Jahr befanden sich noch 127 Pat. in der Studie (siehe Abb. 9). Die Basisdaten der Pat., die sich nicht mehr in der Studie befanden, wurden weiterhin erhoben, um eine „Intent to treat“-Analyse durchführen zu können.


[Seite 57↓]

Abb. 9: Entwicklung der EURO-SPK 01 Studie während des ersten Beobachtungsjahrs, beginnend mit der An­zahl der für die Studie randomisierten Pat. und endend mit der Anzahl der nach einem Jahr noch in der Studie befindlichen Pat.


[Seite 58↓]

3.3.1  Beendigung der Studie

Abb. 10 verdeutlicht, zu welchem Zeitpunkt die Pat. aus der Studie ausschieden.

Abb. 10: Anzahl der Pat., die sich zum jeweils angegebenen Zeitpunkt noch in der Studie befanden unterteilt nach Pat., die initial mit Tac bzw. CyA behandelt wurden. Bereits ab der 3. Woche nach der PTX/NTX befan­den sich signifikant mehr Tac- als CyA-Pat. in der Studie.

Ein Transplantatverlust führte immer zur Beendigung der Studie, ebenso eine Veränderung der immunsuppressiven Medikation, die nicht vom Protokoll vorgegeben war.

Die Gründe, die für die Beendigung der Studie im Verlauf des ersten Jahres nach PTX/NTX verantwortlich waren, sind in Tab. 22 zusammengefasst und im Folgenden detailliert aufgeführt:

In 22 Fällen wurde CyA aus immunologischen Gründen durch Tac ersetzt. In einem Fall erfolgte die Umstellung von Tac auf CyA wegen einer gleichzeitig auftretenden akuten Rejektion und thrombotischen Mikroangiopathie.


[Seite 59↓]

Vier Umstellungen von Tac auf CyA erfolgten aus nicht immunologischen Gründen wegen vermuteter Tac-assoziierter Diabetogenität (3x) und Neurotoxizität (1x).

Ein Wechsel von Tac auf Sirolimus (SRL) erfolgte wegen chronischen Transplantatschädigungen.

9 Umstellungen von CyA auf Tac erfolgten aus nicht immunologischen Gründen wegen schlechter Absorption des CyA (3x), Hypertrichiose (2x), CyA-Toxizität (2x) und Verschlechterung der PTX-Funktion (2x).

MMF musste bei 10 Pat. abgesetzt werden, in 9 Fällen waren davon Pat. der Tac-Gruppe aus folgenden Gründen betroffen: Leukopenie (4x), Infektionen (3x), vermutete Schwangerschaft (1x) sowie Anstieg von Serum-Amylase und -Lipase (1x). Bei einem Pat. der CyA-Gruppe wurde die MMF-Gabe wegen therapieresistenter Diarrhoe abgesetzt.

Tab. 22: Anzahl der Pat., die die Studie innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX abbrachen mit Angabe der Gründe, warum das geschah. Bei den Angaben wurde unterschieden zwischen Pat., die initial mit Tac und Pat., die initial mit CyA behandelt wurden

Grund für den Studienabbruch

Tac (n=103)

CyA (n=102)

p

Wechsel von Tac oder CyA wegen akuter Rejektionen

Wechsel von Tac oder CyA aus anderen Gründen

1

5

22

9

p<0,01

ns

Transplantatverlust

7

21

ns

Absetzen von MMF

9

1

p<0,05

Tod des Pat.

2

0

ns

Sepsis

0

1

ns

Studienabbruch im 1. Jahr (alle)

24

54

p<0,01

Die Gründe für den Tod oder Transplantatverlust von in die Studie aufgenommenen Pat. werden in den Abschnitten 3.3.2 bis 3.3.4 dargelegt.


[Seite 60↓]

3.3.2  Überleben von Patienten, Pankreastransplantat und Nierentransplantat

Im Folgenden wird, wenn nicht anders angegeben, über die 1-Jahresergebnisse der EURO-SPK-Studie berichtet, die sich aus der sogenannten „Intent to treat“ Analyse ergaben, d. h. von den 103 Pat., die in den Tac-Arm und von den 102 Pat., die in den CyA-Arm der Studie randomisiert wurden.

Die 1-Jahres Pat.-, PTX- und NTX-Überlebensrate aller 205 Pat. betrug 98, 83 bzw. 94%.

Die Todesursachen der innerhalb des ersten Jahres nach der PTX/NTX verstorbenen Pat. lautete für die zwei initial mit Tac behandelten Pat.:

Die drei innerhalb des ersten Jahres nach der PTX/NTX verstorbenen Pat. des CyA Arms starben:

Die 1-, 3-, 6- und 12-Monatsüberlebensrate der Pat. sowie ihrer PTX und NTX ist aus Abb. 11-13 ersichtlich. Pat.- und NTX-Überlebensrate unterschieden sich nicht zwischen beiden Gruppen. Funktionsfähige PTX wurden hingegen nach einem Jahr wesentlich häufiger in der Tac-Gruppe als in der CyA-Gruppe beobachtet (91 vs. 75%, p<0,01, Abb. 12).


[Seite 61↓]

Abb. 11: Pat.-Überlebensrate aller in die Euro-SPK-Studie eingeschlossenen Pat. 1, 3, 6 und 12 Monate nach PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat., die initial Tac und Pat., die initial CyA erhielten: Es ergab sich kein Unterschied zwischen beiden Gruppen.

Abb 12: PTX-Überleben aller in die Euro-SPK Studie eingeschlossenen Pat 1, 3, 6 und 12 Monate nach
PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat, die initial Tac und Pat, die initial CyA erhielten: Es ergab sich zum Zeitpunkt 12 Monate nach PTX/NTX ein Unterschied zwischen der Tac- und CyA- Gruppe (91 vs. 75%, p < 0,01).


[Seite 62↓]

Abb 13: NTX-Überleben aller in die Euro-SPK Studie eingeschlossenen Pat. 1, 3, 6 und 12 Monate nach PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat., die initial Tac und Pat., die initial CyA erhielten: Es ergab sich kein Unterschied zwischen der Tac- und CyA-Gruppe.

3.3.3 Nierentransplantatfunktion

9% der Tac-Pat. und 19% der CyA-Pat. konnten vor Einleitung der Dialysetherapie transplantiert werden (p<0,05). Bei den zum Zeitpunkt der Transplantation dialysepflichtigen Pat. war die Hämodialyse in beiden Studienarmen das bevorzugte Verfah­ren der Nierenersatztherapie. Pat. der CyA-Gruppe erhielten im Vergleich zu Pat. der Tac-Gruppe Organe, die vor der Explantation eine bessere Kreatininclearance aufge­wiesen hatten (Cockcroft-Gault-Clearance des Spenders CyA vs. Tac Gruppe: 121 vs 115 ml/min, p<0,05, siehe Tabelle 21).

Die Funktionsfähigkeit der Nierentransplantate 1, 3, 6 und 12 Monate nach PTX/NTX, ausgewertet anhand des Merkmals „dialysepflichtig“ und „nicht dialysepflichtig“, ist aus Abb. 13 ersichtlich, die Ursachen für die NTX-Verluste (=Dialysepflichtigkeit) aus Tab. 23. Es ergaben sich keine Unterschiede zwischen den mit Tac und den mit CyA behandelten Pat..


[Seite 63↓]

Tab. 23: Ursachen des NTX-Versagens innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat., die initial mit Tac und Pat., die initial mit CyA behandelt wurden.

Grund des NTX-Verlustes

Tac (n=103)

CyA (n=102)

p

Rejektion

1

1

ns

Akute Tubulusnekrose

1

1

ns

NTX-Verlust nach Biopsie

 

2

ns

Mykotisches Aneurysma

1

1

ns

Infektionen

 

1

ns

NTX-Thrombosen

 

1

ns

Tod mit funktionierendem Transplantat

2

2

ns

Gesamt

5

9

ns

Die Entwicklung des Serumkreatinins und der nach Cockcroft-Gault berechneten Kreatinin-Clearance zum Zeitpunkt der Transplantation sowie nach 1, 3, 6 und 12 Monaten ist aus Tab. 24 und Abb. 14 ersichtlich. Hierbei war kein Unterschied zwischen beiden Gruppen nachweisbar.

Abb. 14: Serumkreatinin (mg/dl, MW±SD) aller Pat. im zeitlichen Verlauf nach PTX/NTX, unterteilt in Pat., die initial Tac und Pat., die initial CyA erhielten.


[Seite 64↓]

Tab. 24: Kreatininclearance nach Cockcroft-Gault in ml/min (MW±SD) aller Pat. nach PTX/NTX im zeitlichen Verlauf, unterteilt in Pat., die initial Tac oder CyA erhielten. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte in Bezug zu den Pat., die zum jeweiligen Beobachtungszeitpunkt mit funktionierendem Transplantat lebten.

