Aus der
Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und
Internistische Intensivmedizin
der Medizinischen Fakultät der Humboldt Universität zu Berlin
(Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. U. Frei)

HABILITATIONSSCHRIFT

Verbesserungen der immunsuppressiven Therapie bei Patienten nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation

Zur Erlangung der Venia legendi
Für das Fach Innere Medizin

vorgelegt der Medizinischen Fakultät
der Humboldt Universität zu Berlin

von
Dr. med. Andreas Kahl

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. R. Margreiter
2. Prof. B. Grabensee

Datum der Habilitation:26.02.2004

ZUSAMMENFASSUNG

Mit der idealen immunsuppressiven Therapie würde man beim Empfänger eines Transplantats eine nebenwirkungsfreie Toleranz des vepflanzten Organs induzieren. Leider ist die moderne Transplantationsmedizin von diesem Ziel noch weit entfernt. Aus diesem Grunde wird einerseits an der Entwicklung neuer Substanzen mit immunsuppressiven Eigenschaften gearbeitet; andererseits wird versucht, die derzeit verfügbaren Therapeutika durch Charakterisierung und Vergleich ihres Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils möglichst nutzbringend einzusetzen. Dies war auch das Ziel der drei in dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungen:

Im ersten Teil (Kapitel 2) wird über den Versuch berichtet, bei 32 zwischen 1.6.96 und 31.8.98 in unserem Klinikum mit einer kombinierten Pankreas und Nierentransplantation (PTX/NTX) versorgten Patienten bis zum 15. Monat nach der Transplantation die Glukokortikoidtherapie zu beenden. Alle Patienten wurden initial mit Anti-T-Zell Globulin (ATG), Tacrolimus (Tac), Mycophenolat Mofetil (MMF) und Steroiden behandelt. Im weiteren Verlauf wurde unter dem Schutz der stark immunsuppressiv wirkenden Medikamente Tac und MMF versucht, das Steroid abzusetzen. Von diesem Vorgehen erhofften wir uns eine Reduktion Glukokortikoid-assoziierter Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Reduktion der Gefahr einer Überimmunsuppression.

Insgesamt konnte nach 15 Monaten bei 72% (23/32) der Patienten die Steroidtherapie fristgerecht beendet werden. Der häufigste Grund für ein nicht fristgerechtes Absetzen der Steroide waren MMF-assoziierte Nebenwirkungen, die eine Reduktion oder das Absetzen des MMF erforderlich machten, so dass die Steroidtherapie fortgeführt werden musste. Nach einer mindestens 4jährigen Nachbeobachtungsperiode waren noch 62% aller Patienten steroidfrei, davon 18 von 23 Patienten mit fristgerechter und 2 von 9 Patienten mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie. Grund für die Wiederaufnahme der Glukokortikoidtherapie war in allen Fällen das (erneute) Auftreten einer Rejektion, die in den meisten Fällen erfolgreich behandelt werden konnte.

Das 1- und 4-Jahres-Patienten-, Pankreastransplantat- und Nierentransplantat- Über­leben war mit 100/97/100% und 97/87/91% exzellent, wobei kein Unterschied zwischen Patienten mit fristgerecht und nicht fristgerecht beendeter Steroidtherapie beobachtet [Seite 110↓]wurde. Auch unterschieden sich die Parameter des Glukose- und Fettstoffwechsels nicht zwischen den beiden Patientengruppen.

Die akuten Rejektionen erwiesen sich bei den Patienten, bei denen das Steroid innerhalb von 15 Monaten nach der PTX/NTX abgesetzt werden konnte, im Vergleich zu den Patienten, bei denen dies nicht der Fall war, häufiger als steroidsensibel und führten häufiger zu einer Normalisierung der Transplantatfunktion. Auch wiesen die steroidfreien Patienten trotz Einnahme einer höheren MMF-Dosis eine geringere Inzidenz von CMV-Infektionen, einen niedrigeren Blutdruck und ein häufigeres, bisher nicht zu erklärendes Auftreten operationspflichtiger Komplikationen auf. Bei Patienten mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie wurden hingegen mehr späte als frühe akute Rejektionen beobachtet.

Diese erstmals für den Bereich der PTX/NTX über einen so langen Nachbeobachtungszeitraum erhobenen Daten zeigen, dass bei Anwendung der o. a. Immunsuppression ein großer Teil der Patienten in der immunsuppressiven Langzeittherapie ohne Steroide auskommt. Ob die so behandelten Patienten von der steroidfreien Therapie mehr profitieren als von einer steroidhaltigen, kann nur durch große vergleichende, prospektive Studien mit langer Laufzeit geklärt werden.

Der zweite Teil der Arbeit (Kapitel 3) beschäftigt sich mit dem Vergleich von Cyclosporin-Mikroemulsion (CyA) und Tac bei Patienten mit PTX/NTX. Die beiden Substanzen sind die im letzten Jahrzehnt am häufigsten in der Transplantationsmedizin eingesetzten Basisimmunsuppressiva. Trotzdem existierte bis zur Initiierung der hier dargestellten europäischen Multizenterstudie (EURO-SPK), an deren Konzeption, Patienteneinbringung und Auswertung das eigene Transplantationszentrum maßgeblich beteiligt war, für den PTX/NTX- Bereich keine größere Untersuchung, die die Effektivität der beiden Medikamente miteinander verglich.

