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4  Einsatz von Sirolimus zur Therapie später akuter OKT3- und/oder steroidresistenter Rejektionen nach simultaner Pankreas- und Nierentransplantation

4.1 Rationale für die Durchführung dieser Therapiemaßnahme

Späte akute Rejektionen sind mit einem schlechteren Transplantatüberleben vergesellschaftet als frühe akute Rejektionen50,145. Dies gilt in besonderer Weise für akute Rejektionen, die nicht durch eine Steroidpuls- oder Antikörpertherapie zu beeinflussen sind146. Kürzlich wurde jedoch berichtet, dass späte akute antikörperresistente Rejektionen bei NTX-Pat. in der Mehrzahl der Fälle durch Erweiterung der Therapie um Siro­limus (SRL) oder MMF erfolgreich behandelt werden konnten147. Aus diesem Grund verabreichten auch wir unseren PTX/NTX-Pat. mit später akuter OKT 3- und/oder steroidresistenter Rejektion SRL und erhofften uns von dieser Therapiemaßnahme, den drohenden immunologisch bedingten Transplantatverlust abwenden zu können.

4.2 Material und Methoden

Zwischen November 1997 und August 2000 wurden in unserem Zentrum 80 PTX/NTX bei 80 Typ I Diabetikern mit (prä)terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt. 7 von ih­nen entwickelten eine späte akute OKT 3- und/oder steroidresistente Rejektion. Wich­tige Spender- und Empfängerdaten sowie die Induktionstherapie dieser 7 Pat. sind in Tab. 40 aufgeführt.


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Tab. 40: Empfänger- und Spenderdaten sowie Induktionstherapie der 7 Pat. mit späten akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektionen. Die nicht absoluten Zahlen sind als Median [min-max] angegeben.

Empfängeralter

39 (36-55) Jahre

Männlich/weiblich

5/2

Diabetesdauer vor PTX/NTX

28 (21-43) Jahre

Dialysedauer vor PTX/NTX

09 (0-84) Monate

Kalte Ischämie PTX

Kalte Ischämie NTX

08 (6-12) Stunden

09 (7-14) Stunden

Donor CMV-pos/Empfänger CMV-neg

01 von 7 Pat.

HLA-Mismatch

04 (2- 6)

NTX-Retransplantation

01 Pat.

Spenderalter

38 (24-51) Jahre

Induktionstherapie:

ATG/Tac/MMF/Prednisolon

ATG/CyA/MMF/Prednisolon

IL2-Rezeptor AK/Tac/MMF/Prednisolon

03 Pat.

01 Pat.

03 Pat.

Eine frühe akute Rejektion wurde definiert als akute Rejektion, die innerhalb der ersten 3 Monate nach erfolgreicher PTX/NTX auftrat.

Als späte akute Rejektion wurde eine Abstoßungsepisode bezeichnet, die sich mehr als 3 Monate nach erfolgreicher PTX/NTX ereignete.

Bereits vor Auftreten der späten akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektio­nen hatten 6 der 7 Pat. insgesamt 12 akute Rejektion erlitten: Bei 5 der 7 Pat. wurden 8 frühe akute Rejektionen, die alle mit einer Methylprednisolonstoßtherapie (3 x 500 mg) behandelt wurden, festgestellt. Einer Pat. wurde nach Auftreten der zweiten frühen akuten Rejektion neben der Steroidpulstherapie zusätzlich ein IL 2-Rezeptor Ak (Daclizumab, 1x75 mg) und ein Immunglobulinpräparat in hoher Dosis (Venimmun®, 1 g pro kg Körpergewicht) intravenös verabreicht. Bei einem weiteren Pat. wurde nach Auftreten der zweiten frühen akuten Rejektion neben der Steroidpulstherapie die immun­suppressive Therapie von CyA auf Tac umgestellt.


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Bei 2 der 7 Pat. traten 4 späte akute Rejektionen auf, die erfolgreich mit 5 Steroidpulstherapien behandelt wurden (4 Therapien 3 x 500 mg, 1 Therapie 5 x 500 mg).

Abb. 20 veranschaulicht die Abstoßungsepisoden und -therapien, die sich bis zum Auftreten der OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektionen ereignet hatten.

Abb. 20: Abstoßungsepisoden und -therapien, die sich bis zum Auftreten der 7 OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektionen bei den 7 davon betroffenen Pat. ereignet hatten.