Clearance nach Cock-croft-Gault (ml/min)

TAC (n=103)

CyA (n=102)

p

01 Monat

60±16 (96/102)

62±19 (96/ 98)

ns

03 Monate

66±17 (95/101)

67±21 (94/ 98)

ns

06 Monate

68±23 (97/100)

66±17 (91/ 96)

ns

12 Monate

68±21 (93/ 98)

67±19 (91/ 94)

ns

3.3.4 Pankreastransplantatfunktion

Das signifikant schlechtere PTX-Überleben der initial mit CyA behandelten Pat. im Vergleich zu den initial mit Tac behandelten Pat. wird durch Tab. 25 verdeutlicht. Als Zeitpunkt des PTX-Verlustes wurde die erneute Abhängigkeit eines Pat. von der exogenen Insulinzufuhr oder der Tod des Pat. angesehen. Ursachen für den Verlust der PTX-Funktion waren:

Tab. 25: Ursachen des PTX-Versagens innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat., die initial Tac und Pat., die initial CyA erhielten.

Grund des PTX-Verlustes

Tac (n=103)

CyA (n=102)

p

PTX-Thrombose

2

10

p<0,01

Rejektion

2

5

ns

Blutung

1

3

ns

Infektion

1

3

ns

Leckage

 

1

ns

Insulinresistenz

 

1

ns

Schlechte Organqualität (Fibrose)

 

1

ns

Primäre Nicht-Funktion

1

 

ns

Tod mit funktionierendem PTX

2

2

ns

ALLE ZUSAMMEN

9

26

p<0,01

Die PTX-Thrombosen in der Tac-Gruppe traten an den Tagen 6 und 10 und in der CyA-Gruppe an den Tagen 1, 1, 3, 11, 12, 13, 16, 31, 118, 187 auf.


[Seite 65↓]

Der CyA-Spiegel in der 1. Woche nach der Transplantation lag bei den 10 Pat. der CyA-Gruppe, die eine Thrombose entwickelten bei 336±146 ng/ml (MW±SD), bei den 92 Pat. der CyA-Gruppe, die keine Thrombose entwickelten bei 226±99 ng/ml (MW±SD, p<0,05).

HbA1c und Nüchternglukose unterschieden sich während des ersten Jahres nicht zwischen den Pat. der beiden Behandlungsarme und lagen bei Pat. mit funktionierendem PTX im Normbereich (Tab. 26 und 27). Beim C-Peptid wurden nach 6 Monaten einmalig höhere Spiegel für die Pat. der CyA-Gruppe gemessen (3,6 [±1,5] vs. 5,4 [± 3,9] ng/ml, p<0,05, Abb. 15).

Tab. 26: HbA1c in% (MW±SD) aller Pat. im zeitlichen Verlauf und aufgeteilt nach Pat., die initial Tac oder CyA erhielten. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte in Bezug gesetzt zu den Pat., die zum jeweiligen Beobachtungszeitpunkt mit funktionierendem Transplantat lebten (Für die vor der Transplantation angegebenen Werte gilt: Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte in Bezug gesetzt zu den in die Studie eingeschlossenen Pat.)

HbA1c (%)

Tac (n=103)

CyA (n=102)

p

Vor PTX/NTX

8,4±1,5 (69/103)

8,5±1,7 (71/102)

ns

01 Monat

5,9±1,0 (52/98)

5,9±0,8 (49/91)

ns

03 Monate

5,2±0,6 (61/97)

4,9±0,6 (60/86)

ns

06 Monate

5,5±0,6 (68/96)

5,5±0,9 (64/81)

ns

12 Monate

5,4±0,7 (76/94)

5,6±1,3 (60/76)

ns

Tab. 27: Nüchternglukose in mg/dl (MW±SD) aller Pat. im zeitlichen Verlauf, unter­teilt in Pat., die initial Tac oder CyA erhielten. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte in Bezug gesetzt zu den Pat., die zum jeweiligen Beobachtungszeitpunkt mit funktionierendem Transplantat lebten.

Nüchternglukose (mg/dl)

Tac (n=103)

CyA (n=102)

p

01 Monat

99±29 (88/98)

94±27 (86/91)

ns

03 Monate

91±20 (85/97)

92±20 (77/86)

ns

06 Monate

92±17 (89/96)

94±32 (71/81)

ns

12 Monate

88±14 (85/96)

96±39 (68/76)

ns


[Seite 66↓]

Abb 15: C-Peptid (Ordinate in ng/ml [MW ± SD]) aller Pat im zeitlichen Verlauf, unterteilt in Pat, die initial Tac oder die CyA erhielten. Bis auf den Messzeitpunkt 6 Monate (3,6 vs. 5,4 ng/ml) ergab sich kein Unterschied zwischen beiden
Studiengruppen.

3.3.5 Immunsuppression

3.3.5.1 Anti-T-Zell Globulin

ATG-Fresenius® wurde insgesamt bei 150 Pat., ATG-Merieux® bei 49 und andere ATG-Präparationen bei 6 Pat. eingesetzt. Die Verteilung und Dosierung aller eingesetzten ATG-Präparate unterschied sich nicht zwischen den beiden Studiengruppen (Tab. 28). Das jedem Pat. insgesamt 4mal verabreichte ATG wurde in einer täglichen Dosis von 3,9±0,7 mg/kg Körpergewicht/Tag (ATG-Fresenius®) bzw. 1,3±0,3 mg/kg Körpergewicht/Tag (ATG-Merieux®) appliziert.


[Seite 67↓]

Tab. 28: Angabe, wie viele Pat. welche ATG-Präparation in welcher Dosierung (mg/kg Körpergewicht/Tag, MW±SD) erhielten, unterteilt in Pat., die initial Tac oder CyA erhielten.

Tac (n=103)

CyA (n=102)

p

Pat. mit ATG-Fresenius®

74

76

ns

Pat. mit ATG-Merieux®

26

23

ns

Pat. mit anderem ATG

3

3

ns

Tagesdosis des ATG-Fresenius®

3,9±0,6 mg/kg/d (74/74)

3,9±0,7 mg/kg/d (76/76)

ns

Tagesdosis des ATG-Merieux®

1,2±0,3 mg/kg/d (26/26)

1,3±0,3 mg/kg/d (22/23)

ns

3.3.5.2 Tacrolimus und Cyclosporin A: Dosis und Spiegel

Im Verlauf des ersten Jahres nach PTX/NTX wurde bei 6 Pat. der Tac-Gruppe und bei 31 Pat. der CyA-Gruppe die Calcineurininhibitortherapie geändert. Die Gründe hierfür sind in Tab. 22 aufgeführt.

Die im Protokoll angestrebten Tac- und CyA-Zielspiegel (Tab. 19), wurden im Verlauf des ersten halben Jahres eingehalten, bei der 1-Jahreskontrolle aber in beiden Gruppen überschritten (Abb. 16). Tab. 29 gibt die im Verlauf des ersten Jahres nach der Transplantation verabreichten Tac- und CyA-Dosierungen an.

Tab. 29: Tac- bzw CyA-Dosis in mg/kg Körpergewicht/Tag (MW±SD) aller Pat., die entweder in die CyA-Gruppe oder die Tac-Gruppe randomisiert wurden, im zeitlichen Verlauf nach PTX/NTX. Von aus der Studie ausgeschiedenen Pat. ging die jeweils verabreichte CyA- oder Tac-Dosis bis zu dem Zeitpunkt in die Auswertung ein, zu dem der Pat. aus der Studie ausschied. In Klammern die Anzahl der Pat., bei denen die CyA- oder Tac-Dosis zum jeweiligen Zeitpunkt erfasst werden konnte und die Anzahl der Pat., die sich zum Beobachtungszeitpunkt noch in der Studie befanden.

 

Tac (n=103) Tac-Dosis (mg/kgKG/Tag)

CyA (n=102) CyA-Dosis (mg/kgKG/Tag)

Woche 1

0,14±0,05 (99/103)

6,8±2,2 (99/102)

Woche 2

0,15±0,06 (96/99)

7,2±3,6 (80/ 85)

Woche 3

0,14±0,07 (95/98)

6,1±2,2 (74/ 77)

Woche 4

0,15±0,07 (94/98)

5,8±2,4 (72/77)

Monat 2

0,14±0,06 (89/92)

5,0±1,6 (65/63)

Monat 3

0,13±0,05 (87/90)

4,8±1,5 (63/61)

Monat 6

0,11±0,05 (78/85)

4,5±1,0 (52/ 53)

Monat 12

0,10±0,04 (75/79)

4,2±1,1 (46/48)


[Seite 68↓]

Abb 16: Tac- bzw. CyA- Spiegel in ng/ml (MW ± SD) aller Pat nach PTX/NTX, die entweder in die CyA- Gruppe oder die Tac- Gruppe randomisiert wurden, im zeitlichen Verlauf. Von aus der Studie ausgeschiedenen Pat. ging der CyA- oder Tac-Spiegel bis zu dem Zeitpunkt in die Auswertung ein, zu dem der Pat. aus der Studie ausschied.

