Aus der
Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und
Internistische Intensivmedizin
der Medizinischen Fakultät der Humboldt Universität zu Berlin
(Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. U. Frei)

HABILITATIONSSCHRIFT

Verbesserungen der immunsuppressiven Therapie bei Patienten nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation

Zur Erlangung der Venia legendi
Für das Fach Innere Medizin

vorgelegt der Medizinischen Fakultät
der Humboldt Universität zu Berlin

von
Dr. med. Andreas Kahl

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. R. Margreiter
2. Prof. B. Grabensee

Datum der Habilitation:26.02.2004


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ZUSAMMENFASSUNG

Mit der idealen immunsuppressiven Therapie würde man beim Empfänger eines Transplantats eine nebenwirkungsfreie Toleranz des vepflanzten Organs induzieren. Leider ist die moderne Transplantationsmedizin von diesem Ziel noch weit entfernt. Aus diesem Grunde wird einerseits an der Entwicklung neuer Substanzen mit immunsuppressiven Eigenschaften gearbeitet; andererseits wird versucht, die derzeit verfügbaren Therapeutika durch Charakterisierung und Vergleich ihres Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils möglichst nutzbringend einzusetzen. Dies war auch das Ziel der drei in dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungen:

Im ersten Teil (Kapitel 2) wird über den Versuch berichtet, bei 32 zwischen 1.6.96 und 31.8.98 in unserem Klinikum mit einer kombinierten Pankreas und Nierentransplantation (PTX/NTX) versorgten Patienten bis zum 15. Monat nach der Transplantation die Glukokortikoidtherapie zu beenden. Alle Patienten wurden initial mit Anti-T-Zell Globulin (ATG), Tacrolimus (Tac), Mycophenolat Mofetil (MMF) und Steroiden behandelt. Im weiteren Verlauf wurde unter dem Schutz der stark immunsuppressiv wirkenden Medikamente Tac und MMF versucht, das Steroid abzusetzen. Von diesem Vorgehen erhofften wir uns eine Reduktion Glukokortikoid-assoziierter Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Reduktion der Gefahr einer Überimmunsuppression.

Insgesamt konnte nach 15 Monaten bei 72% (23/32) der Patienten die Steroidtherapie fristgerecht beendet werden. Der häufigste Grund für ein nicht fristgerechtes Absetzen der Steroide waren MMF-assoziierte Nebenwirkungen, die eine Reduktion oder das Absetzen des MMF erforderlich machten, so dass die Steroidtherapie fortgeführt werden musste. Nach einer mindestens 4jährigen Nachbeobachtungsperiode waren noch 62% aller Patienten steroidfrei, davon 18 von 23 Patienten mit fristgerechter und 2 von 9 Patienten mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie. Grund für die Wiederaufnahme der Glukokortikoidtherapie war in allen Fällen das (erneute) Auftreten einer Rejektion, die in den meisten Fällen erfolgreich behandelt werden konnte.

Das 1- und 4-Jahres-Patienten-, Pankreastransplantat- und Nierentransplantat- Über­leben war mit 100/97/100% und 97/87/91% exzellent, wobei kein Unterschied zwischen Patienten mit fristgerecht und nicht fristgerecht beendeter Steroidtherapie beobachtet [Seite 110↓]wurde. Auch unterschieden sich die Parameter des Glukose- und Fettstoffwechsels nicht zwischen den beiden Patientengruppen.

Die akuten Rejektionen erwiesen sich bei den Patienten, bei denen das Steroid innerhalb von 15 Monaten nach der PTX/NTX abgesetzt werden konnte, im Vergleich zu den Patienten, bei denen dies nicht der Fall war, häufiger als steroidsensibel und führten häufiger zu einer Normalisierung der Transplantatfunktion. Auch wiesen die steroidfreien Patienten trotz Einnahme einer höheren MMF-Dosis eine geringere Inzidenz von CMV-Infektionen, einen niedrigeren Blutdruck und ein häufigeres, bisher nicht zu erklärendes Auftreten operationspflichtiger Komplikationen auf. Bei Patienten mit nicht fristgerechter Beendigung der Steroidtherapie wurden hingegen mehr späte als frühe akute Rejektionen beobachtet.

Diese erstmals für den Bereich der PTX/NTX über einen so langen Nachbeobachtungszeitraum erhobenen Daten zeigen, dass bei Anwendung der o. a. Immunsuppression ein großer Teil der Patienten in der immunsuppressiven Langzeittherapie ohne Steroide auskommt. Ob die so behandelten Patienten von der steroidfreien Therapie mehr profitieren als von einer steroidhaltigen, kann nur durch große vergleichende, prospektive Studien mit langer Laufzeit geklärt werden.