Insgesamt erhielten 205 Patienten initial ATG, MMF, Steroide und in Abhängigkeit von der Randomisierung entweder CyA oder Tac. Nach einem Jahr befanden sich noch 77% der 103 initial mit Tac und 47% der 102 initial mit CyA behandelten Patienten in der Studie (p<0,01). Die häufigsten Gründe für die Beendigung der Studie waren MMF- assoziierte Nebenwirkungen und/oder Transplantatverluste in der Tac-Gruppe sowie die Umstellung der Immunsuppression infolge von Rejektionen und/oder Transplantat[Seite 111↓]verluste in der CyA-Gruppe. Das 1-Jahres Patienten- und Nierentransplantatüberleben unterschied sich nicht zwischen den mit Tac (98 und 95%) und den mit CyA (97 und 92%) behandelten Patienten. Ein deutlicher Unterschied zugunsten der mit Tac behandelten Patienten wurde jedoch bei Auswertung des 1-Jahres-PTX-Überlebens festgestellt (91 vs. 75%). Dieser Unterschied war in erster Linie auf die höhere Rate von PTX-Thrombosierungen in der CyA-Gruppe zurückzuführen. Mögliche Ursachen hierfür könnten CyA-bedingte Veränderungen der Hämostase und/oder vermehrt unter CyA aufgetretene und nicht erkannte Rejektionen sein, die durch die Thrombose maskiert wurden.

Des Weiteren wiesen die mit Tac behandelten Patienten im Vergleich zu den mit CyA behandelten Patienten weniger akute Rejektionen mit geringerem Schweregrad, weniger wiederholte Rejektionen, weniger chirurgische Revisionen und eine kürzere Krankenhausverweildauer auf. Außerdem wurde den Tac-Patienten im Verlauf des ersten Jahres nach PTX/NTX eine geringere MMF- und eine höhere Steroiddosis verabreicht. Kein Unterschied zwischen CyA- und Tac-Patienten fand sich hingegen bei Analyse
der Parameter der Nierenfunktion, des Lipid- und des Glukosestoffwechsels sowie der Anzahl der verabreichten Antihypertensiva.

Diese Ergebnisse legen die Schlussfolgerung nahe, Tac an Stelle von CyA als primä­res Basisimmunsuppressivum bei PTX/NTX-Patienten einzusetzen. Allerdings wird die Aussagekraft dieser Studie durch die möglicherweise zu niedrig gewählte CyA-Dosis eingeschränkt.

Im dritten Teil der Arbeit (Kapitel 4) wurden erste Erfahrungen mit einem neuen Therapieansatz zur Behandlung später akuter OKT3- und/oder steroidresistenter Rejektionen vorgestellt. Hierbei wurden 7 Patienten mit Sirolimus (SRL) behandelt, bei denen zwischen 1997-2000 eine PTX/NTX durchgeführt wurde und die im weiteren Verlauf eine späte akute OKT3- und/oder steroidresistente Rejektion entwickelten. Der Therapie­
versuch mit SRL wurde nur bei Patienten unternommen, bei denen keine erprobte Option zur Rettung des Transplantats bestand oder die eine OKT3-Therapie ablehnten.

Insgesamt waren bei den 7 Patienten 10 Transplantate (5 Nieren- und 5 Pankreastransplantate) von der späten akuten OKT3- und/oder steroidresistenten Rejektion betroffen. Von den 5 betroffenen Nierentransplantaten hatten sich nach einer durch[Seite 112↓]schnittlichen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten 3 in ihrer Funktion normalisiert/gebessert, die anderen beiden Transplantate in ihrer Funktion verschlechtert (in einem Fall bis zum Transplantatverlust). Von den 5 betroffenen Pankreastransplanta­ten hatten sich, gemessen am HbA1c, 4 in ihrer Funktion gebessert. Von 2 zu Beginn der SRL-Therapie insulinpflichtigen Patienten konnte bei einer Patientin die Insulinthe­rapie beendet werden und bei dem anderen Patienten die Zufuhr von Insulin deutlich reduziert werden.

SRL hat sich somit in der hier geschilderten klinischen Situation bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil als hoch effizientes Therapeutikum bei schwierigen Abstoßungsepisoden nach PTX/NTX erwiesen. Es kann möglicherweise bei einer Vielzahl von Patien­ten mit antikörper- und/oder steroidresistenten Rejektionen eingesetzt werden. Die Indikationen zum Einsatz von SRL bei PTX/NTX sowie die optimalen Kombinationspartner und die optimale Dosierung dieses Präparats müssen allerdings noch evaluiert werden.

Somit kann durch die drei in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungen gezeigt werden, dass die Erweiterung des immunsuppressiven Behandlungsspektrums auch bei Typ I-Diabetikern nach Pankreas- und Nierentransplantation in zunehmendem Maße eine bedarfsadaptierte und hocheffektive Immunsuppression ermöglicht.

Summary

For patients after organ transplantation the ideal immunosuppressive therapy would induce tolerance without side effects. However, the current transplantation medicine is still far away from having achieved this goal. For this reason continuous efforts are made to develop new immunosuppressive drugs. Furthermore much research (including the present study) has been undertaken to characterise the indication, optimise the efficacy, and minimise the side effects of presently available immunosuppressive drugs.

The first part (Chapter 2) is focussing on the attempt to withdraw steroids after successful simultaneous pancreas and kidney transplantation (SPK) in order to reduce steroid induced side effects. All 32 SPK-patients of this study received Anti-T Cell-Globulin (ATG), Tacrolimus (Tac), Mycophenolate Mofetil (MMF) and Steroids as initial immunosuppression. Successful steroid withdrawal was defined as cessation of steroids within 15 months after SPK. This aim could be achieved in 72% (23/32) and 56% (18/32) of the patients 1 and 4 years after SPK, respectively.

The main reason not to withdraw steroids in time was caused by MMF-associated adverse effects which required a reduction or termination of the MMF therapy, thus preventing the discontinuation of the steroid therapy. On the other hand rejection episodes were the only reason for a resumption of the steroid therapy. The 1- and 4 year survival of patients, pancreas and kidney transplants was 100/97/100% and 97/87/91%, respectively. No difference was observed in patients with and without successful steroid withdrawal concerning patient and transplant survival as well as parameters of the lipid and glucose metabolism. Acute rejection episodes in patients with successful steroid withdrawal were more often steroid sensitive and showed a higher frequency of normalised transplant function as compared to acute rejections in patients under continuing steroid medication. Further advantages which could be observed in the group of patients with successful steroid withdrawal were a lower incidence of CMV-infection despite intake of higher doses of MMF and a lower arterial blood pressure; the frequency of surgical complications, however, was higher in this group.

