Kalache, Karim Djaffar: Die Fetale intratracheale Lungenflüssigkeitsdynamik Eine Doppler-sonographische Studie der Atembewegungen beim menschlichen Fetus und im Tierexperiment

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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Historischer Überblick

« Das Einsetzen der Lungenatmung bedeutet eine Revolution im Organismus, wie er sie im späteren Leben nie wieder durchmacht », so beschreibt Walter Stoeckel (1961) in seinem Lehrbuch für Geburtshilfe das erste beobachtete Lebenszeichen eines menschlichen Wesens. Die staunende und mitunter ängstliche Wahrnehmung der Atmung eines Neugeborenen durch seine Eltern und Geschwister ist uns Geburtshelfern ein wohl familiäres Bild. Wir wissen auch, daß dies seine Berechtigung hat, denn von nun an kann die kleinste Abweichung oder Störung dieser vitalen Funktion mit fatalen Konsequenzen verbunden sein.

Weniger bekannt ist, daß die Atmung eine der ersten Aktivitäten ist, die inutero einsetzt. Obwohl fetale Atembewegungen (FAB) vor über 100 Jahren beschrieben worden sind, wird immer noch angenommen, daß die Lunge erst mit der Geburt ihre Funktion aufnimmt. Tatsächlich erklärte erstaunlicherweise der Gynäkologe Ahlfeld schon 1888: «...bei fortschreitender, intrauteriner Atemvertiefung kann es gelegentlich zu einem Schrei des Kindes schon im Mutterleib kommen...». Nachdem er zwei Jahre später Atembewegungen des Feten als rhythmische, wellenförmige Bewegungen der Bauchdecke der Mutter kymographisch registriert und richtig interpretiert hatte (Ahlfeld 1890), erfolgte in den folgenden 80 Jahren eine heftige Kontroverse, ob der Fetus physiologischerweise atmet oder nicht.

Erst 1970 wurde der gesuchte Nachweis von Geoffrey Dawes, Vater der modernen fetalen Physiologie, erbracht (Dawes u. Mitarb. 1970). Bei fetalen Lämmern wurden über langliegende implantierte Katheter die ersten Aufzeichnungen einer normalen intrauterinen Atembewegung abgeleitet. Diese Beobachtung führte zu einer Wiederentdeckung und


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Untersuchung der FAB durch mehrere Arbeitsgruppen unabhängig voneinander (Dawes u. Mitarb. 1972, 1973; Maloney u. Mitarb. 1975, Bahroic und Chernick 1975). Gleichzeitig konnte mit Einführung der A-Bild-Ultraschalltechnik der Nachweis der FAB beim menschlichen Feten erbracht werden (Boddy und Robinson 1971; Dawes u. Mitarb. 1972; Farman u. Mitarb. 1975).

Die Voraussetzungen für klinische Untersuchungen der FAB beim menschlichen Feten wurden jedoch erst mit Einführung der B-Bild-Ultraschalltechnik geschaffen, die ab Mitte der 70er Jahre zur Anwendung kam (Gennser und Hathorn 1979; Gennser und Marsal 1979). Die Registrierung der menschlichen FAB basierte lange hauptsächlich auf der Beobachtung der rhythmischen Veränderungen des Durchmessers der fetalen Brustwand (Fox und Hohler 1977; Timor-Tritsch u. Mitarb. 1980; Trudinger und Knight 1980; Natale u. Mitarb. 1985). Es konnte infolgedessen gezeigt werden, daß die spontanen menschlichen FAB in ihrer Frequenz und Regularität episodisch, zum Teil oberflächlich und sehr variabel sind. Zahlreiche Studien zur diagnostischen Wertigkeit der FAB kamen daher zu widersprüchlichen Aussagen (Fox und Moessinger 1985; Moessinger u. Mitarb. 1987). Es fehlte eine Aufzeichnungsmethode, die eine akkurate Registrierung von Frequenz, Dauer und Amplitude der einzelnen Atemphasen (Inspiration und Exspiration) und damit die Identifikation pathologischer Muster erlaubte. Diese Fragestellung wurde daher hauptsächlich im Tierexperiment untersucht.

Es sind durch die Entwicklung implantierbarer Sensoren günstige Voraussetzungen geschaffen worden. Diese gelten nach wie vor als die Standardmethode, um die FAB im Tierexperiment zu untersuchen (Hanson u. Mitarb. 1994; Kuipers u. Mitarb. 1997a). Zahlreiche Erkenntnisse über die Physiologie und Pathophysiologie der FAB konnten so gewonnen werden. Es konnte zum Beispiel bereits Anfang der 70er Jahre gezeigt werden, daß Schafsfeten, ähnlich wie bei der postnatalen Ventilation, während der Atemaktivität eine geringe Flüssigkeit Volumen von circa 1 ml pendelartig in der Trachea bewegen (Dawes u. Mitarb. 1972; Maloney u. Mitarb. 1975).

Die rasante Entwicklung der Ultraschallsysteme mit Einführung hochsensitiver Spektral- und Farb-Doppler-Techniken ermöglichte schon Mitte der 80er Jahre die Darstellung dieses Phänomens in den oberen Atemwegen von menschlichen Feten. Chiba u. Mitarb. leiteten 1985 als erste den Trachealfluß bei einem menschlichen Feten in Terminnähe mittels


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Spektral-Doppler ab, ohne jedoch die enorme Bedeutung ihrer Beobachtung zu erkennen.