Der zweite Teil der Arbeit (Kapitel 3) beschäftigt sich mit dem Vergleich von Cyclosporin-Mikroemulsion (CyA) und Tac bei Patienten mit PTX/NTX. Die beiden Substanzen sind die im letzten Jahrzehnt am häufigsten in der Transplantationsmedizin eingesetzten Basisimmunsuppressiva. Trotzdem existierte bis zur Initiierung der hier dargestellten europäischen Multizenterstudie (EURO-SPK), an deren Konzeption, Patienteneinbringung und Auswertung das eigene Transplantationszentrum maßgeblich beteiligt war, für den PTX/NTX- Bereich keine größere Untersuchung, die die Effektivität der beiden Medikamente miteinander verglich.

Insgesamt erhielten 205 Patienten initial ATG, MMF, Steroide und in Abhängigkeit von der Randomisierung entweder CyA oder Tac. Nach einem Jahr befanden sich noch 77% der 103 initial mit Tac und 47% der 102 initial mit CyA behandelten Patienten in der Studie (p<0,01). Die häufigsten Gründe für die Beendigung der Studie waren MMF- assoziierte Nebenwirkungen und/oder Transplantatverluste in der Tac-Gruppe sowie die Umstellung der Immunsuppression infolge von Rejektionen und/oder Transplantat[Seite 111↓]verluste in der CyA-Gruppe. Das 1-Jahres Patienten- und Nierentransplantatüberleben unterschied sich nicht zwischen den mit Tac (98 und 95%) und den mit CyA (97 und 92%) behandelten Patienten. Ein deutlicher Unterschied zugunsten der mit Tac behandelten Patienten wurde jedoch bei Auswertung des 1-Jahres-PTX-Überlebens festgestellt (91 vs. 75%). Dieser Unterschied war in erster Linie auf die höhere Rate von PTX-Thrombosierungen in der CyA-Gruppe zurückzuführen. Mögliche Ursachen hierfür könnten CyA-bedingte Veränderungen der Hämostase und/oder vermehrt unter CyA aufgetretene und nicht erkannte Rejektionen sein, die durch die Thrombose maskiert wurden.

Des Weiteren wiesen die mit Tac behandelten Patienten im Vergleich zu den mit CyA behandelten Patienten weniger akute Rejektionen mit geringerem Schweregrad, weniger wiederholte Rejektionen, weniger chirurgische Revisionen und eine kürzere Krankenhausverweildauer auf. Außerdem wurde den Tac-Patienten im Verlauf des ersten Jahres nach PTX/NTX eine geringere MMF- und eine höhere Steroiddosis verabreicht. Kein Unterschied zwischen CyA- und Tac-Patienten fand sich hingegen bei Analyse
der Parameter der Nierenfunktion, des Lipid- und des Glukosestoffwechsels sowie der Anzahl der verabreichten Antihypertensiva.

Diese Ergebnisse legen die Schlussfolgerung nahe, Tac an Stelle von CyA als primä­res Basisimmunsuppressivum bei PTX/NTX-Patienten einzusetzen. Allerdings wird die Aussagekraft dieser Studie durch die möglicherweise zu niedrig gewählte CyA-Dosis eingeschränkt.

Im dritten Teil der Arbeit (Kapitel 4) wurden erste Erfahrungen mit einem neuen Therapieansatz zur Behandlung später akuter OKT3- und/oder steroidresistenter Rejektionen vorgestellt. Hierbei wurden 7 Patienten mit Sirolimus (SRL) behandelt, bei denen zwischen 1997-2000 eine PTX/NTX durchgeführt wurde und die im weiteren Verlauf eine späte akute OKT3- und/oder steroidresistente Rejektion entwickelten. Der Therapie­
versuch mit SRL wurde nur bei Patienten unternommen, bei denen keine erprobte Option zur Rettung des Transplantats bestand oder die eine OKT3-Therapie ablehnten.

Insgesamt waren bei den 7 Patienten 10 Transplantate (5 Nieren- und 5 Pankreastransplantate) von der späten akuten OKT3- und/oder steroidresistenten Rejektion betroffen. Von den 5 betroffenen Nierentransplantaten hatten sich nach einer durch[Seite 112↓]schnittlichen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten 3 in ihrer Funktion normalisiert/gebessert, die anderen beiden Transplantate in ihrer Funktion verschlechtert (in einem Fall bis zum Transplantatverlust). Von den 5 betroffenen Pankreastransplanta­ten hatten sich, gemessen am HbA1c, 4 in ihrer Funktion gebessert. Von 2 zu Beginn der SRL-Therapie insulinpflichtigen Patienten konnte bei einer Patientin die Insulinthe­rapie beendet werden und bei dem anderen Patienten die Zufuhr von Insulin deutlich reduziert werden.

SRL hat sich somit in der hier geschilderten klinischen Situation bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil als hoch effizientes Therapeutikum bei schwierigen Abstoßungsepisoden nach PTX/NTX erwiesen. Es kann möglicherweise bei einer Vielzahl von Patien­ten mit antikörper- und/oder steroidresistenten Rejektionen eingesetzt werden. Die Indikationen zum Einsatz von SRL bei PTX/NTX sowie die optimalen Kombinationspartner und die optimale Dosierung dieses Präparats müssen allerdings noch evaluiert werden.