This long term observation showed for the first time that under the above mentioned immunosuppression scheme the majority of SPK patients could be successfully and [Seite 114↓]lastingly withdrawn from steroids. However, the benefits of steroid withdrawal in SPK will need to be confirmed in larger, prospective and comparative studies with long observation periods.

In the second part (Chapter 3) of this paper, the immunosuppressive potency of the calcineurininhibitors Ciclosporin A (CyA) and Tacrolimus (Tac) in SPK patients is compared in a randomised prospective multicentre trial for the first time. A total of 205 patients were randomised to receive CyA or Tac along with a combined scheme consisting of ATG, MMF, and steroids. After 1 year, 77% of the Tac- and 47% of the CyA-groups remained in the study (p<0,01), the main reason for drop-outs being MMF-associated side effects and/or transplant loss in the Tac- and change of immuno-suppressive scheme in the CyA-group, respectively.

One year patient and kidney transplant survival showed no appreciable difference between groups (Tac 98/95%, CyA 97/92%), but the pancreas transplant was significantly more likely to survive 1 year under Tac (91%) as compared to CyA-medication (75%), mainly due to transplant thrombosis in the latter group. Furthermore, patients in the Tac group experienced fewer and less severe episodes of acute rejection, fewer surgical revisions and a shorter stay in hospital; they received less MMF, but more steroids during the fist year after transplantation. No difference between groups was found with respect to kidney function, lipide and glucose metabolism and antihypertensve medication.

Tac thus seems to superior to CyA as primary immunosuppressive drug after SPK; however, the results of the present study may be marred by a insufficient CyA dosage and need to be confirmed in further studies.

In the third part of the thesis (Chapter 4), preliminary experiences with a new therapeutic approach to late OKT3- and/or steroid-resistant rejection are presented. 7 SLK patiens with such rejections for whom no probate therapeutic option was available were treated with Sirolimus (SRL) between 1997 and 2000. A total of 10 transplants (5 kidney and 5 pancreas) were concerned, and 3 kindneys as well as 4 pancreas transplants showed a function improvement under SRL..SRL thus seems to be a highly efficient drug for complicated SLK rejection with acceptable toxicity, and the present results warrant evaluation studies for indication and dosage finding.

All in all, the present paper shows that the immunosuppressive therapy of Type I diabetics after SLK has come a long way towards a demand-adapted, highly effective treatment with acceptable toxicity; however, without any doubt there is still a lot of room for improvement.

Inhaltsverzeichnis

• 1  Einleitung
  • 1.1  Fragestellung
• 2  Beendigung der Steroidtherapie nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation
  • 2.1 Rationale für das Absetzen von Steroiden nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation
  • 2.2 Material und Methoden
    • 2.2.1 Patientenkollektiv
    • 2.2.2 Spenderkollektiv
    • 2.2.3 Statistische Auswertung
  • 2.3  Ergebnisse
    • 2.3.1 Patienten-, Pankreastransplantat- und Nierentransplantatüberleben des gesamten Patientenkollektivs
    • 2.3.2 Patienten-, Pankreastransplantat- und Nierentransplantatüberleben der Patienten, die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt werden konnten
    • 2.3.3 Nierentransplantatfunktion
    • 2.3.4 Pankreastransplantatfunktion
    • 2.3.5 Immunsuppression
      • 2.3.5.1 Absetzbarkeit der Steroide und Steroiddosis
      • 2.3.5.2 Tacrolimusdosis und -spiegel
      • 2.3.5.3  Mycophenolat Mofetildosis und -spiegel
      • 2.3.5.4 Induktion mit Anti-T-Zell-Globulin und Methylprednisolon
    • 2.3.6  Rejektionen
    • 2.3.7 Blutdruck, Glukose- und Fettstoffwechsel
    • 2.3.8  Komplikationen und Nebenwirkungen
      • 2.3.8.1 Nicht-operationspflichtige Komplikationen
      • 2.3.8.2 Operationspflichtige Komplikationen
  • 2.4  Diskussion
    • 2.4.1 Beendigung der Steroidtherapie nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation: Pro und Contra
    • 2.4.2 Beendigung der Steroidtherapie nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation oder alleiniger Nierentransplantation
    • 2.4.3  Steroidfreie Therapien bei kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation oder alleiniger Nierentransplantation
    • 2.4.4 Patienten- und Transplantatüberlebensrate
    • 2.4.5 Rejektionen
    • 2.4.6 Glukose-, Lipidstoffwechsel und Blutdruck
    • 2.4.7 Komplikationen
• 3  Vergleich der immunsuppressiven Wirkung von Tacrolimus und der Cyclosporin A-Mikroemulsion in Kombination mit Mycophenolat Mofetil und Prednisolon bei Patienten nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation
  • 3.1 Rationale für die Durchführung dieser Studie
  • 3.2 Material, Methodik und immunsuppressives Protokoll
    • 3.2.1 Ein- und Ausschlusskriterien
    • 3.2.2 Empfängerkollektiv
    • 3.2.3  Spenderkollektiv
    • 3.2.4 Statistische Auswertung
  • 3.3  Ergebnisse
    • 3.3.1  Beendigung der Studie
    • 3.3.2  Überleben von Patienten, Pankreastransplantat und Nierentransplantat
    • 3.3.3 Nierentransplantatfunktion
    • 3.3.4 Pankreastransplantatfunktion
    • 3.3.5 Immunsuppression
      • 3.3.5.1 Anti-T-Zell Globulin
      • 3.3.5.2 Tacrolimus und Cyclosporin A: Dosis und Spiegel
      • 3.3.5.3 Mycophenolat Mofetil: Dosis und Spiegel
    • 3.3.6  Absetzbarkeit der Steroide und kumulative Steroiddosis
    • 3.3.7  Rejektionen
    • 3.3.8  Glukose-, Fettstoffwechsel und Blutdruck
    • 3.3.9  Komplikationen und Nebenwirkungen
  • 3.4 Diskussion
    • 3.4.1  Patienten-, Nierentransplantat- und Pankreastransplantatüberlebensrate
    • 3.4.2  Pankreastransplantatfunktion
    • 3.4.3  Dosierung von Mycophenolat Mofetil und Steroiden
    • 3.4.4 Rejektionen
    • 3.4.5 Metabolische Veränderungen und Blutdruck
    • 3.4.6 Komplikationen
• 4  Einsatz von Sirolimus zur Therapie später akuter OKT3- und/oder steroidresistenter Rejektionen nach simultaner Pankreas- und Nierentransplantation
  • 4.1 Rationale für die Durchführung dieser Therapiemaßnahme
  • 4.2 Material und Methoden
  • 4.3 Ergebnisse
    • 4.3.1 Nachbeobachtungszeit
    • 4.3.2 Nierentransplantatfunktion
    • 4.3.3  Pankreastransplantatfunktion
    • 4.3.4 Dosis der immunsuppressiven Erhaltungstherapie
    • 4.3.5 Lipide, Leukozyten- und Thrombozytenzahlen
    • 4.3.6 Nebenwirkungen von Sirolimus
    • 4.3.7  Rejektionen nach Aufnahme der Sirolimus-Therapie und kumulativ verabreichte Rejektionstherapie
  • 4.4 Diskussion
    • 4.4.1 Späte akute Rejektionen
    • 4.4.2  Steroidresistente Rejektionen
    • 4.4.3 Therapie antikörper- und/oder steroidresistenter später akuter Rejektionen mit Sirolimus
    • 4.4.4  Weitere Effekte und Nebenwirkungen von Sirolimus
• Literaturverzeichnis
• Abkürzungsverzeichnis
• EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG
• Danksagung