Späte akute Rejektionen wurden als steroidresistent bezeichnet, wenn die klinische oder histologische Verlaufsuntersuchung nach einer 5tägigen Steroidpulstherapie (5x500 mg Methylprednisolon) keine anhaltende Besserung des Befundes zeigte. Eine OKT 3-Resistenz lag vor, wenn die klinische oder histologische Verlaufsuntersuchung nach einer 5tägigen OKT 3-Therapie (5x5 mg Orthoclone OKT 3®) keine anhaltende Besserung des Befundes zeigte.

Klinische Verlaufsparameter waren: Serumkreatinin für die NTX-Funktion sowie Nüch­ternglukose, Lipase und HbA1c für die PTX-Funktion. Die histologische Beurteilung von NTX- und PTX-Biopsien erfolgte nach der Banff117- bzw. der Drachenberg-Klassifikation118.


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Insgesamt traten bei allen 7 Pat. je eine späte akute OKT 3- und/oder steroidresistente Rejektion auf. Alle Pat. hatten zur Therapie dieser späten akuten Rejektionen je eine Steroidpulstherapie (5 x 500 mg Methylprednisolon) erhalten. Drei Pat. wurden zusätzlich mit 5x5 mg OKT 3 therapiert, was in allen 3 Fällen in Kombination mit der nochmaligen Verabreichung von 3x500 mg Methylprednisolon geschah.

4 der 7 Pat. mit steroidresistenter Rejektion erhielten kein OKT 3, sondern begannen sofort nach der fehlgeschlagenen Methylprednisolonpulstherapie mit der SRL-Therapie. Die Gründe hierfür waren bei zwei Pat. der Wunsch, lieber eine SRL-Therapie als eine OKT 3-Therapie zu versuchen. Bei einem weiteren Pat. ergab die NTX-Biopsie neben der akuten Rejektion den Befund einer Transplantatglomerulopathie. Durch Gabe von SRL erhofften wir uns, diese Veränderung günstig zu beeinflussen. Die vierte Pat. hatte bei ihrer ersten NTX eine Induktion mit Anti-Lymphocytenglobulin (ALG) und eine Rejektionstherapie mit OKT 3 erhalten. Zur PTX/NTX erhielt sie eine Induktion mit ATG, so dass wir an Stelle einer neuerlichen OKT 3-Gabe lieber SRL verabreichten, weil für SRL nicht nur antiproliferative, sondern auch gegen die Entstehung von Neoplasien gerichtete Eigenschaften nachgewiesen wurden40,41,148.

Alle späten akuten OKT3- und/oder steroidresistenten Rejektionen wurden bioptisch gesichert (4 NTX- und 4 PTX-Biopsien):

Somit wurde bei jedem Pat. zumindest eines seiner beiden Transplantate biopsiert. Klinisch bestand bei zwei weiteren Transplantaten der Verdacht auf eine späte akute steroidresistente Rejektion so dass insgesamt bei:


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Der Verlauf dieser späten akuten OKT 3- und/oder steroidresistente Rejektionen, die an 5 PTX und 5 NTX auftraten, wird im Folgenden beschrieben. Alle Pat. erhielten, nachdem die Steroidpulstherapie und ggf. die OKT 3-Therapie nicht zu einer erfolgreichen Behandlung der späten akuten Rejektionen geführt hatte, initial 5 mg SRL/Tag. Gleichzeitig wurde die MMF-Therapie beendet. Der SRL-Spiegel wurde in der akuten Phase der Therapie auf 10 ng/ml eingestellt (HPLC-MS Methode). Nach erfolgreicher Rejektionstherapie wurde die SRL-Dosis reduziert, so dass ein Spiegel von 6-8 ng/ml aus der Reduktion resultierte. Der Tac-Spiegel wurde initial auf 10 ng/ml und nach Stabilisierung der Situation auf 6-7 ng/ml eingestellt. Der mit CyA behandelte Pat. wies initial einen Spiegel von 220 ng/ml auf, der im weiteren Verlauf auf 150 ng/ml reduziert wurde.

Abb. 21 fasst die Anzahl der von der akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektion betroffenen Transplantate, die Medikamente, die zur Therapie dieser Rejektionen ohne Erfolg verabreicht wurden und die immunsuppressive Therapie nach Beginn der SRL-Therapie zusammen.

Abb. 21: Anzahl der von der akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektion betroffenen Organe und Zusammenfassung der daraufhin ergriffenen immunsuppressiven Therapiemaßnahmen.