3.3.5.3 Mycophenolat Mofetil: Dosis und Spiegel

Bei 9 Pat. der Tac-Gruppe und einem Pat. der MMF-Gruppe wurde die Studie ab­gebrochen, weil das MMF abgesetzt werden musste (siehe Tab. 22). Auch eine Dosisreduktion des MMF musste häufiger bei den mit Tac behandelten Pat. vorgenommen werden. Dies wird in Tab. 30 exemplarisch für Pat. gezeigt, die nach einem Jahr noch in der Studie waren. Durch die große Anzahl von Pat., bei denen die MMF-Dosis reduziert werden musste, wurde die vom Protokoll festgelegte MMF Tagesdosis (2-3 g/Tag) in beiden Studienarmen unterschritten. Tab. 31 listet die Gründe auf, weshalb viele Pat. nicht die volle MMF-Dosis erhielten.


[Seite 69↓]

Tab. 30: MMF-Dosis in mg (MW±SD) der Pat., die sich 1 Jahr nach PTX/NTX noch in der Studie befanden und entweder in die CyA- oder die Tac-Gruppe randomisiert wurden, im zeitlichen Verlauf. In Klammern die Anzahl der Pat., bei denen die MMF-Dosis zum Untersuchungszeitpunkt erfasst werden konnte, in Bezug gesetzt zu der Anzahl der Pat., die sich zum Beobachtungszeitpunkt noch in der Studie befanden.

 

Tac (n=79) MMF-Dosis/Tag (g)

CyA (n=48) MMF-Dosis/Tag (g)

p

01 Monat

1,8±0,4 (78/79)

1,9±0,4 (46/48)

ns

03 Monate

1,7±0,5 (76/79)

1,9±0,5 (48/48)

p<0,05

06 Monate

1,5±0,6 (76/79)

1,8±0,5 (47/48)

p<0,01

12 Monate

1,4±0,6 (79/79)

1,7±0,5 (47/48)

p<0,01

Tab. 31: Gründe für die Reduktion der MMF-Dosis bei den Pat., die nach einem Jahr noch in der Studie verblieben waren, unterteilt nach Pat., die in den Tac- oder den CyA-Arm randomisiert worden waren.

Grund für die Reduktion

der MMF-Dosis

Tac (n=79)

Anteil der Pat., bei denen die MMF-Dosis reduziert werden musste

CyA (n=48)

Anteil der Pat., bei denen die MMF-Dosis reduziert werden musste

p

Zu hoher “Trough-Spiegel”

13%

13%

ns

Gastrointestinale Nebenwirkungen

19%

4%

p<0,05

Leukopenie

14%

6%

ns

Entscheidung des TX-Zentrums

6%

13%

ns

Infektion

8%

2%

ns

Anämie

1%

0

ns

Kreatininanstieg

1%

0

ns

Operation

1%

0

ns

Grund nicht bekannt

0

2%

ns

Pat. mit Dosisreduktion (gesamt)

63% (50/79)

40% (19/47)

p<0,05


[Seite 70↓]

3.3.6  Absetzbarkeit der Steroide und kumulative Steroiddosis

Das Studienprotokoll sah das Absetzen der Steroide nach 6 Monaten vor. Dieses Ziel wurde bei 15% der Pat. innerhalb von 6 Monaten und bei 36% der Pat. innerhalb eines Jahres erreicht. Hierbei fand sich kein Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen (Tab. 32).

Tab. 32: Beendigung der Steroidtherapie bei Pat., die initial mit CyA und Pat., die initial mit Tac behandelt wurden. In Klammern die Anzahl der Pat., bei denen die Steroidtherapie zum Untersuchungszeitpunkt beendet wurde in Bezug gesetzt zu der Anzahl aller in den Tac- bzw. CyA-Arm eingeschlossenen Pat..

Absetzbarkeit der Steroide

Tac (n=103)

CyA (n=102)

p

06 Monate

14% (14/103)

17% (17/102)

ns

12 Monate

36% (37/103)

36% (37/102)

ns

Nach Absetzen der Steroide traten innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX bei 74 Pat. 3 milde Rejektionen auf (4%), eine in der Tac- und zwei in der CyA-Gruppe. Diese Rejektionshäufigkeit unterschied sich nicht von den 8 Rejektionen, die bei denjenigen 131 Pat., bei denen die Steroidtherapie nicht beendet werden konnte, zwischen dem 6. und 12. Monat nach der Transplantation auftraten (6%, je vier Rejektionen in der Tac- und CyA-Gruppe).

Die kumulativ verabreichte Steroiddosis (ohne Rejektionstherapien) konnte nur für Pat. angegeben werden, die sich nach einem Jahr noch in der Studie befanden, da von den aus der Studie ausgeschiedenen Pat. nur die Art der Immunsuppression, nicht aber die Höhe der verabreichten Dosis dokumentiert wurde. Die Steroiddosis betrug bei den Pat., die nach einem Jahr noch in der Studie waren, für die CyA-Gruppe 3036±1139 mg (45 von 48 Pat. erfasst, MW±SD) und für die Tac-Gruppe 3751±1545 mg (76 von 79 Pat. erfasst, MW±SD, p<0,01).

Die MMF-Dosis war bei steroidfreien Pat., die sich nach 12 Monaten noch in der Studie befanden, höher, als bei Studienpatienten, die weiterhin Steroide einnahmen (1,6 vs. 1,4 g/Tag, p<0,05). Dieser Effekt war allerdings nicht mehr nachweisbar, wenn die Tac- bzw. CyA-Gruppe separat ausgewertet wurde.


[Seite 71↓]

3.3.7  Rejektionen

Wie in Abb. 17 dargestellt waren 108 Pat. (53%) nach einem Jahr noch ohne Abstoßungsepisode (57% der Tac- und 48% der CyA-Pat., p=ns).

Abb. 17: Anteil der Pat. (in%), die im ersten Jahr nach PTX/NTX ohne Abstoßungsepisode blieben, im zeitlichen Verlauf. Es bestand kein Unterschied zwischen den CyA- und Tac-Pat..

Bei 97 (47%) der 205 in die Studie eingeschlossenen Pat. (43 Tac- und 54 CyA-Pat.) wurden innerhalb des ersten Jahres 162 Rejektionen diagnostiziert und behandelt (66 in der Tac- und 96 in der CyA-Gruppe, p<0,01). Dies entspricht einer Rejektionshäufigkeit von 0,64 Rejektionen/Pat. in der Tac-Gruppe und 0,94 Rejektionen/Pat. in der CyA-Gruppe.

Die Art der Rejektionen, die sich innerhalb des ersten Jahres ereigneten (NTX oder PTX oder gemeinsame Rejektion von NTX und PTX) sowie die Art der Diagnostik (klinisch oder bioptisch) ist in Tab. 33 aufgelistet.


[Seite 72↓]

Als Hauptergebnis ist festzuhalten, dass in der CyA-Gruppe die Gesamtzahl und die bioptisch gesicherten Rejektionen, nicht aber die klinisch diagnostizierten Rejektionen häufiger beobachtet wurden.

Tab. 33: Alle innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX aufgetretenen akuten NTX- oder PTX- oder gemeinsamen PTX- und NTX-Rejektionen sowie die Art der Rejektionsdiagnostik (klinisch oder bioptisch), aufgeschlüsselt nach Pat., die initial mit Tac und Pat., die initial mit CyA behandelt wurden.

Art der Rejektion und Rejektionsdiagnostik

Tac n=103

Anzahl der Rejektionen

CyA n=102

Anzahl der Rejektionen

p

NTX-Rejektionen

   

Bioptisch gesichert (Banff)

38

71

p<0,01

Klinisch gesichert

23

13

ns

Total

61

84

p<0,01

PTX-Rejektionen (ohne zusätzliche NTX-Biopsie)

   

Bioptisch gesichert (Drachenberg)

2

4

ns

Klinisch gesichert

2

5

ns

Total

4

9

ns

PTX- und NTX-Rejektionen (zur gleichen Zeit)

   

Bioptisch gesichert (Banff und Drachenberg)

1

2

ns

Klinisch gesichert

0

1

ns

Total

1

3

ns

Alle bioptisch gesicherten Rejektionen

41

77

p<0,01

Alle klinisch gesicherten Rejektionen

25

19

ns

Alle Rejektionen zusammen

66

96

p<0,01

Zwischen den mit CyA oder Tac behandelten Pat., die keine oder nur eine Rejektion während des ersten Jahres nach PTX/NTX erlitten, waren die Abstoßungsepisoden gleich verteilt. Unter den Pat., die mehr als eine Rejektion im ersten Jahr nach PTX/NTX aufwiesen, befanden sich hingegen überwiegend CyA-Pat. (CyA- vs. Tac-Pat. mit mehr als einer Rejektion: 25 vs. 12%, p<0,05, siehe auch Abb. 18).


[Seite 73↓]

Abb. 18: Anzahl der Rejektionen, die pro Pat. innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX registriert wurden (in%), unterteilt in Pat., die initial mit Tac und Pat., die initial mit CyA behandelt wurden. Innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX fand sich in der CyA-Gruppe im Vergleich zur Tac-Gruppe eine größere Anzahl
von Pat. mit mehr als einer Rejektion.