Tabellen

• Tab. 1: Immunsupressives Protokoll für PTX/NTX-Pat. der Charité, Campus Virchow-Klinikum vom 1.6.96-31.8.98
• Tab. 2: Pat., die zwischen dem 1.6.96-31.8.98 in der Charité, Campus Virchow-Klinikum einer PTX/NTX zugeführt wurden und bei denen versucht wurde, die Steroidtherapie zu beenden. Angaben entweder als absolute Zahlen oder als Median [min-max]
• Tab. 3: Charakteristika der 35 Spender für die Pat., die zwischen dem 1.6.96-31.8.98 in der Charité, Campus Virchow-Klinikum einer PTX/NTX zugeführt wurden (in Klammern Anzahl der Spender, von denen der jeweilige Parameter verfügbar war). Angaben entweder als absolute Zahlen oder als Median [min-max]. Nach Zuordnung der Spenderdaten zu den Gruppen: „Steroide fristgerecht abgesetzt“ oder „Steroide nicht fristgerecht abgesetzt“ ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
• Tab. 4: Pat.-, PTX- und NTX-Überleben sowie Serumkreatinin und HbA1c aller 35 Pat. im zeitlichen Verlauf. HbA1c-Werte und Serumkreatininwerte sind nur für Pat. angegeben, die zum Zeitpunkt der Erfassung keine exogene Zufuhr von Insulin bzw. keine Dialyse benötigten.
• Tab. 5: Pat.-, PTX- und NTX-Überlebensrate sowie Serumkreatinin und HbA1c im Verlauf, nach Jahren aufgeschlüsselt für die 32 Pat., die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt werden konnten. HbA1c-Werte und Serumkreatininwerte sind nur für Pat. angegeben, die zum Zeitpunkt der Erfassung keine exogene Zufuhr von Insulin bzw. keine Dialyse benötigten.
• Tab. 6: GFR in ml/min/1,73 m2KOF (nach Cockcroft-Gault) und Serumkreatinin (Median [min-max]) der 32 Pat., die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt werden konnten, im zeitlichen Verlauf. Verstorbene Pat. oder Pat. mit NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. das NTX funktionierte. Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: *= Messwert niedriger als alle anderen GFR-Messwerte (p<0,01), **= Messwert niedriger als die GFR-Messwerte nach 2, 3 und 4 Jahren (p<0,05)/ / += Messwert höher als alle anderen Messwerte für Serumkreatinin (p<0,01)/ / ++ Messwerte höher als die Serumkreatininwerte nach 2, 3 und 4 Jahren (p<0,01), [Ausnahme: Serumkreatinin zwi­schen 1. und 2. Jahr: p<0,05].
• Tab. 7: HbA1c, C-Peptid (nüchtern) und Lipase (Median [min-max]) der 32 Pat., die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt werden konnten, im zeitlichen Verlauf. Es wurden nur Werte von Pat. berücksichtigt, die zum Zeitpunkt der Erfassung lebten und keine exogene Zufuhr von Insulin benötigten. Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: +=Messwert höher als alle anderen Messwerte für HbA1c (p<0,01)/ / ++=Messwert höher als die HbA1c-Werte nach 1 (p<0,05), 2, 3 und 4 (p<0,01) Jahren/ / +++=Messwert höher als die HbA1c-Werte nach 2, 3 und 4 (p<0,05) Jahren/ /// *= Messwert niedriger als alle anderen Messwerte für C-Peptid (p<0,01)/ / **= Messwert höher als die C-Peptid-Werte nach 1, 2, 3 und 4 Jahren (p<0,01)/ /// #= Messwert höher als die Lipase-Werte nach 2, 3 und 4 Jahren (p<0,01)/ / ##= Messwert höher als die Lipase-Werte nach 2 Jahren (p<0,01)/ / ###= Messwert höher als die Lipase-Werte nach 2 (p<0,01) und 3 Jahren (p<0,05)/ / ####= Messwert niedriger als die Lipase-Werte nach 4 Jahren (p<0,05).
• Tab. 8: Anteil der Pat. mit steroidfreier Immunsuppression (in %). Zeile 1 zeigt den Anteil der steroidfreien Pat. aus der Gruppe der Pat., bei denen das Steroid innerhalb von 15 Monaten nach der PTX/NTX abgesetzt werden konnte. Zeile 2 zeigt den Anteil der steroidfreien Pat. aus der Gruppe der Pat., bei denen das Steroid nicht innerhalb von 15 Monaten nach der PTX/NTX abgesetzt werden konnte. Zeile 3 zeigt den Anteil aller steroidfreien Pat. zum jeweiligen Untersuchungszeitpunkt.
• Tab. 9: Prednisolondosis/1,73 m2 KOF/Tag in mg (Median [min-max]) der 32 Pat., die für die Analyse der Absetzbarkeit von Steroiden berücksichtigt wurden, aufgeschlüsselt nach Pat., bei denen die Steroidtherapie nach spätestens 15 Monaten abgesetzt (n=23) oder nicht abgesetzt werden konnte (n=9), im zeitlichen Verlauf. Der Longitudinalvergleich der Daten (d. h. die Änderung im zeitlichen Verlauf) ergab: *= p<0,01 ein Mo. und 6 Mo. vs. 1, 2, 3, 4 Jahre/ /// += p<0,05 ein Mo. vs. 6 Mo., 1, 2, 3, 4 Jahre/ / ++= p<0,05 sechs Mo. vs. 1 und 4 Jahre/ / +++= p<0,05 drei Jahre vs. 4 Jahre.
• Tab. 10: Tac-Dosis/1,73 m2 KOF/Tag und Tac-Spiegel aller 32 Pat. im zeitlichen Verlauf (Median [min-max]). Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: *= p<0,01 ein bzw. 6 Mo. vs. 1, 2, 3, 4 Jahre. += p<0,01 ein und 6 Mo. vs. 1, 2, 3, 4 Jahre.
• Tab. 11: Vergleich der applizierten täglichen MMF-Dosis (mg/1,73 m2 KOF, Median [min-max]) zwischen den Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt wurden (obere Zeile) und den Pat., bei denen das nicht der Fall war (untere Zeile). Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: *= p<0,01 ein Monat vs. 6 Mo., 1 und 4 Jahre und p<0,05 ein Monat vs. 2 und 3 Jahre. **= p<0,01 sechs Monate vs. 1 Jahr. += p<0,05 ein Mo. vs. 6 Mo., 1, 2, 3, 4 Jahre.