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Eine statistische Auswertung dieses Therapieversuchs erfolgte nicht, da es sich hierbei um einen ersten Erfahrungsbericht mit kleiner Fallzahl handelte, durch den geklärt werden sollte, ob die klinische Anwendung von SRL bei PTX/NTX-Pat. mit OKT 3- und/ oder steroidresistenter Rejektion, bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil zur Rettung des betroffenen Organs eine mögliche Behandlungsoption darstellen könnte. Auch hat­ten die 7 Pat. bis zum Auftreten der OKT3- und/oder steroidresistenten Rejektionen keine einheitliche Vorbehandlung erhalten.

4.3 Ergebnisse

4.3.1 Nachbeobachtungszeit

Von Beginn der PTX/NTX bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit vergingen 28 Monate (21-57), von Beginn der PTX/NTX bis zum Beginn der SRL-Therapie 9 Monate (6-32). Die mittlere Dauer der SRL-Therapie betrug am Ende der Beobachtungsperiode, also am 30.6.02, 23 Monate (15-29) [Alle Angaben als Median, min-max].

4.3.2 Nierentransplantatfunktion

Durch Applikation des SRL konnte die Funktion der 5 NTX mit später akuter OKT 3- und/oder steroidresistenter Rejektion in 3 Fällen verbessert werden. Eine Pat. wurde 7 Monate nach Beginn der SRL-Therapie dialysepflichtig, bis zum Ende der Beobachtungsperiode entwickelte sich aber wieder eine normale Diurese. Ein weiterer Pat. zeig­te nach initialer Besserung eine langsam fortschreitende Verschlechterung seiner NTX-Funktion, die auf eine bioptisch gesicherte chronische Transplantatglomerulopathie zurückzuführen war. Er war zum Ende der Beobachtungsperiode bereits 14 Monate mit SRL therapiert und (noch) dialysefrei. Die Ergebnisse sind in Tab. 41 zusammengefasst.


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Tab. 41: Serumkreatininverlauf (mg/dl, Median [min-max]) und Angabe zur Dialysefreiheit der 5 Pat. mit später akuter OKT 3- und/ oder steroidresistenter NTX-Rejektion. (*= Das Serumkreatinin der dialysepflichtigen Pat. wurde nicht aufgeführt).

Beginn SRL

SRL- 6 Monate

SRL-12 Monate

SRL 18 Monate

Kreatinin (mg/dl)

2,4 (1,5-2,8)

2,3 (1-4,3)

1,8 (1-4,7)*

2,0 (1,4-4,5)*

Ohne Dialyse

alle Pat.

alle Pat.

4 von 5 Pat.

4 von 5 Pat.

Außerdem ist der individuelle Serumkreatininverlauf der 5 Pat. mit später akuter OKT
und /oder steroidresistenter NTX-Rejektion in Abb 22 dargestellt.

Abb 22: Individuelle Serumkreatininkonzentration (mg/dl) der 5 Pat. mit später akuter OKT 3- und /oder steroidre­
sistenter NTX-Rejektion zu Beginn der SRL-Therapie sowie 6 und 18 Monate danach (HD = Hämodialyse).


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4.3.3  Pankreastransplantatfunktion

Bei allen 5 Pat. mit später akuter OKT 3- und/oder steroidresistenter PTX-Rejektion normalisierte sich die Serumlipase nach Aufnahme der SRL-Therapie (Abb. 23).

Das HbA1c blieb normal oder normalisierte sich bei 3 der 5 Pat.. Bei den Pat. mit nicht normalsiertem HbA1c war in einem Fall ein Abfall von 6,9 auf 6,6% und im anderen Fall ein Anstieg von 7,8 auf 8,1% zu verzeichnen (Abb. 24).

Insulinpflichtigkeit trat bei 2 Pat. im Rahmen der späten akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten PTX-Rejektion auf. In einem Fall konnte die exogene Insulinzufuhr gestoppt werden, im zweiten Fall konnte der Bedarf an exogenem Insulin deutlich reduziert werden (Abb. 25).

Die Auswirkungen der SRL-Therapie auf die akuten OKT3- und/ oder steroidresistenten PTX-Rejektionen sind in Tab. 42 zusammengefasst.