Diese neuen Möglichkeiten, die FAB zu studieren, wurden erst Anfang der 90er Jahre wieder von der New Yorker Arbeitsgruppe Badalian und Fox aufgegriffen, indem sie nasale Flüssigkeitsbewegungen mittels Farb- und Spektral-Doppler-Sonographie ableiteten. Sie berichteten in einer Reihe von Publikationen über die mögliche klinische Relevanz ihrer Methode (Fox u. Mitarb. 1993; Badalian u. Mitarb. 1993, 1994, 1996). Die direkte Ableitung in der Nase wurde als einfache und jederzeit reproduzierbare Methode dargestellt.

Die vorliegende Monographie ist als eine Entwicklung dieser ersten Ansätze anzusehen. Sie dokumentiert, daß es möglich ist, die Flußdynamik in der Trachea menschlicher Feten mittels Farb- und Spektral-Doppler-Sonographie zu untersuchen und diese in ihren Normen zu beschreiben. Sie beschreibt neue Parameter wie zum Beispiel das fetale Atemzugvolumen, um in Zukunft die fetale Lungenfunktion genauer zu beurteilen. Die Untersuchungen von Gill (1979) sowie Eik-Nes u. Mitarb. (1980) zur Doppler-sonographisch gestützten Kalkulation von Blutflußvolumina sind daher weitere entscheidende Elemente für die Entstehung dieser Arbeit.

1.2 Fetale Lunge

Die Lunge ist das einzige Organ, das seine Funktion, den Organismus ausreichend mit Sauerstoff zu versorgen, erst postnatal aufnimmt. Vor der Geburt wird diese Aufgabe von der Plazenta ausgeführt, da die fetale Lunge sich als ein flüssigkeitsgefülltes Organ entwickelt, das nicht am Gasaustausch teilnimmt. Unmittelbar nach der Geburt muß die Lunge jedoch so funktionieren, daß sie den Sauerstoffbedüfnissen des Individuums gerecht wird. Die Vorbereitung der Lunge für diese Umstellung ist ein komplexes Phänomen, das durch zwei Hauptprozesse geprägt wird: Wachstum und Reifung.

1.2.1 Lungenwachstum

Das Wachstum der fetalen Lunge wird im wesentlichen durch physikalische Faktoren bestimmt und läuft in fünf Phasen ab, die sich mehr oder minder


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überlappen. Sie beginnen während der embryonalen Phase am Ende der 4. Schwangerschaftswoche (SSW) mit der Entwicklung der Lungenknospe am unteren Ende des Laryngotrachealschlauchs. In der 5. SSW stülpen sich dann die Lungenknospen in die mediale mesenchymale Wand des pleuroperitonealen Kanals und damit in die primitive Pleurahöhle hinein und bilden die Hauptbronchien. Am Ende der 7. SSW sind alle Lappen- und Segmentbronchien durch dichotone Verzweigung ausgebildet, und die Lungenarterien und -venen sind in ihrer spezifischen Lage und mit ihren definitiven Anschlüssen angelegt.

Die pseudoglanduläre Phase (5.-17. SSW) ist durch weitere dichotone Teilung und Wachstum des Bronchialbaumes charakterisiert. Am Ende dieser Phase ist der gesamte später luftleitende Teil einschließlich der Bronchioli terminales definitiv angelegt. Die kanalikuläre Phase (16.-26. SSW) umfaßt die Ausbildung des respiratorischen Anteils des Bronchialbaums der Lunge in Form von verzweigten tubulären Sprossungen mit kubischem Epithel, das dem Acinus entspricht. In der 24.-26. SSW ist die Ausbildung der 20 Generationen des respiratorischen Bronchialbaums durch Sprossung im Wesentlichen abgeschlossen. Während dieser Phase wird erstmalig der Gasaustausch möglich durch Ausdünnung des Luftwege auskleidenden Epithels und Differenzierung von Typ II-Pneumozyten und die Entwicklung der weiter distal gelegenen pulmonalen Zirkulation.

Die sacculäre Phase (25. SSW-Geburt) entspricht der funktionellen Modifikation der Lungenentwicklung. Die bis dahin angelegten terminalen Bronchialabschnitte werden unter Ausdünnung ihres Epithels und Anlagerung dichter Kapillarnetze zu Sacculi erweitert, die dann nach der Geburt den Gasaustausch übernehmen. Die Sacculi auskleidenden Zellen bestehen größtenteils aus Typ I- und Typ II-Pneumozyten. Das umliegende Interstitium wird zu Primärsepten ausgedünnt und von einer zweilagigen Kapillarschicht umgeben. Das Lungenwachstum in dieser Phase ist proportional zum Körpergewicht (Alfonso u. Mitarb. 1993) und wird von nun an hauptsächlich durch eine Zellenzunahme beeinflußt (Wigglesworth und Desai 1981).

Die postnatale alveoläre Phase reicht mit der Bildung weiterer Generationen von Alveolen bis mindestens zum 3.-4. Lebensjahr, längstens bis zum 6.-8. Lebensjahr. In den Wänden der zukünftigen Bronchioli bildet sich ein Netzwerk aus vornehmlich längsorientierenden kollagenen und elastischen Faserbündeln, durch deren Maschennetz sich die künftigen


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Alveolaren vorwölben. Die Blutgefäße wachsen parallel, durch Basallaminaverhaftungen entsteht aus dem bisher zweischichtigen Gefäßbett ein einschichtiges Kapillarnetz.