• Tab. 12: Charakterisierung der Rejektionen, aufgeteilt nach Pat. mit fristgerechtem und nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide (*=p<0,05 für den Vergleich späte vs. frühe akute Rejektionen bei Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie/ // +=eine der späten Rejektionen wurde bei Pat. mit fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie als chronische Rejektion eingestuft)
• Tab. 13: Anzahl der Rejektionstherapien mit Methylprednisolon und OKT 3 sowie Angabe über die Effektivität dieser Therapien, aufgeteilt nach Pat. mit fristgerechtem und nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide.
• Tab. 14: Charakterisierung des Erfolgs der Rejektionstherapien, aufgeteilt nach Pat. mit fristgerechtem und nicht fristgerechtem Absetzen der Steroide
• Tab. 15: Cholesterin, Triglyceride, HDL- und LDL-Cholesterin (in mg/dl, Median [min-max]) aller 32 Pat. im zeitlichen Verlauf. Der Longitudinalvergleich der Daten ergab: *=Cholesterin vor der PTX/NTX höher als alle anderen Messwerte im Verlauf (p<0,01 bzw. 0,05 für den Zeitpunkt 6 Monate)/ / **= Cholesterin zum Zeitpunkt 6 Monate höher als nach 3 und 4 Jahren (p<0,01)/ /// +=LDL-Cholesterin vor der PTX/NTX höher als alle anderen Messwerte im Verlauf (p<0,01)/ / ++= LDL-Cholesterin zum Zeitpunkt 6 Monate höher als nach 3 und 4 Jahren (p<0,05)/ / +++= LDL-Cholesterin zum Zeitpunkt 1 Jahr höher als nach 3 Jahren (p<0,05)/ /// #=Triglyceride vor der PTX/NTX höher als alle anderen Messwerte im Verlauf (p<0,01)/ / ##= Triglyceride zum Zeitpunkt 6 Monate höher als nach 1, 3 (p<0,05) und 4 Jahren (p<0,01).
• Tab. 16: Ambulante 24 Stunden-Blutdruckmessung (systolisch und diastolisch) aller 32 Pat., soweit vorhanden, im zeitlichen Verlauf. Messwerte in mmHg als Median (min-max). *=Systolischer Blutdruck vor PTX/NTX höher als nach 1 und 2 (p<0,05) sowie 3 und 4 Jahren (p<0,01), **= Systolischer Blutdruck nach 1 Jahr höher als nach 4 Jahren (p<0,01) += diastolischer Blutdruck vor PTX/NTX höher als nach 1, 3 und 4 Jahren (p<0,01).
• Tab. 17: Alle nicht operationspflichtigen Komplikationen, die bei mindestens 3 der 32 Pat. registriert wurden.*=Signifikanter Unterschied bei Vergleich der Gruppen fristgerechtes und nicht fristgerechtes Absetzen der Steroide (siehe Text).
• Tab. 18: Frühe (d. h. innerhalb von 3 Monaten nach der PTX/NTX) und späte operationspflichtige Komplikationen (d. h.>3 Monate nach PTX/NTX). Nicht mit * markierte Komplikationen traten bei Pat. auf, bei denen das Steroid fristgerecht abgesetzt wurde. Mit * markierte Komplikationen traten bei Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie auf.
• Tab. 19: Immunsupressives Protokoll der Euro-SPK 01 Studie untergliedert in: Induktionstherapie und Dosierungsschema im weiteren Verlauf, letzteres wiederum unterteilt in: A) Pat., die Tac als Basisimmunsuppressivum erhielten undB) Pat., die die CyA-Mikroemulsion als Basisimmunsuppressivum erhielten
• Tab. 20: Charakteristik der 205 Pat., die in die EURO-SPK-Studie eingeschlossen wurden, aufgeschlüsselt nach Pat., die entweder das Basisimmunsuppressivum Tac oder das Basisimmunsuppressivum CyA erhielten. Die Daten wurden, soweit möglich, als MW±SD angegeben. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte. *=p<0,05 zwischen Tac- und CyA-Gruppe.
• Tab. 21: Charakteristik der 205 PTX/NTX-Spender für die 205 Pat., die in die EURO-SPK-Studie eingeschlossen wurden, aufgeschlüsselt nach Spendern, deren Organe entweder an Empfänger mit der Basisimmunsuppression Tac oder an Empfänger mit der Basisimmunsuppressivum CyA transplantiert wurden. Die Daten wurden, soweit möglich, als MW±SD angegeben. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte. *=p<0,05 zwischen Tac und CyA Gruppe.
• Tab. 22: Anzahl der Pat., die die Studie innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX abbrachen mit Angabe der Gründe, warum das geschah. Bei den Angaben wurde unterschieden zwischen Pat., die initial mit Tac und Pat., die initial mit CyA behandelt wurden
• Tab. 23: Ursachen des NTX-Versagens innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat., die initial mit Tac und Pat., die initial mit CyA behandelt wurden.
• Tab. 24: Kreatininclearance nach Cockcroft-Gault in ml/min (MW±SD) aller Pat. nach PTX/NTX im zeitlichen Verlauf, unterteilt in Pat., die initial Tac oder CyA erhielten. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte in Bezug zu den Pat., die zum jeweiligen Beobachtungszeitpunkt mit funktionierendem Transplantat lebten.
• Tab. 25: Ursachen des PTX-Versagens innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat., die initial Tac und Pat., die initial CyA erhielten.
• Tab. 26: HbA1c in% (MW±SD) aller Pat. im zeitlichen Verlauf und aufgeteilt nach Pat., die initial Tac oder CyA erhielten. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte in Bezug gesetzt zu den Pat., die zum jeweiligen Beobachtungszeitpunkt mit funktionierendem Transplantat lebten (Für die vor der Transplantation angegebenen Werte gilt: Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte in Bezug gesetzt zu den in die Studie eingeschlossenen Pat.)