Nach Einteilung der innerhalb des ersten Jahres auftretenden bioptisch gesicherten, akuten Rejektionen in die Kategorien grenzwertige Rejektion (Banff 0, Drachenberg 1), leichte Rejektion (Banff 1, Drachenberg 2), mittelschwere Rejektion (Banff II, Drachenberg 3) und schwere Rejektion (Banff III, Drachenberg 4 oder 5) fiel auf, dass mittelschwere Rejektionen wesentlich häufiger in der CyA-Gruppe zu beobachten waren (Tab. 34).

Tab. 34: Schweregrad aller bioptisch gesicherten, akuten Rejektionen, die innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX beobachtet wurden (Banff Klassifikation für NTX, Drachenberg Klassifikation für PTX), unterteilt nach Schweregrad der Rejektion und Pat. die mit Tac bzw. CyA behandelt wurden.

Schweregrad der bioptisch gesicherten Rejektionen im 1. Jahr nach PTX/NTX

Tac

(n=103)

CyA

(n=102)

p

Grenzwertig:

Banff: Borderline

17

25

ns

Leicht:

Banff I°

Drachenberg Grad 2

20

3

31

1

ns

ns

Mittelschwer:

Banff II°

Drachenberg Grad 3

1

0

16

0

p<0,01

Schwer:

Banff III°

Drachenberg Grad 4+5

0

0

0

4

ns

ns

Alle bioptisch gesicherten Rejektionen

41

77

p<0,01


[Seite 74↓]

Die Therapie der 162 akuten Rejektionen erfolgte überwiegend durch eine alleinige Methylprednisolon-Stoßtherapie (108mal). In 27 Fällen wurde – im zeitlichen Zusammenhang mit der Rejektionstherapie – eine Therapieumstellung von CyA auf Tac vorgenommen, davon in 22 Fällen ausschließlich aus Gründen der Rejektionstherapie. In 31 Fällen beinhaltete die Rejektionstherapie die Gabe eines Antikörpers, meist OKT 3 (29mal). Die zur Therapie der akuten Rejektionen eingesetzten Medikamente(nkombi­nationen) und der Therapieerfolg sind in Tab. 35 und 36 aufgeführt.

Eine Rejektionstherapie wurde dann als erfolgreich angesehen, wenn die Transplantatfunktion erhalten werden konnte und – abgesehen von der akut verabreichten Rejektionstherapie – keine Änderung der immunsuppressiven Dauermedikation notwendig wurde.

Es zeigte sich, dass 119 der 162 Rejektionstherapien (=73%) erfolgreich verliefen. In der CyA-Gruppe war der Anteil erfolgreicher Rejektionstherapien mit 58% (56 von 96) deutlich geringer als in der Tac-Gruppe, in der 95% (63/66) der Rejektionen erfolgreich behandelt wurden (p<0,01). Eine große Zahl von nicht erfolgreichen Therapien in der CyA-Gruppe, nämlich 27 von 56, wurde allerdings deshalb als nicht erfolgreich gewertet, weil die immunsuppressive Dauertherapie im Rahmen der Abstoßungstherapie von CyA auf Tac umgesetzt worden war.

Tab. 35: Rejektionstherapien, die innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX durchgeführt wurden, unterteilt nach Pat., die mit Tac bzw. CyA behandelt wurden

Art der Rejektionstherapie

Tac

103 Pat. mit

66 Rejektionen

CyA

102 Pat. mit

96 Rejektionen

p

Methylprednisolonpuls

82% (54/66)

56% (54/96)

p<0,05

Methylprednisolonpuls + OKT 3

15% (10/66)

8% (8/96)

ns

Methylprednisolonpuls + Umstellung CyAàTAC

---

17% (16/96)

p<0,01

Methylprednisolonpuls + Umstellung CyAàTAC+OKT 3

---

11% (11/96)

p<0,01

Methylprednisolonpuls + ATG

2% (1/66)

1% (1/96)

ns

Antikörpertherapie (nicht spezifiziert)

2% (1/66)

1% (1/96)

ns

Plasmapherese

---

1% (1/96)

ns

Keine spezifische Rejektionstherapie

---

4% (4/96)

ns

Alle Rejektionstherapien

66 bei 103 Pat.

96 bei 102 Pat.

p<0,01


[Seite 75↓]

Tab. 36: Anteil der erfolgreichen Rejektionstherapien innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX, unterteilt in Art Therapie sowie nach Pat., die mit Tac bzw. CyA behandelt wurden.

Tac

103 Pat. mit

66 Rejektionen:

Therapieerfolg

CyA

102 Pat. mit

96 Rejektionen:

Therapieerfolg

p

Methylprednisolonpuls

98% (53/54)

89% (48/54)

ns

Methylprednisolonpuls + OKT 3

80% (8/10)

50% (4/ 8)

ns

Methylprednisolonpuls +Umstellung CyAàTAC

---

0% (0/16)

ns

Methylprednisolonpuls + Umstellung CyAàTAC+OKT 3

---

0% (0/ 11)

ns

Methylprednisolonpuls + ATG

100% (1/ 1)

0% (0/ 1)

ns

Antikörpertherapie (nicht spezifiziert)

100% (1/ 1)

100% (1/ 1)

ns

Plasmapherese

---

100% (1/ 1)

ns

Keine spezifische Rejektionstherapie

---

50% (2/ 4)

ns

Alle erfolgreich durchgeführten Rejektionstherapien

95% (63/66)

58% (56/96)

p<0,01

Die hohe Misserfolgsrate der Rejektionstherapien in der CyA-Gruppe führte nicht zwangsläufig zum Transplantatverlust. Vielmehr konnte die Mehrzahl der rejezierten Transplantate durch Umstellung der immunsuppressiven Basistherapie erfolgreich behandelt werden. Wegen der Therapieumstellung konnten diese Pat. dann jedoch überwiegend nicht weiter in der Studie verbleiben.

Die Rate der Transplantatverluste durch eine nicht therapierbare akute Rejektion innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX betrug für:

NTX:

2% (je eins in der Tac- bzw. CyA-Gruppe) und für

PTX:

7% (2 in der Tac- und 5 in der CyA-Gruppe)

Ein ähnliches Bild, wie es sich für den Behandlungserfolg aller im 1. Jahr nach PTX/NTX aufgetretenen akuten 162 Rejektionen ergab, zeigte sich auch für die Subgruppenanalyse der 118 bioptisch gesicherten akuten Rejektionen, von denen 78 (=66%) nach der oben aufgeführten Definition erfolgreich behandelt werden konnten. Auch hier waren wiederum fast alle der unter Tac (93%), aber nur 52% der unter CyA aufgetretenen Rejektionen erfolgreich behandelbar (p<0,01).


[Seite 76↓]

3.3.8  Glukose-, Fettstoffwechsel und Blutdruck

Die Serumkonzentrationen von LDL-Cholesterin (122 vs. 102 mg/dl), Gesamtcholesterin (205 vs. 181 mg/dl) und Triglyceriden (163 vs. 113 mg/dl), nicht aber die des HDL-Cholesterins (53 vs. 56 mg/dl) fielen 1 Jahr nach PTX/NTX im Vergleich zu den präoperativ gemessenen Werten sowohl im Gesamtkollektiv als auch in beiden Studiengruppengruppen ab (p<0,01). Beim Gruppenvergleich der präoperativen und der 1-Jahreswerte nach PTX/NTX war der einzige Unterschied, der zwischen Tac- und CyA-Pat. gefunden wurde, eine niedrigere präoperative LDL-Cholesterinkonzentration der CyA-Pat. (114 mg/dl in der CyA-Gruppe vs. 131 mg/dl in der Tac-Gruppe, p<0,05).

Erwartungsgemäß fiel das HbA1c postoperativ deutlich ab (präop.: 8,5%, 1 Jahr post­op.: 5,5%, p<0,01). Auch waren postoperativ C-Peptidspiegel nachweisbar (präop.: 0 ng/ml, 1 Jahr postop.: 3,4 ng/ml, p<0,01, siehe auch 3.3.4).

In den ersten Monaten nach der Transplantation waren die C-Peptid-Konzentrationen bei den Pat., deren venöse Pankreasdrainage über die Pfortader erfolgte (portal-venöse Drainage) im Vergleich zu den Pat., bei denen das venöse Pankreaseffluat über die Iliacalvenen abfloss (systemische Drainage), vom Trend her niedriger. Dieser Unterschied erreichte nach 3 Monaten sogar Signifikanzniveau (Abb. 19), allerdings lagen nicht die Messwerte aller Pat. vor. Für das HbA1c und die Nüchternglukose fand sich kein Unterschied zwischen den Pat. mit und ohne portal-venöse Drainage.