1.2.2 Lungenflüssigkeit

Addison und How beobachteten bereits 1913 als erste, daß die fetalen Atemwege nicht kollabieren, sondern eine Flüssigkeit beinhalten. Die Herkunft dieser Flüssigkeit blieb jedoch lange unklar. Man vermutete, daß eine geringe Menge Amnionflüssigkeit in die Lunge eindringen kann, ohne die distalen Kompartimente der fetalen Lunge zu erreichen. Diese sollten hohl und damit für den ersten Atemzug bereit sein.

Erst 1965 konnten Carmel u. Mitarb. den Beweis erbringen, daß die in der Lunge enthaltene Flüssigkeit durch die Lungen selbst produziert wird. Bekanntlich wird diese Flüssigkeit durch das Epithel der fetalen Lunge aktiv mit Hilfe einer Chloridpumpe produziert (Strang 1991). Die Sekretionsrate beträgt ca. 4-6 ml/Stunde/kg Körpergewicht (Thom und Perks 1990; Hooper u. Mitarb. 1995). Es wird angenommen, daß die Lungenflüssigkeit gegen einen geschlossenen Larynx (Harding u. Mitarb. 1986; Fisk u. Mitarb. 1992) bzw. einen positiven Druck im Oropharynx und Nasopharynx (Fewell und Johnson 1983) produziert wird, was zu einer Erhöhung des Druckes in der Trachea und demzufolge in den intrapulmonalen Atemwegen führen soll (Adzick u. Mitarb. 1984). Die FAB sollen eine Eröffnung des Larynx und eine "Ausatmung" der Lungenflüssigkeit in die Fruchthöhle zur Folge haben (Harding u. Mitarb. 1986). Eine gewisse Menge verläßt auch die Lunge über die Trachea während der fetalen Apnoe (Dickson u. Mitarb. 1987). Das vorhandene Flüssigkeitsvolumen ist demgemäß ein dynamischer Flüssigkeitspool, der bestimmt wird vom Gleichgewicht zwischen der Sekretionsrate und dem Anteil, der die Lunge über die fetale Trachea verläßt.

Es wurde lange angenommen, daß es während der Inspiration zu einer Schließung des Larynx kommt und demzufolge kein Fruchtwasser in die Atemwege hineingelangt. Eine Reihe von Autoren versuchte, durch Röntgenkontrastmittel und andere Markierungsstoffe, die in das Fruchtwasser injiziert wurden, den Nachweis zu erbringen, daß diese Anteile auch tatsächlich in die Lunge gelangen (Snyder und Rosenfeld 1937; Reifferscheid und Schmiermann 1939; Davis und Potter 1946; Duenhoelter und Pritchard 1974). Die Aussagen dieser Arbeiten stehen im Einklang mit


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Tierexperimenten jüngeren Datums, die gezeigt haben, daß das "Einatmen" von Fruchtwasser wahrscheinlich ein physiologisches Phänomen darstellt (Galan und Kuehl 1992). Danach stehen heute die Fragen im Vordergrund, wie tief das eingeatmete Fruchtwasser in die Lunge eindringt, welche exakte Rolle die Einatmung von Fruchtwasser bei der Lungenentwicklung spielt und wann genau vor der Geburt dieses Phänomen eingestellt wird.

Abbildung 1. Möglicher Wirkungsmechanismus der fetalen Atembewegungen (FAB) auf das Lungenwachstum. LGF: Lungen-Wachstums-Faktoren.

Die Hauptfunktion der Lungenflüssigkeit soll darin bestehen, einen positiven Intratrachealdruck zu erhalten (Abbildung 1). Durch diese Mechanismen wird sichergestellt, daß die Lunge in einem expandierten Zustand gehalten wird, von dem man weiß, daß er das Lungenwachstum über eine Dehnung des Lungengewebes fördert (Liu u. Mitarb. 1992; Hooper u. Mitarb. 1993). Doch nicht allein der Dehnungszustand durch die Lungenflüssigkeit scheint Wachstumsstimulus zu sein, sondern auch die Zusammensetzung der Flüssigkeit an sich. Es konnte im Tierexperiment gezeigt werden, daß bei einem Ersatz der Lungenflüssigkeit durch physiologische Kochsalzlösung und Verschluß der Trachea die erwartete Beschleunigung des Lungenwachstums ausblieb, was auf das Vorhandensein von Wachstumsfaktoren in der Lungenflüssigkeit zurückgeführt wurde (Papadakis u. Mitarb. 1997).


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Das Lungenflüssigkeitsvolumen soll kurz vor der Geburt abfallen (Bland u. Mitarb. 1982). Welche Mechanismen dabei eine Rolle spielen, ist noch unklar. Es wird einerseits eine verminderte Produktion (Kitterman u. Mitarb. 1979a) und andererseits eine hormonell gesteuerte (Barker u. Mitarb. 1990) Absorption (Brown u. Mitarb. 1983) vermutet.