• Tab. 27: Nüchternglukose in mg/dl (MW±SD) aller Pat. im zeitlichen Verlauf, unter­teilt in Pat., die initial Tac oder CyA erhielten. In Klammern der Anteil der Pat., bei denen der betreffende Parameter erhoben werden konnte in Bezug gesetzt zu den Pat., die zum jeweiligen Beobachtungszeitpunkt mit funktionierendem Transplantat lebten.
• Tab. 28: Angabe, wie viele Pat. welche ATG-Präparation in welcher Dosierung (mg/kg Körpergewicht/Tag, MW±SD) erhielten, unterteilt in Pat., die initial Tac oder CyA erhielten.
• Tab. 29: Tac- bzw CyA-Dosis in mg/kg Körpergewicht/Tag (MW±SD) aller Pat., die entweder in die CyA-Gruppe oder die Tac-Gruppe randomisiert wurden, im zeitlichen Verlauf nach PTX/NTX. Von aus der Studie ausgeschiedenen Pat. ging die jeweils verabreichte CyA- oder Tac-Dosis bis zu dem Zeitpunkt in die Auswertung ein, zu dem der Pat. aus der Studie ausschied. In Klammern die Anzahl der Pat., bei denen die CyA- oder Tac-Dosis zum jeweiligen Zeitpunkt erfasst werden konnte und die Anzahl der Pat., die sich zum Beobachtungszeitpunkt noch in der Studie befanden.
• Tab. 30: MMF-Dosis in mg (MW±SD) der Pat., die sich 1 Jahr nach PTX/NTX noch in der Studie befanden und entweder in die CyA- oder die Tac-Gruppe randomisiert wurden, im zeitlichen Verlauf. In Klammern die Anzahl der Pat., bei denen die MMF-Dosis zum Untersuchungszeitpunkt erfasst werden konnte, in Bezug gesetzt zu der Anzahl der Pat., die sich zum Beobachtungszeitpunkt noch in der Studie befanden.
• Tab. 31: Gründe für die Reduktion der MMF-Dosis bei den Pat., die nach einem Jahr noch in der Studie verblieben waren, unterteilt nach Pat., die in den Tac- oder den CyA-Arm randomisiert worden waren.
• Tab. 32: Beendigung der Steroidtherapie bei Pat., die initial mit CyA und Pat., die initial mit Tac behandelt wurden. In Klammern die Anzahl der Pat., bei denen die Steroidtherapie zum Untersuchungszeitpunkt beendet wurde in Bezug gesetzt zu der Anzahl aller in den Tac- bzw. CyA-Arm eingeschlossenen Pat..
• Tab. 33: Alle innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX aufgetretenen akuten NTX- oder PTX- oder gemeinsamen PTX- und NTX-Rejektionen sowie die Art der Rejektionsdiagnostik (klinisch oder bioptisch), aufgeschlüsselt nach Pat., die initial mit Tac und Pat., die initial mit CyA behandelt wurden.
• Tab. 34: Schweregrad aller bioptisch gesicherten, akuten Rejektionen, die innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX beobachtet wurden (Banff Klassifikation für NTX, Drachenberg Klassifikation für PTX), unterteilt nach Schweregrad der Rejektion und Pat. die mit Tac bzw. CyA behandelt wurden.
• Tab. 35: Rejektionstherapien, die innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX durchgeführt wurden, unterteilt nach Pat., die mit Tac bzw. CyA behandelt wurden
• Tab. 36: Anteil der erfolgreichen Rejektionstherapien innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX, unterteilt in Art Therapie sowie nach Pat., die mit Tac bzw. CyA behandelt wurden.
• Tab. 37: Vergleich der C-Peptid Konzentrationen (ng/ml, MW±SD) bei den Pat., deren venöses PTX-Blut entweder portal-venös (n=11) oder systemisch (n=194) drainiert wurde, im zeitlichen Verlauf.
• Tab. 38: Notwendigkeit einer antihypertensiven Therapie bei Pat. mit BD und ED ein Jahr nach PTX/NTX unterteilt in Pat. der Tac- und der CyA-Gruppe, sowie beide Gruppen zusammen.
• Tab. 39: Anzahl der Pat., die Komplikationen innerhalb des 1. Jahres nach PTX/NTX erlitten, unterteilt in Pat., die mit CyA und Pat., die mit Tac behandelt wurden.
• Tab. 40: Empfänger- und Spenderdaten sowie Induktionstherapie der 7 Pat. mit späten akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektionen. Die nicht absoluten Zahlen sind als Median [min-max] angegeben.
• Tab. 41: Serumkreatininverlauf (mg/dl, Median [min-max]) und Angabe zur Dialysefreiheit der 5 Pat. mit später akuter OKT 3- und/ oder steroidresistenter NTX-Rejektion. (*= Das Serumkreatinin der dialysepflichtigen Pat. wurde nicht aufgeführt).
• Tab. 42: Serumlipase (U/l), HbA1c (%) und Dosis des exogen zugeführten Insulins (IE) als Median [min-max] so­wie Anzahl der Pat., die zum jeweiligen Untersuchungszeitpunkt insulinpflichtig waren, im zeitlichen Ver­lauf (*= das HbA1c der zwei Pat., die zu diesem Zeitpunkt insulinpflichtig waren, wurde nicht aufgeführt; **= das HbA1c des einen Pat., der zu diesem Zeitpunkt insulinpflichtig war, wurde nicht aufgeführt). (+= Ein Pat. hatte die Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten noch nicht erreicht).
• Tab. 43: Dosis und Talspiegel (Median [min-max]) von SRL, Tac und CyA sowie Dosis von Prednisolon (Median [min-max]) aller 7 Pat. mit OKT 3- und/ oder steroidresistenter Rejektion im zeitlichen Verlauf (*= Ein Pat. hatte die Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten noch nicht erreicht).
• Tab. 44: Cholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride sowie Leukozyten- und Thrombozytenzahlen (Median [min-max]) aller 7 Pat. mit OKT 3- und/ oder steroidresistenter Rejektion im zeitlichen Verlauf (*= Ein Pat. hatte die Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten noch nicht erreicht).