Tab. 37: Vergleich der C-Peptid Konzentrationen (ng/ml, MW±SD) bei den Pat., deren venöses PTX-Blut entweder portal-venös (n=11) oder systemisch (n=194) drainiert wurde, im zeitlichen Verlauf.

C-Peptid

Drainage:
Portal-venös (n=11)

C-Peptid (ng/ml)

Drainage:
systemisch (n=194)

C-Peptid (ng/ml)


p

Vor PTX/NTX

negativ (11/11)

negativ (196/196)

ns

01 Monat

4,2±1,6 (5/11)

6,5±4,3 (92/196)

ns

03 Monate

2,8±1,4 (6/11)

5,2±2,6 (68/196)

p<0,05

06 Monate

2,3±0,5 (3/11)

4,4±3,0 (83/196)

ns

12 Monate

2,4±0,6 (5/11)

3,6±2,0 (85/196)

ns


[Seite 77↓]

Insgesamt wurden vor der PTX/NTX 91% der 205 Studienpatienten antihypertensiv behandelt (wobei Diuretika nicht mitgezählt wurden). Nach einem Jahr waren es nur noch 42% (p<0,01). Dieser Unterschied wurde sowohl bei Pat. der Tac- als auch bei Pat. der CyA-Gruppe festgestellt (Abb. 19).

Abb. 19: Anteil der Pat. mit antihypertensiver Therapie (ohne Diuretika) vor und ein Jahr nach PTX/NTX, unterteilt in Pat. der Tac- und der CyA-Gruppe

Pat. der Tac-Gruppe, deren exokrines Pankreassekret vesikal abgeleitet wurde, benötigten zwar seltener eine antihypertensive Therapie als Pat., deren exokrines Pankreas­sekret mit einer enteralen Drainage abgeleitet wurde. Dieser Unterschied war aber nicht signifikant (Tab. 38).

Tab. 38: Notwendigkeit einer antihypertensiven Therapie bei Pat. mit BD und ED ein Jahr nach PTX/NTX unterteilt in Pat. der Tac- und der CyA-Gruppe, sowie beide Gruppen zusammen.

 

Blasendrainage (n=35)

Pat. mit antihypertensiver Therapie

Enterale Drainage (n=170)

Pat. mit antihypertensiver Therapie

p

Tac-Gruppe (n=103)

28% (5/18)

45% (38/ 85)

ns

CyA-Gruppe (n=102)

47% (8/17)

42% (36/ 85)

ns

Alle Pat. (n=205)

37% (13/35)

44% (74/170)

ns


[Seite 78↓]

3.3.9  Komplikationen und Nebenwirkungen

Die Komplikationen, die während des ersten postoperativen Jahres auftraten, sind in Tabelle 39 aufgeführt und in der dazugehörigen Legende spezifiziert.

Unterschiede zwischen beiden Studiengruppen ergaben sich für die CyA-Gruppe in Bezug auf eine längere stationäre Verweilzeit (40 vs. 33 Tage, p<0,05) und eine höhe­re Anzahl von frühen operativen Revisionen. Dies galt besonders für die erforderlichen Explantationen der PTX (CyA vs. Tac: 17 vs. 3, p<0,01) und für die frühen (d. h.<3 Tage nach PTX/NTX aufgetretenen) operationspflichtigen Nachblutungen (CyA vs. Tac: 16 vs. 6, p<0,05).

Peritonitisepisoden, vaskuläre und kardiovaskuläre Komplikationen, Harnwegsinfektionen, CMV-Infekte und CMV-Erkrankungen und andere Komplikationen traten in beiden Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf (siehe Tab. 39 und die dazugehörige Legende).

Malignome wurden im ersten Jahr nach PTX/NTX bei keinem Pat. diagnostiziert.

Tab. 39: Anzahl der Pat., die Komplikationen innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX erlitten, unterteilt in Pat., die mit CyA und Pat., die mit Tac behandelt wurden.

Art der Komplikation

Tac-Gruppe (n=103)

CyA-Gruppe (n=102)

p

Krankenhausverweilzeit

33±19 Tage

40±19 Tage

p<0,05

Periphere vaskuläre Komplikationen

10

7

ns

Kardiovaskuläre + cerebrale Komplikationen

6

4

ns

Alle operativen Interventionen

Davon:

Frühe operative Komplikationen

Peritonitis

Explantation PTX

Explantation NTX

41

7

11

3

1

79

19

15

17

4

p<0,05

p<0,05

ns

p<0,01

ns

CMV-Infektionen

CMV-Erkrankungen

30

3

31

3

ns

ns

Peritonitis (ohne Operation)

0

3

ns

Harnwegsinfektionen (Pat. mit ED)

Harnwegsinfektionen (Pat. mit BD)

29

78

34

65

ns

ns


[Seite 79↓]

Legende zu Tab. 39:

Periphere vaskuläre Komplikationen:

Tac-Gruppe:

Ulkus eines Zehs zum Teil mit Nekrose 5x, Thrombose der A. femoralis 1x,

 

Thrombose der A. radialis 1x, Dialyseshuntverschluß 3x.

CyA-Gruppe:

Ulkus eines Zehs zum Teil mit Nekrose 4x, Ischämie eines Beins 1x,

 

Thrombose einer peripheren Arterie 1x, Dialyseshuntverschluß 1x.

Kardiovaskuläre und cerebrale Komplikationen:

Tac-Gruppe:

Herzstillstand 1x, Vorhofflimmern 1x, Herzinsuffizienz 1x,

 

Kardiogener Schock 1x, Krampfanfall bei cerebraler Ischämie 1x, Schlaganfall 1x.

CyA-Gruppe:

Herzinfarkt 3x, Herzinfarkt oder cerebrale Ischämie 1x (Pat. verstorben).

Operationspflichtige Komplikationen (ohne frühe operationspflichtige Komplikationen):

Tac-Gruppe:

Explantation des PTX 3x, Explantation NTX 1x, Peritonitis 11x, Hydronephrose mit Neph­rostomie 3x, Hernie 1x, Urethra/Blasenstenose 2x, Blasenleck 1x, Umwandlung BDàED 1x, Leckage der Darmanastomose 3x, Wunddehiszenz 1x, Cholecystektomie 1x, Drainage des Ductus choledochus 1x, Papillotomie 1x, Lymphocele 2x, Ileus 1x, Katarakt 2x.

CyA-Gruppe:

Explantation des PTX 17x, Explantation NTX 4x, Peritonitis 15x, Hydronephrose mit Nephrostomie 5x, Hernie 3x, Blasenblutung 3x, Urethra/Blasenstenose 2x, Blasenleckage 2x, Wunddehiszenz 2x, Cholecystektomie 2x, Ileus 2x, Drainage Pneumothorax 1x, Hysterektomie 1x, Katarakt 1x.

Frühe operationspflichtige Komplikationen (= Operative Revision<72 Stunden nach PTX/NTX):

Tac-Gruppe:

Nachblutung 6x, Leckage der Darmanastomose 1x.

CyA-Gruppe:

Nachblutung 16x, Blasentamponade 1x, Ureterleck 1x, Meckelsches Divertikel 1x.

Definition Peritonitis:

Kombination aus intraabdominellem Keimnachweis, Blutleukozytose (>10 000/mm3) und Fieber, das den Beginn oder Wechsel einer antibiotischen Therapie und/oder eine chirurgische oder perkutane Drainage erforderlich macht.


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Wie bereits oben erwähnt, fand sich zwischen den beiden Studiengruppen kein Unterschied der Häufigkeit von Harnwegsinfekten, allerdings wurde bei wesentlich mehr Pat. mit BD (71%) ein Harnwegsinfekt diagnostiziert als bei Pat. mit ED (32%, p<0,01).

Peritonitisepisoden traten im Vergleich zu mit Hämodialyse behandelten Pat. häufiger bei Pat. auf, die vor der PTX/NTX mit Peritonealdialyse therapiert wurden (10% [14/135] vs. 24% [10/42], p<0,05).

3.4 Diskussion

Die vorliegende Studie ist die erste große Untersuchung, die die Wirksamkeit der beiden Calcineurininhibitoren Tac- und CyA-Mikroemulsion bei Pat. nach PTX/NTX miteinander vergleicht. Die bisher zu diesem Thema publizierten kleineren und an jeweils nur einem Zentrum durchgeführten Untersuchungen mit Nachbeobachtungszeiten von 3-12 Monaten fanden keinen Unterschied zwischen mit Tac oder CyA behandelten Pat. in Bezug auf das Patienten- und Transplantatüberleben sowie die Anzahl der Rejektionsepisoden 76,77,78. Hierbei wurden die Pat., wie in der EURO-SPK-Studie, neben der vergleichenden Calcineurininhibitorgabe mit einer Antikörperinduktionstherapie (OKT 3 oder ATG) sowie einer Erhaltungstherapie mit MMF und Steroiden behandelt.

Im Gegensatz zu diesen drei Studien ergab die 1-Jahresanalyse der wesentlich größeren und multizentrisch durchgeführten EURO-SPK-Studie, dass Tac dem CyA in Bezug auf das PTX-Überleben und die primären Studienendpunkte überlegen war.