1.2.3 Fetale Atembewegungen

Ein weiterer physikalischer Faktor, der auf das Lungenwachstum Einfluß nimmt, sind ohne Zweifel die episodisch vorkommenden FAB. Die Häufigkeit des Auftretens nimmt mit steigendem Gestationsalter zu, so daß mit einer durchschnittlichen Inzidenz von 30% der Untersuchungszeit beim menschlichen Feten ab der 30. SSW gerechnet werden kann (Patrick u. Mitarb. 1980a). Die FAB haben als Folge rhythmische Veränderungen des intrathorakalen Drucks, ähnlich den Druckschwankungen, die postnatal entstehen. Bei fetalen Schafen werden FAB hauptsächlich während der aktiven Schlafphasen (REM-Schlaf) beobachtet (Dawes u. Mitarb. 1972).

Eine Verhinderung der FAB durch eine Sektion des N. phrenicus (Alcorn u. Mitarb. 1980; Fewell u. Mitarb. 1983) oder eine Rückenmarks-Durchtrennung (Wigglesworth und Desai 1979; Liggins u. Mitarb. 1981a) hat eine Lungenhypoplasie als Folge. Eine Verminderung der Amplitude der Druckschwankungen während der FAB führt ebenfalls zu einer Lungenhypoplasie (Liggins u. Mitarb. 1981b). FAB in einer normalen Intensität und Frequenz sind somit unabdingbar für eine normale Lungenentwicklung. Der exakte Wirkungsmechanismus ist jedoch unklar.

Eine mögliche Erklärung ist, daß die durch die FAB initiierten phasischen Änderungen des Dehnungszustands der fetalen Lunge und der intrathorakalen Druckverhältnisse einen Reiz für das Lungenwachstum darstellen. Mittlerweile weiß man von Ultraschallmessungen des Thorax von fetalen Schafen während der FAB, daß dies verursacht wird durch die phasische Änderung der Thoraxform mit Bewegung des Zwerchfells und des Thorax nach caudal, Verminderung oder Vermehrung des transversalen Thoraxdurchmessers durch Ein- oder Ausatembewegung (Harding und Hooper 1996). Auch wenn diese Änderungen minimal erscheinen (1-3% des Ausgangszustandes), konnten Liu u. Mitarb. (1992) am Rattenmodell nachweisen, daß diese ausreichen, um die Zellproliferationsrate von Lungengewebe zu steigern (Abbildung 1).


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Eine weitere Funktion der FAB wird in der Aufrechterhaltung des Lungenflüssigkeits-Volumens in der fetalen Lunge gesehen, das natürlich auch im Mechanismus der Lungenexpansion integriert ist. Die dabei maßgebliche Rolle spielt die atemabhängige Aktivität des Zwerchfells. Dies zeigten tierexperimentelle Untersuchungen, bei denen die Atemtätigkeit durch Unterbindung der Zwerchfellaktivität mittels Rückenmarks-Durchtrennung in Höhe von C1 und C2 (Harding u. Mitarb. 1993) unterbrochen wurde. Die Folge war eine wesentliche Verringerung des Flüssigkeitsvolumens in den Lungen. Aus diesen Experimenten wurde der Schluß gezogen, daß die Funktion des Zwerchfells darin liegt, ein gewisses Lungenflüssigkeitsvolumen während der FAB aufrechtzuerhalten und die elastischen Rückstellkräfte der Lunge zu vermindern.

1.2.4 Intrathorakaler Druck

Die Druckverhältnisse im Respirationstrakt sind im Wesentlichen davon abhängig, ob FAB vorhanden sind oder nicht. Vilos und Liggins zeigten, daß während der fetalen Apnoe ein konstanter positiver Intratrachealdruck (1-2 mm Hg höher als der Druck in der Amnionhöhle) herrscht. Dieser soll durch die kontinuierliche Sekretion der Lungenflüssigkeit und den hohen Atemwegswiderstand, der dem Ausfluß der Flüssigkeit durch die oberen Atemwege entgegengesetzt wird, entstehen. Ein negativer Pleuradruck (0,7 mm Hg niedriger als der Druck in der Amnionhöhle) soll dagegen durch die elastische Rückstellbewegung der Lunge in der Ausatmung gegen die relativ steife Thoraxwand entstehen. Insgesamt wird dadurch in Abwesenheit der FAB ein positiver transthorakaler Druck aufgebaut von ca. 2,5 mm Hg, der als konstanter Dehnungsfaktor auf das Lungenwachstum einwirkt (Liggins 1984).

1.2.5 Lungenreifung

Während das Lungenwachstum eher durch die Größenzunahme der Lunge (Volumen, Zellzahl und Gewicht) bestimmt wird, bezieht sich die Reifung auf die Dehnbarkeit des Lungenparenchyms. Die Lungenreifung ist im Wesentlichen abhängig von der Synthese, Speicherung und Sekretion von Surfactant in den Atemwegen, das durch Reduktion der Oberflächen-Spannung der alveolären Gasaustauschfläche den Kollaps der Lungen


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verhindert. Fehlt postnatal die genügende Menge an Surfactant, kollabieren die Lungen am Ende jeder Exspiration durch zu große Oberflächen-Spannung und es entstehen Atelektasen. Der Eröffnungsdruck bei jeder Inspiration und die Atemarbeit steigen an, so daß sich das Bild des Atemnotsyndroms innerhalb von Stunden postnatal entwickeln kann (Wolff und Bolte 1990).