Bilder

• Abb. 1: GFR in ml/min/1,73 m2 KOF (nach Cockcroft-Gault) der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und der 9 Pat., bei denen dies nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box and Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. das NTX funktionierte.
• Abb. 2: HbA1c der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und der 9 Pat., bei denen das nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. das PTX funktionierte.
• Abb. 3a und b: Immunsuppressive Therapie der 32 Pat. im ersten (links) und zweiten Jahr (rechts) nach PTX/NTX
• Abb. 3c und d: Immunsuppressive Therapie der 32 Pat. im dritten (links) und vierten Jahr (rechts) nach PTX/NTX. „Sonstige“ Therapien sind in Abb. 3c: Tac-Monotherapie (1x), die Kombination Tac/SRL/Pred (1x) und die Beendigung der immunsuppressiven Therapie nach PTX- und NTX-Verlust (1x). In Abb. 3d sind unter „Sonstige“ Therapien die drei unter Abb. 3c aufgezählten Therapien sowie die Kombination CyA/Azathioprin (1x) und die Beendigung der Immunsuppression durch den Tod eines Pat. (1x) zu verstehen.
• Abb. 4: Tac-Spiegel der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und den 9 Pat., bei denen das nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Es fand sich kein Unterschied zwischen beiden Gruppen mit Ausnahme des Messwertes 2 Jahre nach PTX/NTX: hier war der Messwert bei den Pat. mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie höher als bei den Pat. mit fristgerecht beendeter Steroidtherapie 9,7 ng/ml (4,8-12,2) vs. 6,6 ng/ml (3,5-10,5) [p<0,01, Median [min-max]).
• Abb. 5: Systolischer Blutdruck (RR) der ambulanten 24 Stunden-Blutdruckmessung, der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und der 9 Pat., bei denen das nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX- und/oder NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. die Trans­plantate funktionierten. Die hohe Anzahl der fehlenden Messwerte erklärt sich dadurch, dass nicht alle Pat. zu regelmäßigen Nachkontrollen bereit waren.
• Abb. 6: Diastolischer Blutdruck (RR) der ambulanten 24 Stunden-Blutdruckmessung, der 23 Pat., bei denen die Steroide fristgerecht abgesetzt werden konnten und der 9 Pat., bei denen das nicht möglich war, im zeitlichen Verlauf als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX- und/oder NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. die Trans­plantate funktionierten. Die hohe Anzahl der fehlenden Messwerte erklärt sich dadurch, dass nicht alle Pat. zu regelmäßigen Nachkontrollen bereit waren.
• Abb. 7: Systolischer Blutdruck (RR) der ambulanten 24 Stunden-Blutdruckmessung, der 20 Pat., die eine ED erhalten hatten und der 12 Pat., die mit BD versorgt wurden, im zeitlichen Verlauf nach PTX/NTX als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX- und/oder NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. die Transplantate funktionierten. Die hohe Anzahl der fehlenden Messwerte erklärt sich dadurch, dass nicht alle Pat. zu regelmäßigen Nachkontrollen bereit waren.
• Abb. 8: Anzahl der Antihypertensiva bei den 20 Pat., die eine ED erhalten hatten und den 12 Pat., die mit BD versorgt wurden, im zeitlichen Verlauf nach PTX/NTX als Box und Whiskers-Darstellung. Obere Reihe der Abszisse: Anzahl der Pat., die untersucht werden konnten, untere Reihe der Abszisse: Monate nach der PTX/NTX. Verstorbene Pat. oder Pat. mit PTX- und/oder NTX-Versagen wurden nur so lange berücksichtigt, wie sie lebten bzw. die Transplantate funktionierten.
• Abb. 9: Entwicklung der EURO-SPK 01 Studie während des ersten Beobachtungsjahrs, beginnend mit der An­zahl der für die Studie randomisierten Pat. und endend mit der Anzahl der nach einem Jahr noch in der Studie befindlichen Pat.