So zeigte sich für den primären Studienendpunkt: „Inzidenz aller Ursachen, die bei den betreffenden Personen zum Studienabbruch führten“, dass mehr Pat. der CyA-Gruppe die Studie beenden mussten, die meisten von ihnen wegen eines Transplantatverlustes oder einer Umstellung der Immunsuppression von CyA auf Tac im Rahmen einer Rejektionstherapie (Abb. 10 und Tab. 22).

Auch für den primären Studienendpunkt: „Inzidenz bioptisch gesicherter Rejektionen 1 Jahr nach der Transplantation“ konnte ein Unterschied beider Studiengruppen zugunsten der Tac-Gruppe festgestellt werden (Tab. 33 und 34). Darüber hinaus entwickelten die Pat. der CyA-Gruppe häufiger wiederholte und höhergradige Abstoßungen als die Pat. der Tac-Gruppe (Tab. 18).


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3.4.1  Patienten-, Nierentransplantat- und Pankreastransplantatüberlebensrate

Die 1-Jahres Pat.- bzw. NTX-Überlebensrate für alle 205 Pat. der EURO-SPK-Studie (98% bzw. 94%) unterschied sich in beiden Behandlungsgruppen nicht voneinander. Gleiches galt für die NTX-Funktion. Dieses Ergebnis entsprach den von den US-amerikanischen Transplantationszentren für PTX/NTX-Pat. an das IPTR gemeldeten Daten (1-Jahres Pat.- bzw. NTX-Überlebensrate 95% bzw. 92%, n=2172, Transplantationszeitraum 1999-2001)8. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch in den schon zitier­ten drei kleineren PTX/NTX-Studien mit einem der EURO-SPK vergleichbaren Stu­diendesign77 76 78 sowie in multizentrischen Studien für Pat. nach alleiniger NTX erzielt, die in Bezug auf die Tac- und CyA-Dosierungen mit der EURO-SPK vergleichbar waren74 49.

Nach den Daten des IPTR liegt die 1-Jahres PTX-Überlebensrate nach PTX/NTX bei 82% (Transplantationszeitraum 1999-2001, US-amerikanische Zentren, n=2169)8. Auch für die Pat. der EURO-SPK-Studie wurde eine 1-Jahres-PTX-Überlebensrate von 83% ermittelt. Es fand sich allerdings ein großer Unterschied zwischen Pat. der Tac- und der CyA-Gruppe (1-Jahres-PTX-Funktion 91 vs. 75%), der in den 3 anderen schon erwähnten PTX/NTX Studien nicht beobachtet wurde76,77,78.

Das schlechtere Ergebnis bei den mit CyA behandelten Pat. war in erster Linie auf die höhere Inzidenz von PTX-Thrombosierungen in der CyA-Gruppe zurückzuführen (PTX-Thrombosen CyA- vs. Tac-Pat.: 10 vs. 2%), wobei ein möglicher Zentrumseffekt ausgeschlossen werden konnte. Das IPTR berichtet für die USA im Transplantationszeitraum von 1997-2001 über 5-5,5% PTX-Thrombosen8. Nach Drachenberg79 sind ca. 33% der akuten PTX-Thrombosen auf Rejektionen zurückzuführen. Leider konnte jedoch in der hier vorgelegten Studie retrospektiv nicht geklärt werden, wie viele der PTX-Thrombosen auf eine akute Rejektion zurückzuführen waren. Ein weiterer, für die Entstehung einer PTX-Thrombose relevanter Faktor sind (operations)technische Fehler2,80. Auch hierfür fand sich bei Explantation der Organe und Analyse der Details (z. B. Patienten mit und ohne Gefäßverlängerung) kein Anhalt. Die Tatsache, dass sowohl in dieser als auch in anderen CyA und Tac vergleichenden Studien49,74 kein Unterschied der NTX-Thromboseraten festzustellen war, spricht dafür, dass eventuell mehrere thrombogene Faktoren die erhöhte Inzidenz der PTX-Thrombosen bei mit CyA behandelten Pat. hervorgerufen haben könnten. Hier ist zum einen die Tatsache zu erwähnen, dass [Seite 82↓]es sich beim Pankreas, im Gegensatz zur Niere, um ein sog. „low flow“ Organ handelt und somit das Thromboserisiko für das PTX per se erhöht ist. Andererseits ist davon auszugehen, dass es peri- und postoperativ zu einer erheblichen Beeinflussung der Hämostase kommt. Diese wiederum dürfte neben operationsbedingten Folgen auf die relativ abrupte Änderungen der metabolischen und renalen Funktion, die Verabreichung multipler, direkt und indirekt auf die Blutgerinnung einwirkender Medikamente (inklusive der Immunsuppressiva), aber auch auf die individuellen Voraussetzungen des Pat. zurückzuführen sein. Aus diesem Grunde wird nach SPK eine ausreichende Antikoagulation und AT III-Substitution empfohlen81,82, zumal bei PTX/NTX-Pat. mit Thrombose des Pankreastransplantats erhöhte Blutkonzentrationen des von Willebrand Faktors gefunden wurden83. Eine per se stärkere thrombogene Wirkung des CyA gegenüber Tac muss für die großen vergleichenden Untersuchungen nach alleiniger NTX verneint werden49,74. Kandaswamy82 beschreibt jedoch für retrospektiv untersuch­te PTX/NTX-Pat. eine vermehrte PTX-Thromboserate für mit CyA im Vergleich zu mit Tac behandelten Pat.. Allerdings wurde die mit CyA behandelte Gruppe deutlich schlechter antikoaguliert. Die CyA-Pat. der Euro-SPK-Studie, die eine PTX-Thrombose entwickelten, wiesen im Vergleich zu den CyA-Pat. ohne PTX-Thrombose bei vergleichbarer Antikoagulation in der ersten Woche nach PTX/NTX wesentlich höhere CyA-Spiegel auf (siehe 3.3.4). Darüber hinaus liegen Daten vor, die im Blut von mit CyA therapierten NTX-Pat. eine vermehrte Plättchenaggregation84, erhöhte Spiegel von prothrombotischen Faktoren (wahrscheinlich durch Endothelschaden verursacht)85 und Störungen der Fibrinolyse86 beschreiben. Möglicherweise sind diese Veränderungen für das NTX von geringerer Relevanz als für das PTX.


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3.4.2  Pankreastransplantatfunktion

Die funktionstüchtigen PTX beider Studienarme unterschieden sich in ihrer metabolischen Leistungsfähigkeit (HbA1c, C-Peptid und Nüchternglukose) kaum voneinander. Dies spricht dafür, dass der diabetogene Effekt von Tac87,88,89,90,91 mit den in der Studie gewählten Dosierungen kaum nachweisbar war (nur 3 Pat. wurden wegen „Insulinresistenz“ von Tac auf CyA umgestellt). Da auch dem CyA ein (allerdings im Vergleich zu Tac weniger stark ausgeprägter) diabetogener Effekt zugeschrieben wird87,88,89,90 und außerdem das im Langzeitverlauf verabreichte Steroid nicht in einheitlicher Dosierung verabreicht wurde, waren mögliche Unterschiede zwischen der CyA- und der Tac-Gruppe in Bezug auf die Glukosehomöostase kaum zu verifizieren.

Der Befund, dass bei Pat. mit portalvenöser Drainage vom Trend her niedrigere Se­rum-C-Peptidkonzentrationen gefunden wurden als bei systemischer Drainage des en­dokrinen PTX-Sekrets, und dieser Unterschied zum Zeitpunkt 3 Monate nach PTX/NTX sogar Signifikanzniveau erreichte, wurde auch von anderen Autoren beschrieben92, ist aber nicht unwidersprochen93. Eingeschränkt wird diese Aussage der EURO-SPK-Studie dadurch, dass nur 11 der 205 Pat. (9 Tac und 2 CyA) eine portalvenöse A­
nastomose erhielten. Auch kann wegen der geringen Zahl von Pat. mit portalvenöser Drainage keine Aussage dazu gemacht werden, ob durch die „physiologischere“ porta­le Ableitung des venösen Pankreaseffluats, wie von einigen Autoren behauptet4,94,95,96, weniger akute Rejektionen und Transplantatverluste zu erwarten sind.

Ungeklärt ist bisher auch die pathogenetische Bedeutung eines Hyperinsulinismus für die Entstehung diabetischer Komplikationen. So wird z. B. eine Assoziation zwischen hohen Plasmainsulinspiegeln und ischämischen Herzerkrankungen sowie arteriosklero­tischen Veränderungen diskutiert97,98,99. Gelingt jedoch trotz des Hyperinsulinismus ei­ne optimale Blutzuckereinstellung, ist mit einer deutlichen Reduktion von diabetes-assoziierten Komplikationen zu rechnen100.