Die Bildung von Surfactant erfolgt in den Alveolarzellen vom Typ II, wo es in den Lamellarkörperchen gebildet und gespeichert wird. Zwischen der 22. und der 24. SSW erfolgt die Ausbildung flacher Alveolarzellen der Differenzierung von Typ II-Pneumozyten. Biochemisch gesehen besteht das Surfactant zu 90% aus Lipoiden, in der Hauptsache Lezithin. Durch Austausch der fetalen Lungenflüssigkeit mit dem Fruchtwasser läßt sich indirekt aus dem Lezithingehalt im Fruchtwasser auf die Konzentration in den Alveolen und folglich auf die Lungenreife schließen (Gluck u. Mitarb. 1971, 1973).

Einflüsse auf die Syntheserate des Surfactants nehmen verschiedene Hormone. Cortisol, T3 und Prolaktin fördern die Sekretion über eine Stimulation der Bindegewebsproliferation. Die pränatale Lungenreifung durch Glucokorticoide ist mittlerweile fester Therapiebestandteil bei drohender Frühgeburt (Wolff und Bolte 1990). Eine Hemmung der Surfactantproduktion erfolgt durch Insulin und Testosteron. Klinisch gesehen, ist die Folge eines unbehandelten Gestationsdiabetes eine Verzögerung der Surfactantproduktion und damit der Lungenreifung (Harding u. Mitarb. 1993).

Es gibt Hinweise, daß mechanische Faktoren, die auf das Wachstum der Lunge einwirken, auch Einfluß auf die Ausreifung des Surfactantsystems nehmen (Wilcox u. Mitarb. 1997). So berichteten O´Toole u. Mitarb. (1996), daß beim fetalen Schaf mit operativ hergestellten Zwerchfellhernien und nachfolgender Ligatur der Trachea die Lungengröße vergleichbar mit normalen Lungen war, jedoch ein Abfall des gesamten Surfactantsystems beobachtet wurde.

1.3 Untersuchungsmethoden der fetalen Lunge

Der Indikationskatalog zur Durchführung von Bestimmungen der Lungenentwicklung ist mit der Entwicklung der modernen Geburtshilfe


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umfangreicher geworden. Er umfaßt so gut wie alle maternalen pathologischen Zustände im 3. Trimenon, die eine Frühgeburt erwarten lassen. Dazu ist eine zweite wesentliche Gruppe hinzugekommen, die jene Situation betrifft, die prospektiv zu einer vorzeitigen Beendigung der Schwangerschaft aus fetaler Indikation zwingen kann, wie zum Beispiel die Verschlechterung der Doppler-Werte bei wachstumsretardierten Feten. In einer dritten Gruppe wird der Versuch unternommen, fetale Therapien, ihren Einsatz bzw. ihre Beendigung auf eine rationale Basis zu stellen, wie zum Beispiel die Frage der Notwendigkeit einer Prolongation der Schwangerschaft bei chronischem vorzeitigen Blasensprung. Es wird im Folgenden ein Überblick gegeben, welche Methoden zur Durchführung einer Diagnostik der Lungenentwicklung derzeit zur Verfügung stehen.

1.3.1 Bestimmung der Lungenreife

Der erste Ansatz, um die fetale Lunge zu untersuchen, wurde Anfang der 70er Jahre vor der Einführung des Ultraschalls von Gluck u. Mitarb. (1971, 1973) inauguriert. Die Methode basierte auf die biochemische Untersuchung von Surfactantprodukten im Fruchtwasser, um Rückschlüsse über den Reifezustand des Surfactantsystems zu gewinnen. Durch Austausch der fetalen Lungenflüssigkeit mit dem Fruchtwasser läßt sich indirekt aus dem Lezithingehalt im Fruchtwasser auf die Konzentration des Surfactants in den Alveolen und demzufolge auf die Lungenreife schließen. Dieses Verfahren wurde im Laufe der Jahre durch die Entwicklung immer mehr elaborierter Labormethoden verfeinert (Piazze u. Mitarb. 1997) und gehört nach wie vor zu den zuverlässigsten Tests zur Abschätzung der fetalen Lungenreifung (Liu u. Mitarb. 1998). Ein wesentlicher Nachteil bleibt jedoch das durch die notwendige Amniozentese zur Fruchtwassergewinnung bedingte Frühgeburtsrisiko.

Die Einführung der Ultraschalltechnik erlaubte eine nichtinvasive Vorgehensweise, um die fetale Lungenreife zu bestimmen. Es wurde versucht, eine Korrelation zwischen dem Reifezustand der Lunge und ihrer mittels Ultraschall dargestellten Dichte (Reeves u. Mitarb. 1984; Cayea u. Mitarb. 1985; Fried u. Mitarb. 1985) zu finden. In weiteren Arbeiten wurde durch Frequenzanalyse des fetalen Lungen- und Lebergewebes mit Bildung eines Quotienten aus beiden Geweben der Grad der fetalen Lungenreife als mathematischer Wert ausgedrückt (Feingold u. Mitarb. 1987; Sohn u. Mitarb. 1992). Ein wesentlicher Nachteil dieser Methode ist die sehr starke


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Abhängigkeit der Schalldichte der mittels Ultraschall untersuchten Organe von der Frequenz des Schallkopfes, der Entfernung der Organe von der Oberfläche sowie der Einstellung der Verstärkung. Alle diese Versuche, die Lunge im direkten Vergleich mit der Leber gestationsabhängig und als Faktor zur Voraussage des Schweregrades bei Lungenhypoplasie als hypo-, iso- oder hyperdens einzuordnen, schlugen daher fehl. Kürzlich veröffentlichte Untersuchungen zur Lungendichte mittels Magnet-Resonanz-Tomographie (Duncan u. Mitarb. 1999) oder geeichte Graustufenhistogramme (Maeda u. Mitarb. 1999) scheinen erfolgversprechend zu sein. Einer der wesentlichen Nachteile dieser nichtinvasiven Techniken bleibt allerdings die Tatsache, daß sie technisch sehr aufwendig und damit für die rasche Diagnostik ungeeignet sind.