Tab. 42: Serumlipase (U/l), HbA1c (%) und Dosis des exogen zugeführten Insulins (IE) als Median [min-max] so­wie Anzahl der Pat., die zum jeweiligen Untersuchungszeitpunkt insulinpflichtig waren, im zeitlichen Ver­lauf (*= das HbA1c der zwei Pat., die zu diesem Zeitpunkt insulinpflichtig waren, wurde nicht aufgeführt; **= das HbA1c des einen Pat., der zu diesem Zeitpunkt insulinpflichtig war, wurde nicht aufgeführt). (+= Ein Pat. hatte die Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten noch nicht erreicht).

 

Beginn SRL

SRL-6 Monate

SRL-12 Monate

SRL-18 Monate

Lipase (U/l)

376 (107-909)

37 (11- 58)

39 (15- 55)

25 (23- 42)+

HbA1c (%)

6,4 (5,2-6,6)*

5,5 (5,4-5,6)**

5,7 (5,1-6,6)**

5,7 (5,2-6,6)+**

Insulindosis (IE)

0 (0-40)

0 (0 -12)

0 (0- 10)

0 (0-12)+

Insulinpflichtigkeit

2 von 5 Pat.

1 von 5 Pat.

1 von 5 Pat.

1 von 4 Pat.+


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Abb. 23: Individuelle Serumlipasekonzentration (U/l) der 5 Pat. mit später akuter OKT 3- und/ oder steroidresistenter PTX-Rejektion zu Beginn der SRL-Therapie sowie 6 und 18 Monate danach.

Abb 24: Individuelle HbA1c Konzentration (%) der 5 Pat mit später akuter OKT 3- und /oder steroidresistenter PTX- Rejektion zu Beginn der SRL- Therapie sowie 6 und 18 Monate danach.


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Abb 25: Bedarf an exogener Insulinzufuhr (IE) der 5 Pat mit später akuter OKT 3- und /oder steroidresistenter PTX- Rejektion zu Beginn der SRL-Therapie sowie 6 und 18 Monate danach.

4.3.4 Dosis der immunsuppressiven Erhaltungstherapie

Die unter 4.2 dargestellte Umstellung der Immunsuppression nach Auftreten der späten akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektion konnte bei allen Pat. ohne größere Probleme durchgeführt werden. Nachdem zum Beginn der SRL-Therapie rela­tiv hohe Spiegel von Tac bzw. CyA gemessen wurden, waren diese im weiteren Ver­lauf rückläufig. Neben der Dosis des SRL wurde auch die Prednisolondosis im weiteren Verlauf reduziert. Die Medikamentendosierung und der Medikamentenspiegel (soweit gemessen) der immunsuppressiven Erhaltungstherapie sind in Tab. 43 zusammengefasst.


[Seite 101↓]

Tab. 43: Dosis und Talspiegel (Median [min-max]) von SRL, Tac und CyA sowie Dosis von Prednisolon (Median [min-max]) aller 7 Pat. mit OKT 3- und/ oder steroidresistenter Rejektion im zeitlichen Verlauf (*= Ein Pat. hatte die Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten noch nicht erreicht).

Beginn der

SRL-Therapie

SRL

6 Monate

SRL

12 Monate

SRL

18 Monate

SRL-Dosis (mg/Tag) (n=7)

5 (5)

3 (0,5-7)

2 (0,5-6)

3 (2-7)*

SRL-Spiegel (ng/ml) (n=7)

---

13 (6-21)

8 (2-14)

7 (2-12)*

Tac-Dosis (mg/Tag) (n=6)

5 (3--7)

5 (3- 7)

5 (4-7)

6 (4-10)*

Tac-Spiegel (ng/ml) (n=6)

10 (6-13)

8 (7- 9)

7 (1-8)

6 (2-7)*

CyA-Dosis (mg/Tag) (n=1)

170

150

160

170

CyA-Spiegel (ng/ml) (n=1)

222

166

147

187

Prednisolondosis (mg/Tag) (n=7)

8 (5-10)

6 (5-8)

5 (5)

5 (5)*

4.3.5 Lipide, Leukozyten- und Thrombozytenzahlen

Die im weiteren Verlauf gemessenen Konzentration der Blutfette (HDL-, LDL-, Gesamtcholesterin und Triglyceride) sowie der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen unterlagen im wesentlichen nur geringfügigen Schwankungen. Allerdings musste bei 2 Pat. die SRL-Dosis reduziert bzw. das Präparat vorübergehend abgesetzt werden, da kurzfristig Thrombozytenkonzentrationen von <100/nl festgestellt wurden. Lipidsenker wurden nach Beginn der SRL-Therapie in zunehmendem Maße verordnet (Tab. 44).