Somit kann durch die drei in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungen gezeigt werden, dass die Erweiterung des immunsuppressiven Behandlungsspektrums auch bei Typ I-Diabetikern nach Pankreas- und Nierentransplantation in zunehmendem Maße eine bedarfsadaptierte und hocheffektive Immunsuppression ermöglicht.


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Summary

For patients after organ transplantation the ideal immunosuppressive therapy would induce tolerance without side effects. However, the current transplantation medicine is still far away from having achieved this goal. For this reason continuous efforts are made to develop new immunosuppressive drugs. Furthermore much research (including the present study) has been undertaken to characterise the indication, optimise the efficacy, and minimise the side effects of presently available immunosuppressive drugs.

The first part (Chapter 2) is focussing on the attempt to withdraw steroids after successful simultaneous pancreas and kidney transplantation (SPK) in order to reduce steroid induced side effects. All 32 SPK-patients of this study received Anti-T Cell-Globulin (ATG), Tacrolimus (Tac), Mycophenolate Mofetil (MMF) and Steroids as initial immunosuppression. Successful steroid withdrawal was defined as cessation of steroids within 15 months after SPK. This aim could be achieved in 72% (23/32) and 56% (18/32) of the patients 1 and 4 years after SPK, respectively.

The main reason not to withdraw steroids in time was caused by MMF-associated adverse effects which required a reduction or termination of the MMF therapy, thus preventing the discontinuation of the steroid therapy. On the other hand rejection episodes were the only reason for a resumption of the steroid therapy. The 1- and 4 year survival of patients, pancreas and kidney transplants was 100/97/100% and 97/87/91%, respectively. No difference was observed in patients with and without successful steroid withdrawal concerning patient and transplant survival as well as parameters of the lipid and glucose metabolism. Acute rejection episodes in patients with successful steroid withdrawal were more often steroid sensitive and showed a higher frequency of normalised transplant function as compared to acute rejections in patients under continuing steroid medication. Further advantages which could be observed in the group of patients with successful steroid withdrawal were a lower incidence of CMV-infection despite intake of higher doses of MMF and a lower arterial blood pressure; the frequency of surgical complications, however, was higher in this group.

This long term observation showed for the first time that under the above mentioned immunosuppression scheme the majority of SPK patients could be successfully and [Seite 114↓]lastingly withdrawn from steroids. However, the benefits of steroid withdrawal in SPK will need to be confirmed in larger, prospective and comparative studies with long observation periods.

In the second part (Chapter 3) of this paper, the immunosuppressive potency of the calcineurininhibitors Ciclosporin A (CyA) and Tacrolimus (Tac) in SPK patients is compared in a randomised prospective multicentre trial for the first time. A total of 205 patients were randomised to receive CyA or Tac along with a combined scheme consisting of ATG, MMF, and steroids. After 1 year, 77% of the Tac- and 47% of the CyA-groups remained in the study (p<0,01), the main reason for drop-outs being MMF-associated side effects and/or transplant loss in the Tac- and change of immuno-suppressive scheme in the CyA-group, respectively.

One year patient and kidney transplant survival showed no appreciable difference between groups (Tac 98/95%, CyA 97/92%), but the pancreas transplant was significantly more likely to survive 1 year under Tac (91%) as compared to CyA-medication (75%), mainly due to transplant thrombosis in the latter group. Furthermore, patients in the Tac group experienced fewer and less severe episodes of acute rejection, fewer surgical revisions and a shorter stay in hospital; they received less MMF, but more steroids during the fist year after transplantation. No difference between groups was found with respect to kidney function, lipide and glucose metabolism and antihypertensve medication.

Tac thus seems to superior to CyA as primary immunosuppressive drug after SPK; however, the results of the present study may be marred by a insufficient CyA dosage and need to be confirmed in further studies.

In the third part of the thesis (Chapter 4), preliminary experiences with a new therapeutic approach to late OKT3- and/or steroid-resistant rejection are presented. 7 SLK patiens with such rejections for whom no probate therapeutic option was available were treated with Sirolimus (SRL) between 1997 and 2000. A total of 10 transplants (5 kidney and 5 pancreas) were concerned, and 3 kindneys as well as 4 pancreas transplants showed a function improvement under SRL..SRL thus seems to be a highly efficient drug for complicated SLK rejection with acceptable toxicity, and the present results warrant evaluation studies for indication and dosage finding.


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All in all, the present paper shows that the immunosuppressive therapy of Type I diabetics after SLK has come a long way towards a demand-adapted, highly effective treatment with acceptable toxicity; however, without any doubt there is still a lot of room for improvement.

Inhaltsverzeichnis

Tabellen

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18.05.2004