1.3.2 Messung der Lungengröße

Die Vorstellung, sonographisch die fetale Lungengröße zu bestimmen und möglicherweise eine Lungenhypoplasie zu erkennen, existiert schon seit Jahren. Zahlreiche Arbeitsgruppen haben diesen Ansatz verfolgt mit der Bestimmung der unterschiedlichsten direkten und indirekten Meßparameter.

Bei dem Versuch der indirekten Beurteilung der fetalen Lunge wurden verschiedene Parameter bezüglich Thoraxumfang (Nimrod u. Mitarb. 1986; Blott u. Mitarb. 1990), Herzfläche zu Thoraxfläche (Harstad u. Mitarb. 1993) und Herzfläche zu Lungenfläche (Maeda u. Mitarb. 1993; Merz u. Mitarb. 1995) untersucht. Dabei wurden unterschiedliche Meßebenen verwendet. Es ist daher nachvollziehbar, daß hinsichtlich der Voraussagekraft dieser Ansätze bei der Diagnose einer Lungenhypoplasie bei Risikogruppen unterschiedliche, zum Teil kontroverse Ergebnisse erzielt worden sind (Vintzileos u. Mitarb. 1989).

Untersuchungen über direkte Messungen der fetalen Lunge wurden seltener durchgeführt (Roberts und Mitchell 1990). Heling u.Mitarb. (1997) konnten ein umfassendes Modell der biometrischen Messungen der fetalen Lunge mit standardisierten Meßebenen und der Erstellung von Normkurven für Feten im 2. Trimenon entwickeln. Auf dieser Basis könnten zukünftig diagnostische Schritte hinsichtlich der pränatalen Differenzierung von abnormer Lungengröße denkbar sein. Vergleicht man jedoch die Ergebnisse dieser Arbeiten untereinander, so wird das Methoden inhärente Manko aller biometrischen Untersuchungen offenkundig: Mit allen


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Verfahren ist die Korrelation mit dem Gestationsalter hervorragend, der Vorhersagewert für eine Lungenhypoplasie ist jedoch zu niedrig. Auch neueste Untersuchungen zur Bestimmung des Lungenvolumens, basierend auf die 3-dimensionale Ultraschalluntersuchung (D´Arcy u. Mitarb. 1996; Laudy u. Mitarb. 1998; Pohls und Rempen 1998) sind trotz höheren technischen Aufwands nicht in der Lage, den Vorhersagewert für eine Lungenhypoplasie wesentlich zu verbessern.

1.3.3 Untersuchung der Lungenhämodynamik

Mit der Einführung der Spektral- und Farb-Doppler-Sonographie ist es möglich geworden, die Hämodynamik in den Lungenvenen (Laudy u. Mitarb. 1995; Paladini u. Mitarb. 1997) und Lungenarterien (Rasanen u. Mitarb. 1996; Laudy u. Mitarb. 1997; Chaoui u. Mitarb. 1998) zu untersuchen. Die physiologische Interpretation der erhaltenen Doppler-Kurven im Bereich der distalen sowie der proximalen Pulmonalgefäße wird derzeit kontrovers diskutiert. Es wird vermutet, daß die Veränderung dieser Kurven mit steigendem Gestationsalter auf eine zunehmende Perfusion der Pulmonalgefäße zurückzuführen ist sowie auf eine Abnahme des Gefäßwiderstandes und des intrapulmonalen Drucks (Wladimiroff 1998). Eine Lungenhypoplasie (Laudy u. Mitarb. 1996; Yoshimura u. Mitarb. 1999; Chaoui u. Mitarb. 1999) aber leider auch andere pathologische Zustände wie die fetale Wachstumsretardierung (Rizzo u. Mitarb. 1996; Chaoui u. Mitarb. 1999), eine fetale Hypoxie (Rizzo u. Mitarb. 1996) sowie fetale Herzfehler (Chaoui u. Mitarb. 1999) sollen mit einem hohen Widerstand in den Lungengefäßen einhergehen. Die spezifische Aussage bezüglich der fetalen Lungenhypoplasie bleibt daher eingeschränkt.