[Seite 102↓]

Tab. 44: Cholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride sowie Leukozyten- und Thrombozytenzahlen (Median [min-max]) aller 7 Pat. mit OKT 3- und/ oder steroidresistenter Rejektion im zeitlichen Verlauf (*= Ein Pat. hatte die Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten noch nicht erreicht).

Beginn der SRL-Therapie

SRL

6 Monate

SRL

12 Monate

SRL

18 Monate

Cholesterin (mg/dl) (n=7)

212 (131-231)

208 (170-238)

190 (153-220)

191 (153-198)*

HDL-Cholesterin (mg/dl) (n=7)

57 (43- 65)

64 (53- 85)

69 (43- 72)

73 (47- 94)*

LDL-Cholesterin (mg/dl) (n=7)

104 (52-154)

117 (78-160)

87 (82-124)

113 (77-178)*

Triglyceride (mg/dl) (n=7)

127 (91-197)

167 (94-232)

124 (90-302)

133 (87-266)*

Fibrate

1 von 7 Pat.

1 von 7 Pat.

1 von 7 Pat.

1 von 6 Pat.*

CSE-Hemmer

2 von 7 Pat.

4 von 7 Pat.

5 von 7 Pat.

4 von 6 Pat.*

Leukozytenzahlen (pro nl) (n=7)

7 (5- 12)

6 (3- 8)

6 (5- 9)

6 (4- 8)*

Thrombozytenzahlen (pro nl) (n=7)

230 (113-243)

190 (136-332)

240 (107-287)

200 (145-267)*

4.3.6 Nebenwirkungen von Sirolimus

Mögliche, auf den SRL-Einsatz zurückzuführende Nebenwirkungen waren:

Beginn einer lipidsenkenden Therapie nach SRL-Start

4 Pat.

Diarrhoe (therapierbar bzw. spontan sistierend)

4 Pat.

Stomatitis

2 Pat.

Kopfschmerzen

2 Pat.

Arthralgien

2 Pat.

Thrombozytopenie

2 Pat.

Harnwegsinfekte

2 Pat.

Bauchschmerzen

1 Pat.

Menstruationsbeschwerden und -unregelmäßigkeiten

1 Pat.

Haarausfall (weitestgehend reversibel)

1 Pat.

Ödembildumg

1 Pat.

Tuberkulose (reaktiviert)

1 Pat.


[Seite 103↓]

4.3.7  Rejektionen nach Aufnahme der Sirolimus-Therapie und kumulativ verabreichte Rejektionstherapie

Die Nachbeobachtungszeit seit Aufnahme der SRL-Therapie betrug am 30.6.02 durchschnittlich 23 [11-27] Monate (Median, [min-max]). In diesem Zeitraum wurde eine späte akute Rejektion beobachtet, die mit einer weiteren Methylpredniso­lonstoßtherapie und einer zusätzlichen niedrig dosierten Gabe von MMF therapiert wurde. Abb. 26 fasst nochmals alle Rejektionsepisoden und die daraufhin erfolgten Therapiemaßnahmen der 7 Pat. mit späten akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektionen zusammen.

Abb. 26: Schema aller Abstoßungsepisoden und -therapien, die sich bei den 7 Pat. mit OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektionen bis zum Ende des Beobachtungszeitraums (30.6.02) ereignet hatten.

Insgesamt traten bei den 7 Pat. mit später akuter OKT 3- und/oder steroidresistenter Rejektion insgesamt 20 akute Abstoßungsepisoden auf (2,9/Pat.), die mit 24 Me­thylprednisolonstoßtherapien (3,4/Pat.) und 3 OKT 3-Therapien (0,4/Pat.) behandelt wurden.

Zusätzliche Therapiemaßnahmen waren der Einsatz von SRL (7x), die Verabreichung des IL 2-Rezeptor Antikörpers Daclizumab (1x), ein Wechsel des Calineurininhibitors [Seite 104↓]von CyA auf Tac (1x), die Verabreichung einer hochdosierten Immunglobulintherapie (1x) sowie das Hinzufügen von MMF zur immunsuppressiven Therapie.