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3.4.3  Dosierung von Mycophenolat Mofetil und Steroiden

Bei Auswertung der EURO-SPK Daten fiel weiterhin auf, dass in der Tac-Gruppe eine niedrigere MMF-Dosis als in der CyA-Gruppe verabreicht wurde, was in erster Linie auf MMF-assoziierte Nebenwirkungen zurückgeführt werden muss. Dies wiederum kann am ehesten dadurch erklärt werden, dass CyA, nicht aber Tac eine Absenkung der Mycophenolsäurespiegels im Blut hervorruft101,102,103. Da die Höhe des „Trough-Spiegels“ und der „Area under the curve“ (AUC) für Mycophenolsäure zwar nicht mit der applizier­ten MMF-Dosis101,104, wohl aber mit der Rejektionswahrscheinlichkeit und der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen korrelieren104,105,106,107,108 und durch Tac im Gegensatz zu CyA keine Absenkung des Plasma-Mycophenolsäurespiegels zu erwarten ist, kann angenommen werden, dass bei den Pat. der Tac-Gruppe höhere Mycophenolsäurespiegel im Blut vorlagen und somit in dieser Gruppe auch mehr un­erwünschte Nebenwirkungen auftraten.

Auch die Einnahme eines Glukokortikoids kann den Spiegel der Mycophenolsäure reduzieren109. Dieser Effekt war bei den Pat. der EURO-SPK-Studie nicht nachweisbar, da sich die verabreichte MMF-Dosis bei Unterteilung der CyA-Gruppe in Pat. mit und ohne Steroidtherapie nicht voneinander unterschied. Beim Gesamtvergleich beider Gruppen wurde den Pat. ohne Steroidtherapie sogar eine höhere MMF-Dosis verabreicht als den Pat., deren Steroidtherapie fortgeführt wurde. Dies könnte dafür sprechen, dass Steroide den MMF-Spiegel weniger stark beeinflussen als CyA. Zusätzlich könnte es aber auch die Pat. mit guter MMF-Verträglichkeit widerspiegeln, bei denen das MMF höher dosiert wurde, um eine höhere therapeutische Sicherheit für die Beendigung der Steroidtherapie zu erzielen.

Die kumulativ innerhalb des ersten Jahres pro Pat. verabreichte Steroiddosis war bei CyA- im Vergleich zu Tac-Pat., die sich nach einem Jahr noch in der Studie befanden, deutlich geringer (3 vs. 3,8 g/Pat./Jahr, p<0,01). Dieses Ergebnis ist zum Teil dadurch zu erklären, dass eine Analyse der verabreichten Steroiddosen nur für die noch in der Studie befindlichen Pat. erfolgen konnte (für die „Intent to treat“-Analyse musste von den an der Studie beteiligten Zentren nur die Art, nicht aber die Dosis der Immunsuppression dokumentiert werden). Somit wurden die aus der Studie ausgeschlossenen CyA-Pat., die Rejektionsprobleme mit erhöhtem Steroidbedarf aufwiesen, zum Teil nicht [Seite 85↓]mehr erfasst. Darüber hinaus wurden in der Tac-Gruppe zum Teil höhere Ste­roiddosen verabreicht, da hier vermehrt Nebenwirkungen des MMF, die einerseits zur Reduktion der MMF-Dosis, andererseits aber zur Beibehaltung der Steroidmedikation führten, beobachtet wurden (s.o.).

Das Absetzen der Steroide wurde in 15% bzw. 36% der Fälle nach 6 bzw. 12 Monaten erreicht. Es fand sich hierbei kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Gründe für den relativ geringen Anteil steroidfreier Pat. in der EURO-SPK-Studie könnten die Tatsache sein, dass das Studienprotokoll kein festes Steroiddosierungs­schema vorgegeben hatte, dass bei zahlreichen Pat. die Immunsuppression gravierend geändert wurde und die Steroidtherapie deshalb über einen längeren Zeitraum unverändert belassen wurde. Außerdem erlitten 47% der Pat. zumindest eine Rejektionsepisode, was viele Transplantationszentren dazu veranlasste, die Steroidtherapie für mindestens 6-12 Monate fortzuführen. Wie bereits in der Diskussion des ersten Teils die­ser Arbeit (siehe Kapitel 2.4.1-2.4.3) ausgeführt, liegen bisher nur kleinere, von einzel­nen Zentren durchgeführte Studien vor, die sich primär mit dem Absetzen von Steroi­den bei Pat. nach PTX/NTX beschäftigen20,21,22,23,24,42. Insofern sind die von der EURO-SPK-Studie ermittelten Ergebnisse von großem Interesse, da sie, wie bereits in Kapitel 2.4.1-2.4.3 erläutert, der klinischen Realität mehr entsprechen dürften, als eine nur von einem Zentrum durchgeführte Studie mit kleiner Fallzahl.

3.4.4 Rejektionen

Insgesamt wiesen 47% der EURO-SPK Pat. innerhalb des ersten Jahres mindestens eine Rejektionsepisode auf. In früherer Zeit wurde bei PTX/NTX-Pat. in diesem Zeitraum über Rejektionsraten von 60-80% berichtet2,29,110. Weiterentwicklungen auf dem Gebiet der Immunsuppression, wie die Einführung von Tac, MMF oder SRL5,6,7,51,78,111,112 führten zu einer Reduktion der 1-Jahres-Rejektionsraten auf 10-40%, in Einzelfällen sogar bis auf 2,5%23.

Die Senkung der akuten Rejektionsraten ist von großer Wichtigkeit, da akute Rejektionen – zumindest für das NTX – als Risikofaktor in Bezug auf Entwicklung eines chronischen Transplantatversagens gelten48,50,113,114,115,116. Auch die Vermeidung höhergradiger Rejektionen ist von Bedeutung, da der Grad der nach der neueren Banff-[Seite 86↓]Klassifikation117 diagnostizierten NTX-Rejektionen und der nach Drachenberg klassifizierten PTX-Rejektionen79,118 den Therapieerfolg der Rejektionstherapie119 und die Langzeitfunktion der betroffenen Transplantate beeinflusst120,121,122,123,124.

Somit sind die relativ hohen 1-Jahres-Rejektionsraten der EURO-SPK Pat. (42% in der Tac- und 53% in der CyA-Gruppe) für die langfristige Transplantatfunktion als prognostisch ungünstig zu werten. In den drei schon erwähnten kleineren PTX/NTX-Untersuchungen mit einem der EURO-SPK-Studie ähnlichen Design76,78,125 wird, bei allerdings kürzerer Nachbeobachtungszeit (3-6 Monate), über im Vergleich zur EURO-SPK-Studie geringere Rejektionsraten berichtet (11-26% für die Tac- und 11-45% für die CyA-Pat.). Im Gegensatz zur EURO-SPK-Studie waren die Pat. dieser Studien, zumindest in den ersten Wochen nach PTX/NTX auf wesentlich höhere CyA-Spiegel eingestellt. In zwei Zentren lag z. B. der „Trough-Spiegel“ für CyA im ersten Monat nach PTX/NTX bei >300 ng/ml76,78. Somit könnte ein zu niedriger CyA-Spiegel für einen
Teil der in der EURO-SPK-Studie aufgetretenen Rejektionen verantwortlich sein.

Die ebenfalls relativ hohen Rejektionsraten des Tac-Arms der EURO-SPK-Studie könn­ten durch das möglicherweise zu niedrig dosierte MMF hervorgerufen worden sein, welches eventuell wegen einer zu hohen Dosierung des Tac reduziert werden musste. Hierfür spricht die Tatsache, dass die von Kaufman23 mit ATG, Tac und MMF behan­delten Pat., die nach einem Jahr nur eine Rejektionsrate von 2,5% aufwiesen, eine höhere MMF-Dosis als die Pat. der EURO-SPK-Studie erhielten, aber auf einen etwas niedrigeren Tac-Spiegel eingestellt wurden. Des Weiteren wurde in dieser23, aber auch in anderen Studien mit niedrigeren Rejektionsraten das ATG über einen wesentlich längeren Zeitraum24,76 und in zum Teil höherer Dosierung24 verabreicht. Häufig erfolgt die Applikation der ersten ATG-Dosis prä- bzw. intraoperativ, also vor der Reperfusion23,125, was für die Pat. der EURO-SPK-Studie ebenfalls nicht zwingend vorgeschrieben war.

Interessanterweise wird durch Verwendung einer Antikörperinduktion bei PTX/NTX die Rejektionsraten verringert, das Pat.- und Transplantatüberleben aber nicht verbessert23,126,127.

Insgesamt wurden von den 162 im ersten Jahr nach PTX/NTX diagnostizierten Rejekti­onen nur 4 (=2,5%) als gleichzeitig ablaufende PTX- und NTX-Rejektionen gewertet. [Seite 87↓]Diese Zahl liegt noch unter den 10%, die im ersten Teil dieser Arbeit für gleichzeitig ablaufende PTX/NTX-Rejektionen gefunden wurden (siehe Kap 2.3.6). Beide Ergeb­nisse stehen somit im Widerspruch zu von anderen Autoren publizierten klinischen128 und tierexperimentellen129 Resultaten, wonach ca. 70% der akuten Rejektionen simultan an PTX und NTX ablaufen sollen. Mangels fehlender sicherer Rejektionsparameter für das PTX ist letzten Endes auch nicht auszuschließen, dass ein großer Teil der PTX-Rejektionen nicht erfasst, aber im Rahmen einer Rejektionstherapie für das NTX unbemerkt mitbehandelt wurden.