• Abb. 10: Anzahl der Pat., die sich zum jeweils angegebenen Zeitpunkt noch in der Studie befanden unterteilt nach Pat., die initial mit Tac bzw. CyA behandelt wurden. Bereits ab der 3. Woche nach der PTX/NTX befan­den sich signifikant mehr Tac- als CyA-Pat. in der Studie.
• Abb. 11: Pat.-Überlebensrate aller in die Euro-SPK-Studie eingeschlossenen Pat. 1, 3, 6 und 12 Monate nach PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat., die initial Tac und Pat., die initial CyA erhielten: Es ergab sich kein Unterschied zwischen beiden Gruppen.
• Abb 12: PTX-Überleben aller in die Euro-SPK Studie eingeschlossenen Pat 1, 3, 6 und 12 Monate nach PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat, die initial Tac und Pat, die initial CyA erhielten: Es ergab sich zum Zeitpunkt 12 Monate nach PTX/NTX ein Unterschied zwischen der Tac- und CyA- Gruppe (91 vs. 75%, p < 0,01).
• Abb 13: NTX-Überleben aller in die Euro-SPK Studie eingeschlossenen Pat. 1, 3, 6 und 12 Monate nach PTX/NTX, aufgeschlüsselt nach Pat., die initial Tac und Pat., die initial CyA erhielten: Es ergab sich kein Unterschied zwischen der Tac- und CyA-Gruppe.
• Abb. 14: Serumkreatinin (mg/dl, MW±SD) aller Pat. im zeitlichen Verlauf nach PTX/NTX, unterteilt in Pat., die initial Tac und Pat., die initial CyA erhielten.
• Abb 15: C-Peptid (Ordinate in ng/ml [MW ± SD]) aller Pat im zeitlichen Verlauf, unterteilt in Pat, die initial Tac oder die CyA erhielten. Bis auf den Messzeitpunkt 6 Monate (3,6 vs. 5,4 ng/ml) ergab sich kein Unterschied zwischen beiden Studiengruppen.
• Abb 16: Tac- bzw. CyA- Spiegel in ng/ml (MW ± SD) aller Pat nach PTX/NTX, die entweder in die CyA- Gruppe oder die Tac- Gruppe randomisiert wurden, im zeitlichen Verlauf. Von aus der Studie ausgeschiedenen Pat. ging der CyA- oder Tac-Spiegel bis zu dem Zeitpunkt in die Auswertung ein, zu dem der Pat. aus der Studie ausschied.
• Abb. 17: Anteil der Pat. (in%), die im ersten Jahr nach PTX/NTX ohne Abstoßungsepisode blieben, im zeitlichen Verlauf. Es bestand kein Unterschied zwischen den CyA- und Tac-Pat..
• Abb. 18: Anzahl der Rejektionen, die pro Pat. innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX registriert wurden (in%), unterteilt in Pat., die initial mit Tac und Pat., die initial mit CyA behandelt wurden. Innerhalb des ersten Jahres nach PTX/NTX fand sich in der CyA-Gruppe im Vergleich zur Tac-Gruppe eine größere Anzahl von Pat. mit mehr als einer Rejektion.
• Abb. 19: Anteil der Pat. mit antihypertensiver Therapie (ohne Diuretika) vor und ein Jahr nach PTX/NTX, unterteilt in Pat. der Tac- und der CyA-Gruppe
• Abb. 20: Abstoßungsepisoden und -therapien, die sich bis zum Auftreten der 7 OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektionen bei den 7 davon betroffenen Pat. ereignet hatten.
• Abb. 21: Anzahl der von der akuten OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektion betroffenen Organe und Zusammenfassung der daraufhin ergriffenen immunsuppressiven Therapiemaßnahmen.
• Abb 22: Individuelle Serumkreatininkonzentration (mg/dl) der 5 Pat. mit später akuter OKT 3- und /oder steroidre­sistenter NTX-Rejektion zu Beginn der SRL-Therapie sowie 6 und 18 Monate danach (HD = Hämodialyse).
• Abb. 23: Individuelle Serumlipasekonzentration (U/l) der 5 Pat. mit später akuter OKT 3- und/ oder steroidresistenter PTX-Rejektion zu Beginn der SRL-Therapie sowie 6 und 18 Monate danach.
• Abb 24: Individuelle HbA1c Konzentration (%) der 5 Pat mit später akuter OKT 3- und /oder steroidresistenter PTX- Rejektion zu Beginn der SRL- Therapie sowie 6 und 18 Monate danach.
• Abb 25: Bedarf an exogener Insulinzufuhr (IE) der 5 Pat mit später akuter OKT 3- und /oder steroidresistenter PTX- Rejektion zu Beginn der SRL-Therapie sowie 6 und 18 Monate danach.
• Abb. 26: Schema aller Abstoßungsepisoden und -therapien, die sich bei den 7 Pat. mit OKT 3- und/oder steroidresistenten Rejektionen bis zum Ende des Beobachtungszeitraums (30.6.02) ereignet hatten.