4.4 Diskussion

Sirolimus (SRL) ist ein vom Strahlenpilz Streptomyces hygroscopicus produziertes makrozyklisches Lakton149,150 mit starker immunsuppressiver Wirkung151,152,153. Es wird in der Transplantationsmedizin zur immunsuppressiven Therapie eingesetzt und hat sich hierbei als wirksames Präparat zur Reduktion akuter Rejektionen erwiesen23,154,155. Dies gilt auch für die Behandlung der chronischen Transplantatdysfunktion und -vaskulopathie33,156,157. Darüber hinaus wurde demonstriert, dass unter einer SRL-Therapie eine Calcineurininhibitor158,159- und/oder Steroidtherapie23,160,161,162 nicht nur deutlich reduziert, sondern auch beendet werden kann, was SRL auch für die PTX- und Inselzelltransplantation zur interessanten Therapiealternative macht7,23, 111,162.

4.4.1 Späte akute Rejektionen

In der hier vorgestellten Untersuchung wurde SRL als letztmögliche Therapieoption bei späten akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektionen eingesetzt163. Aus der NTX-Literatur ist bekannt, dass die akute Rejektion einer von mehreren wichtiger Risikofaktoren ist, die die Entwicklung einer chronischen Transplantatdysfunktion bis hin zum Transplantatverlust begünstigen114,145,164,165,166. Hierbei soll die späte akute Rejektion stärkere Auswirkungen auf die Entstehung einer chronischen Transplantatdysfunktion haben als die frühe akute Rejektion50, 145,167,168,169. Somit ist die Unterscheidung in frühe und späte akute Rejektionen für das Transplantat von prognostischer Bedeutung. Erstaunlicherweise ist jedoch der Zeitpunkt, von dem ab von einer späten akuten Rejektion gesprochen werden sollte, nicht exakt definiert. In der Literatur finden sich hier­zu Angaben die zwischen >60 Tagen50,168,169 und >6 Monaten post transplantationem schwanken145,167. Wir bezeichnen akute Rejektionen, die bei unseren Pat. nach >3 Monaten auftreten, als späte akute Rejektionen, da sich erfahrungsgemäß die meisten PTX/NTX-Pat. zu diesem Zeitpunkt in einem stabilen Zustand befinden, der unter an­derem eine gleichmäßige (immunsupressive) Therapieführung ermöglicht.


[Seite 105↓]

4.4.2  Steroidresistente Rejektionen

Späte akute Rejektionen bei PTX/NTX-Pat. sind häufig auf eine zu niedrige immun­
suppressive Erhaltungstherapie mit z. B. CyA57 oder MMF170 zurückzuführen und erweisen sich nicht selten als steroidresistent170. Auch steroidresistente Rejektionen stel­len eine ernsthafte Bedrohung für die betroffenen Transplantate dar. Dies ist beson­ders dann der Fall, wenn die Rejektion durch die anschließende Antikörpertherapie und eine ggf. nochmalige Steroidpulstherapie nicht beherrscht werden kann. Als therapeuti­sche Optionen stehen dann nur noch die Umstellung der immunsuppressiven Therapie auf Tac171,172 oder MMF147,173 zur Verfügung. Der Nutzen einer sog. Tac-„Rescue The­rapie“ bei akuter Rejektion ist auch für PTX/NTX-Pat. beschrieben174, es liegt aber kei­ne größere kontrollierte Studie zu diesem Thema vor. Trotzdem ist es in vielen Trans­plantationszentren üblich, bei immunologischen Problemen CyA durch Tac zu ersetzen und ggf. MMF in die Therapie neu einzufügen. Derzeit werden allerdings ca. 80% der US-amerikanischen PTX/NTX-Pat. mit Tac und MMF therapiert8. Dies war auch bei 6 der 7 Pat., über die hier berichtet wurde, der Fall. In dieser Situation kann eine Erhöhung der Tac- und/oder MMF-Dosis vorgenommen werden. Führt dies nicht zum Er­folg, stehen ausnahmslos Therapiemöglichkeiten zur Verfügung, die bei PTX/NTX-Pat. noch nicht oder nur in Einzelfällen zum Einsatz kamen, wie z. B. die hochdosierte Gabe von Immunglobulinen175,176, die Durchführung von Plasmapheresen oder Immunab­sorptionen177 oder die Gabe des Anti-CD 20 Antikörpers Rituximab bei humoraler Re­jektion178.