3.4.5 Metabolische Veränderungen und Blutdruck

Die Parameter des Lipid- und Blutzuckerstoffwechsels zeigten – mit Ausnahme des unverändert gebliebenen HDL-Cholesterins – nach erfolgreicher PTX/NTX in beiden Studiengruppen gebesserte Verläufe. Dies steht in Einklang zu Literaturangaben, in denen nach PTX/NTX überwiegend ein unveränderter oder gebesserter Lipidstoff­wechsels beschrieben wird61,62,63,64. Die in der vorliegenden Studie beobachtete deutliche Senkung der Serumtriglyceridkonzentrationen könnte auf die Verbesserung des Glukosestoffwechsels zurückzuführen sein. Obwohl bei NTX-Pat. unter CyA höhere Serumcholesterinkonzentrationen als unter Tac beobachtet werden49,130,131, war dieser Unterschied in der EURO-SPK-Studie und in einer weiteren, ähnlich konzipierten PTX/NTX-Studie78 nicht nachweisbar. Als Ursache hierfür könnte die eventuell nicht erfasste Therapie mit Lipidsenkern in Frage kommen. Auch war die kumulative Ste­roiddosis der Pat. der CyA-Gruppe geringer als bei den Pat. der Tac-Gruppe. Steroide spielen bei der Entstehung einer Posttransplantationshyperlipidämie eine wichtige Rolle132.

Die nicht auf ein anderes Immunsuppressivum umgestellten Pat. der Tac-Gruppe zeig­ten anhand ihrer Nüchternblutzucker- und HbA1c-Spiegel keinen Anhalt für eine Tac-induzierte diabetogene Wirkung. Allerdings war die nach 6 Monaten gemessene C-Peptidkonzentration in der Tac-Gruppe geringer als in der CyA-Gruppe (Abb. 15). Dies könnte als Hinweis darauf gewertet werden, dass Tac – z. B. über eine Hemmung der Insulinsekretion133 – doch zu einer Beeinflussung des Blutzuckerstoffwechsels führte, die allerdings anhand der Nüchternglukose und der HbA1c-Werte nicht zu verifizieren war. Dieses Ergebnis wird jedoch dadurch relativiert, dass nicht von allen Pat. Mess[Seite 88↓]werte vorlagen und dass der Unterschied zur CyA-Gruppe nicht zu mehreren Zeitpunk­ten, sondern nur zu einem Zeitpunkt gefunden wurde.

Nach erfolgreicher PTX/NTX bedurften die Pat. der EURO-SPK-Studie wesentlich seltener einer antihypertensiven Therapie. Mögliche Ursachen hierfür wurden bereits im ersten Teil der Arbeit (siehe Kapitel 2.4.6) diskutiert. Pat. der Tac- und CyA-Gruppe waren gleichermaßen von der Reduktion ihrer antihypertensiven Medikation betroffen. Das überrascht, da dem CyA stärkere hypertensive Eigenschaften zugeschrieben werden als dem Tac49,68. Mögliche Erklärungen hierfür sind, dass der blutdrucksenkende Effekt nach PTX/NTX eine stärkere Wirkung hat als der hypertensive Effekt der Calcineurininhibitoren, zumal die Dosierung des CyA relativ niedrig war.

3.4.6 Komplikationen

Die Krankenhausliegedauer der in die EURO-SPK-Studie eingeschlossenen Pat. wurde mit 33 Tagen für Tac und 44 Tagen für die CyA-Pat. angegeben. Dieser Unterschied ist zumindest teilweise auf die höhere Anzahl von Rejektionen und operativen Komplikati­onen in der CyA-Gruppe zurückzuführen. Die von US-amerikanischen Autoren für das Ende der neunziger Jahre berichteten Krankenhausverweilzeiten lagen bei 8-19 Tagen78,134,135 bzw. 25 Tagen innerhalb der ersten 3 Monate nach PTX/NTX136. Auch in den USA waren in früherer Zeit längere Krankenhausverweilzeiten nach PTX/NTX üblich, konnten aber durch die Verringerung von Komplikationen (wie z. B. operativen Revisionen oder Rejektionen) und Standardisierung von Untersuchungs- und Therapieab­läufen deutlich reduziert werden. Ähnliche Fortschritte wurden auch in Europa ge­macht. Darüber hinaus waren an der EURO-SPK-Studie ausschließlich Zentren mit langjähriger Erfahrung auf dem Gebiet der PTX/NTX beteiligt. Somit muss es einen anderen Grund für die im Vergleich zu den USA unterschiedlichen Krankenhausver­weilzeiten geben. Dieser dürfte in der Nachbetreuung der Pat. liegen. Hier ist es in den USA üblich, dass sich die meisten Pat. nach ihrer frühen Entlassung zur „nachstationä­ren“ Behandlung weiterhin in Kliniknähe aufhalten (und ggf. wieder aufgenommen wer­den) während die meisten europäischen Pat. die Zeit bis zur endgültigen Stabilisierung ihres Zustandes durchgehend in der Klinik verbringen.


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Die wesentlich höhere Rate operationspflichtiger Komplikationen in der CyA-Gruppe war zum großen Teil Folge der PTX-Verluste und der akuten revisionsbedürftigen Nachblutungen bei den mit CyA behandelten Pat.. Die daraufhin durchgeführte Analyse, ob Pat. mit operationspflichtigen Nachblutungen überzufällig häufig eine PTX-Thrombose entwickelten (z. B. wegen einer blutungsbedingten Reduktion der Antikoagulation), verlief negativ. Insgesamt ist die im Rahmen der EURO-SPK-Studie beobachtete Rate von operationspflichtigen Nachblutungen (12%) mit den Ergebnissen des größten US-amerikanischen PTX-Zentrums identisch137. Andererseits gibt es aber auch andere renommierte PTX-Zentren, die operationspflichtige Nachblutungen nur bei 1% ihrer Pat. beobachten2.

Eine dritte, häufiger zu operativen Revisionen führende Komplikation waren Peritonitis­episoden. Diese waren in beiden Gruppen gleich verteilt und entsprachen in der Häufigkeit ihres Auftretens den Angaben, die von den beiden schon erwähnten Transplantationszentren zu diesem Thema gemacht wurden137,2. Relativ selten im Vergleich zu diesen beiden Zentren wurden bei den EURO-SPK-Pat. Leckagen der enteralen A­nastomose oder der Blasenanastomose beobachtet.

Das im Vergleich zur enteralen Drainage häufigere Auftreten von Harnwegsinfekten bei Pat., die mit einer Blasendrainage versorgt wurden, ist ein regelhaft beobachteter Befund138. Er wird in erster Linie auf die Ableitung des alkalischen Pankreassekrets in die Blase und der damit verbundenen veränderten Zusammensetzung des Urins zurückge­führt.

Die Frage, ob eine vor der PTX/NTX durchgeführte Peritonealdialysetherapie im Vergleich zur Hämodialysetherapie das Auftreten von Peritonitisepisoden oder intraabdominellen Abszessen begünstigt, wird derzeit kontrovers diskutiert. Die Ergebnisse der EURO-SPK-Studie stimmen mit dieser auch in der Literatur2,139,140 geäußerten Vermutung überein; diese wird jedoch von anderen Autoren bestritten51,141. Unserer Meinung nach ist die Peritonealdialysetherapie nicht grundsätzlich für Pat. abzulehnen, die auf eine PTX/NTX vorbereitet werden. Wir raten von der Fortführung der Peritonealdialysetherapie nur dann ab, wenn sie ineffektiv ist oder mehr als eine (infektiöse) Komplikation aufgetreten ist. Für dieses Vorgehen spricht auch, dass Peritonealdialysepatien­ten seltener mit einer verzögerten Aufnahme ihrer NTX-Funktion zu rechnen haben als Hämodialysepatienten142,143,144.


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Zusammenfassend ist festzustellen das sich Tac dem CyA in dem von der EURO-SPK-Studie gewählten Design als deutlich überlegene Substanz erwiesen hat. Unter Tac wurden im Verlauf des ersten Jahres nach PTX/NTX weniger Therapieabbrüche, weniger PTX-Verluste, weniger akute Rejektionen mit geringerem Schweregrad, weniger wiederholte Rejektionen, weniger chirurgische Revisionen sowie eine kürzere Krankenhausverweildauer der Pat. beobachtet. Außerdem wurde den Tac-Pat. im Verlauf des ersten Jahres nach PTX/NTX eine geringere MMF- und eine höhere Steroiddosis verabreicht. Einschränkend ist jedoch festzuhalten, dass ein Teil dieser Effekte durch eine zu niedrige Dosierung des CyA bedingt sein könnte.


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18.05.2004