1.4 Fetale Atembewegungen

Untersuchungen zur Entwicklung und Regulation der menschlichen FAB sind erst mit der Einführung der Ultraschalltechnik möglich geworden. Sie sind bereits beim zehn Wochen alten Embryo beobachtet worden (de Vries u. Mitarb. 1986). Die FAB treten episodisch auf und werden in Prozent der Beobachtungszeit angegeben. Vor der 20. SSW sind nur einzelne FAB während weniger Sekunden (ca. 2% der Beobachtungszeit) beobachtet


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worden (de Vries u. Mitarb. 1982; Pillai und James 1990). Erst ab der 30. SSW erscheinen ganze Atmungsperioden mit Frequenzen um 60 Atemzyklen/min (Patrick u. Mitarb 1980b; Natale u. Mitarb. 1985). Sie beanspruchen während der letzten zehn SSW etwa 30% der Gesamtzeit (Patrick u. Mitarb. 1980b). Dazwischen liegen Ruhephasen oder Apnoephasen von bis zu zwei Stunden, in denen der Fetus keinerlei FAB ausführt. Die Mehrzahl der Untersucher (Fox und Hohler 1977; Trudinger u. Mitarb. 1978; Patrick u. Mitarb. 1980a; Roberts u. Mitarb. 1980) sprechen von einer fetalen Apnoe, wenn die Phase zwischen den Atemzügen eine Dauer von sechs Sekunden überschreitet.

1.4.1 Steuermechanismen

Die fetale Atemaktivität ist das Ergebnis eines Impulses, der vom fetalen Atemzentrum in der Medullaregion über den N. phrenicus (Bahoric und Chernick 1975) zum Zwerchfell (Maloney u. Mitarb. 1975) und über Spinalnervenfasern zu der Interkostalmuskulatur (Bystrzycka u. Mitarb. 1974) gegeben wird. Gleichzeitig werden Stimuli über N. vagus und N. glosopharyngeus an den Larynx und an die Glottis gegeben (Harding u. Mitarb. 1980). Die fetale Inspiration resultiert aus der Kontraktion von Zwerchfell und Interkostalmuskulatur mit einer Öffnung der Glottis. Die Exspiration soll eher ein passiver Prozeß sein und wird dagegen von einem funktionellen Verschluß der Glottis begleitet (Harding u. Mitarb. 1980).

Es gilt mittlerweile als gesichert, daß die FAB hauptsächlich über zentrale und sekundär über periphere Mechanismen reguliert werden. Für die zentrale Regulation, die im Tierexperiment ausführlich untersucht worden ist, spricht der Fakt, daß die FAB sowohl bei Schafsfeten (Dawes u. Mitarb. 1972) als auch beim menschlichen Fetus (Nijhuis u. Mitarb. 1983) mit den Verhaltensstadien verknüpft sind. Menschliche Feten (Nijhuis u. Mitarb. 1983; Arduini u. Mitarb. 1986) zeigen wie Neugeborene (Prechtl 1974) drei sogenannte Verhaltensstadien. Diese sind im Tierexperiment durch die Möglichkeit der EEG-Ableitung im Detail untersucht worden (Ruckebusch 1972; Dawes u. Mitarb. 1972; Ioffe u. Mitarb. 1980) und verteilen sich beim reifen Schafsfeten wie folgt: Wachsein: ca. 5% der Beobachtungszeit, ruhiger Schlaf oder non rapid eye movement-Schlaf (NREM-Schlaf): ca. 55 % der Beobachtungszeit und aktivierter Schlaf oder rapid eye movement-Schlaf (REM-Schlaf): ca. 40% der Beobachtungszeit. Diese Phasen unterliegen der Steuerung zentral regulierender Neuronen im


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Mittelhirn und lateral der Pons (Jansen u. Mitarb. 1993). FAB wurden verstärkt während der REM-Phase beobachtet (Roodenburg und Wladimiroff 1981; van Vliet u. Mitarb. 1985; Arduini u. Mitarb 1986; Mulder u. Mitarb. 1994). Es konnte andererseits gezeigt werden, daß verschiedene Parameter der FAB, wie die Dauer der Inspiration (Kozuma u. Mitarb. 1991), die Amplitude der Atembewegungen (Neldam 1982a), die Dauer der Atemepisode (Higuchi u. Mitarb. 1991) und die Variabilität der FAB (Trudinger u. Mitarb. 1979a) sich mit zunehmender Ausreifung des ZNS verändern. Es wird sogar vermutet, daß bestimmte Atemmuster abhängig von Verhaltensstadien häufiger oder seltener zu beobachten sind (Timor-Tritsch u. Mitarb. 1978). Die Tatsache des periodischen Auftretens der FAB und ihre Kopplung an eine nicht respiratorische zentralnervöse Aktivität weist darauf hin, daß bereits der Fetus zu einer Form der zentralen Regulation befähigt ist. Diese wird erst ab der 30. SSW deutlich und nimmt mit fortschreitendem Gestationsalter zu (Timor-Tritsch u. Mitarb. 1978).

Pränatal besteht eine relative Unempfindlichkeit der peripheren Chemorezeptoren des Glomus caroticum und Glomus aorticum gegenüber Blutgasveränderungen (Ritchie 1980). Es konnte im Tierexperiment gezeigt werden, daß diese peripheren Chemoreflexe, die postnatal die Atmung regulieren, zwar nachweisbar, aber quasi funktionslos und ohne Einfluß auf die FAB sind (Jansen u. Mitarb. 1981; Murai u. Mitarb. 1985; Moore u. Mitarb. 1989). Der Fetus reagiert mit einem Anstieg der FAB nur auf sehr hohe fetale paCO2-Werte, während nur eine schwere akute Hypoxie als potentieller Inhibitor der FAB gilt (Boddy u. Mitarb. 1974). Postnatal werden plötzlich diese selben peripheren Chemorezeptoren aktiv und neue Untersuchungen haben gezeigt, daß ein Abfall der paCO2-Werte vermutlich der wichtigste Faktor für die postnatale Aufnahme der kontinuierlichen Atmung und deren Erhalt ist (Kuipers u. Mitarb. 1997a). Die Senkung der Empfindlichkeitsschwelle der arteriellen Chemorezeptoren hängt mit der unmittelbar postnatal steigenden Sympathikusaktivität zusammen (Jansen u. Mitarb. 1980).