4.4.3 Therapie antikörper- und/oder steroidresistenter später akuter Rejektionen mit Sirolimus

Auch SRL wurde bisher bei PTX/NTX-Pat. nicht zur Therapie akuter Rejektionen eingesetzt. Im Tierversuch konnten akute Rejektionen nach NTX, PTX und Herztransplan­tation durch Rapamycin erfolgreich behandelt werden179. Hong147,180 konnte diese Ergebnisse kürzlich auch im klinischen Bereich, nämlich bei 36 NTX-Pat. mit schweren OKT 3- oder ATGAM-resistenten Rejektionen (Banff IIb-III° nach der Klassifikation von 1993), bestätigen. In dieser Untersuchung wurde die immunsuppressive Therapie, die bis zum Auftreten der OKT 3- oder ATGAM-resistenten Rejektionen nur aus CyA und Steroiden bestanden hatte, um SRL oder MMF erweitert, was bei 96% der mit SRL be[Seite 106↓]handelten und 67% der mit MMF behandelten Pat. (p<0,05) zu einer deutlichen Verbesserung der NTX-Funktion führte. Nach einem Jahr betrug das Serumkreatinin in der SRL-Gruppe 2,8 und in der MMF-Gruppe 3,2 mg/dl. Weitere Rejektionen nach Umstellung der Therapie traten bei 4% der mit SRL Pat. und 8% der MMF-Gruppe auf.

23 Monate nach Auftreten der OKT3- und/oder steroidresistenten Rejektionen waren in der hier vorgestellten Untersuchung jeweils 4 der 5 betroffenen PTX und NTX noch funktionstüchtig. Dieses Ergebnis ist mit anderen „Rescue“-Therapien, die z. B. bei NTX-Pat. mit antikörper- und/oder steroidresistenten Rejektionen durchgeführt wurden, vergleichbar171,172, wird aber von den mit SRL behandelten Pat. Hongs147 übertroffen: 96% seiner mit SRL therapierten Pat.147 verfügten ein Jahr nach Beginn der SRL-Therapie trotz der schweren vaskulären Rejektionen über ein funktionstüchtiges Transplantat. Grund hierfür könnte die relativ hoch dosierte SRL-Therapie sein (~ 10 mg/Tag in der ersten Woche, danach ~ 6 mg/Tag), die trotz eines 1 Jahr nach Beginn der SRL-Therapie gemessenen mittleren Serumkreatininwerts von 2,8 mg/dl das Fortschreiten einer chronischen Niereninsuffizienz eventuell deutlich verlangsamt hat. Eine so hohe Dosierung wurde unseren PTX/NTX-Pat. nicht verabreicht. Dies wäre, in Anbetracht der von uns unter der Kombination Tac/SRL/Prednisolon beobachteten Nebenwirkungen (s. o.), wahrscheinlich auch gar nicht möglich gewesen.

Im Gegensatz zu Hongs147 NTX-Pat. waren die NTX-Rejektionen unseren PTX/NTX-Pat. von geringerem Schweregrad. Dies erstaunt, da die Anzahl der HLA-Mismatches vergleichbar war (NTX-Pat. von Hong: 5 HLA-Mismatches, PTX/NTX-Pat.: 4 HLA-Mismatches) und die PTX/NTX mit einer höheren Rejektionswahrscheinlichkeit vergesellschaftet sein soll als die alleinige NTX9,29. Ursache für den geringeren Schweregrad der Rejektionen bei den PTX/NTX-Pat. könnte die intensivere immunsuppressive Therapie sein, die unseren PTX/NTX-Pat. verabreicht wurde (PTX/NTX-Pat.: Quadruple Therapie, NTX-Pat.: Dualtherapie mit nur vereinzelter Induktionstherapie).

Derzeit ist die Frage offen, ob anhand des nach Banff klassifizierten Schweregrads einer Rejektion die Langzeitfunktion des Transplantats vorhergesagt werden kann. Dies gilt besonders für die Situationen, in denen keine vaskuläre NTX-Rejektion nachweisbar ist48,120. Weniger umstritten ist, dass die Höhe und Dauer des Serumkreatinin­anstiegs die Prognose des NTX-Überlebens beeinflusst48,167. Hieraus folgt, dass die im Vergleich zu Hongs Pat.147 bessere NTX-Funktion unserer PTX/NTX-Pat. am ehesten [Seite 107↓]auf den geringeren Abfall der Kreatininclearance zum Zeitpunkt der Rejektion (Cockcroft-Clearance der NTX-vs. PTX/NTX-Pat. zum Zeitpunkt des Beginns der „Rescue-Therapie“: 20 vs. 40 ml/min, 12 Monate danach: 40 vs. 50 ml/min), wahrscheinlich aber auch auf den geringeren Schweregrad ihrer Rejektionen zurückzuführen ist (Hongs147 NTX-Pat. wiesen alle eine vaskuläre Rejektion auf). Möglicherweise wurden die Rejektionen bei den von uns sehr engmaschig beobachteten PTX/NTX-Pat. aber auch früher diagnostiziert und therapiert.

Eine neuerliche akute Rejektionsepisode nach erfolgreicher SRL-Therapie wurde nur bei einem unserer PTX/NTX-Pat. registriert, was mit den von Hong147 gemachten Beobachtungen (je eine erneute Rejektion in der SRL- bzw. MMF-Gruppe) übereinstimmt. Bei diesem PTX/NTX-Pat. wurde die Rejektion durch nochmalige Gabe eines Me­
thylprednisolonstoßes und Erweiterung der Therapie um MMF therapiert. Da bei dem Pat. aber neben der akuten auch eine chronische Rejektion nachweisbar war, kam es nach initialer Besserung zu einem langsamen Anstieg des Kreatinins (siehe Abb. 22, Pat. M. P.). Der weitere Verlauf bleibt abzuwarten. Wir erhoffen uns bei dem Pat. von der Kombinationstherapie mit MMF und SRL eine weitere Verzögerung des Auftretens der terminalen Niereninsuffizienz. Hierfür sprechen zumindest tierexperimentelle Daten34,181,182.

Der Effekt der SRL-Therapie auf die Pankreastransplantate, bei denen eine späte aku­te OKT3- und/oder steroidresistente Rejektion nachgewiesen wurde, war ebenfalls
günstig. Von 2 Pat., die im Rahmen der Rejektion insulinpflichtig geworden waren, konnte bei einer Pat. eine Insulinunabhängigkeit und bei einem anderen Pat. eine deutliche Reduktion der täglich erforderlichen Insulindosis erzielt werden. Da der histologische Schweregrad einer PTX-Rejektion mit dem PTX-Überleben gut korreliert118 und bei den hier vorgestellten Pat. meist mittelschwere Rejektionen registriert wurden, bestanden gute Bedingungen für einen Therapieerfolg nach Beginn der SRL-Therapie.


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4.4.4  Weitere Effekte und Nebenwirkungen von Sirolimus

Die positiven Effekte der SRL-Therapie sind vermutlich nicht allein auf ihre immun­suppressive Wirkung sondern auch auf die Reduktion diabetogener und nephrotoxischer Eigenschaften zurückzuführen. Dies ist wiederum durch die Dosisreduktionen der Calcineurininhibitoren und der Steroide nach Aufnahme der SRL-Therapie bedingt.

Hyperlipidämie ist eine häufig beobachtete Nebenwirkung von SRL147,151 und wird u. a. auf den verminderten Abbau ApoB 100-haltiger Lipoproteine183 sowie eine vermehrte Aktivität der Fettgewebslipase und/oder eine verminderte Aktivität der Lipoproteinlipase183,184 zurückgeführt. Die Blutfette der meisten von uns untersuchten PTX/NTX-Pat. lagen während der gesamten Verlaufsbeobachtung im Normbereich oder waren nur leicht erhöht. Dies ist wahrscheinlich durch die relativ niedrige Dosierung des SRL und die Tatsache, dass 6 von 7 SRL-Pat. lipidsenkende Medikamente einnahmen, zu erklären.

Die von uns beobachteten und auf die SRL-Therapie zurückgeführten Nebenwirkungen finden sich in Einklang mit der Literatur185. Allerdings ist die Rate der Pat. mit Diarrhoe etwas höher, was zum einen an der gleichzeitigen Verabreichung von Tac, zum anderen an der Tatsache liegen könnte, dass es sich bei den Pat. um ehemalige Diabetiker handelte. Inwieweit die Reaktivierung der Tuberkulose auf die SRL-Therapie zurückzu­führen war, ist bei der massiven immunsuppressiven Therapie, der dieser Pat. ausgesetzt war, nicht sicher zu klären.

SRL hat sich somit bei den hier behandelten PTX/NTX-Pat. als hoch effizientes Therapeutikum bei schwierigen Abstoßungsepisoden erwiesen. Es kann möglicherweise bei einer Vielzahl von Pat. zur Therapie von antikörper- und/oder steroidresistenten Rejektionen eingesetzt werden. Die Indikationen zum Einsatz von SRL bei PTX/NTX sowie die optimalen Kombinationspartner und die optimale Dosierung dieses Präparats müssen jedoch noch evaluiert werden.


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18.05.2004