Die Ansteuerung des fetalen Atemzentrums erfolgt daher hauptsächlich von zentralen Strukturen, die auch das Schlaf-Wach-Verhalten regulieren. Diese sind ihrerseits auch durch humorale und andere als Transmitter wirkende Stoffe beeinflußbar. Die FAB sollen zum Beispiel unter anderem durch Prostaglandine-Synthesehemmer (Kitterman u. Mitarb. 1979b), die maternale Glukosegabe bzw. Kohlenhydratezufuhr (Natale u. Mitarb. 1978; Lewis u. Mitarb. 1978) sowie verschiedene


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Medikamente, wie Indomethacin und ß-Mimetika (Hallak u. Mitarb. 1992) stimulierbar sein. Potentielle Inhibitoren der FAB sind Barbiturate, Morphine, Anästhetika sowie Benzodiazepine (Boddy u. Mitarb. 1976). Prostaglandine sollen auch zu einer Hemmung der FAB führen (Kittermann u. Mitarb. 1983). Dies könnte den signifikanten Abfall der Inzidenz der FAB bereits zwei Tage vor Wehenbeginn und ihre Seltenheit oder Abwesenheit unter der Geburt (Boylan und Lewis 1980; Boylan u. Mitarb. 1985; Berger u. Mitarb. 1986) erklären. Dem widersprechen die Untersuchungen Yarkoni und Hobbins (1987), die keine Veränderungen der FAB unter der Geburt feststellen konnten. Es ist auch bekannt, daß mütterlicher Alkoholgenuß während der Schwangerschaft die FAB suprimiert (Fox u. Mitarb. 1978; Lewis und Boylan 1979). Auch Nikotin gilt als potenter Inhibitor der FAB (Manning u. Mitarb. 1975). Dem widersprechen jedoch Thaler u. Mitarb. (1980). Sie beobachteten einen leichten Anstieg der fetalen Atemfrequenz nach dem Rauchen.

1.4.2 Untersuchungsmethoden

Eine quantitative Beurteilung und sichere Aussage über die FAB beim menschlichen Fetus ist erst mit der Einführung der Real-Time-Ultraschalltechnik möglich geworden (Boddy und Robinson 1971). FAB sind am besten im Längsschnitt des fetalen Rumpfes mittels B-Mode (Fox und Hohler 1977) oder M-Mode (Neldam 1982a) zu beobachten. Dabei werden während der Inspiration die Abwärtsbewegungen des Zwerchfells und die paradoxen Bewegungen der Abdominalwand betrachtet. Die Rückbewegung des Zwerchfells kennzeichnet die Exspiration.

Ende der 80er Jahre wurde die Doppler-Sonographie als neue Methode bei der Erfassung der FAB verwendet. Grundlage bildete die Überlegung, daß durch die atemabhängige Druckänderung der Blutfluß in den fetalen Gefäßen moduliert werden müßte. Verschiedene Arbeitsgruppen legten diesen Ansatz ihren Studien zugrunde und untersuchten das atemabhängige Flußgeschwindigkeitsprofil in der Vena cava inferior (Goodman und Mantell 1980), in der Vena umbilicalis (Trudinger und Cook 1990) oder im Bereich des Ductus arteriosus (van Eyck u. Mitarb. 1990) als Ausdruck eines individuellen Atemzyklus.


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1.4.3 Klinische Relevanz

Boddy und Dawes beschrieben 1975 eine Beschleunigung der fetalen Atemfrequenz bei einer diabetischen Fetopathie wenige Stunden vor dem intrauterinen Fruchttod. Es konnten weiterhin bei einem Kollektiv von 800 Schwangeren hochsignifikante Beziehungen zwischen einer reduzierten Atmung bzw. pathologischem Atemmuster und einer fetalen Wachstumsretardierung mit hypoxischen Komplikationen gezeigt werden (Boddy 1979). Pathologische Zustände, die dem intrauterinen Fruchttod vorausgehen, wurden im Zusammenhang mit einem Abfall der normalen FAB, verlängerten Apnoephasen, zwischenzeitlicher Schnappatmung, rascher episodischer Atmung mit verminderter Variabilität der Intervalle der Atemzüge, aber auch mit kontinuierlichem, sehr frequentem Atmen beobachtet. Diese Beobachtungen waren der Auslöser für zahlreiche Arbeiten, die versucht haben, einen Zusammenhang zwischen einer fetalen Gefahrensituation und einem pathologischen Atemmuster sowohl im Tierexperiment (Manning u. Mitarb. 1979a) als auch beim menschlichen Feten (Boog u. Mitarb. 1977; Trudinger u. Mitarb. 1978; Trudinger u. Mitarb. 1979a, 1979b; Manning u. Mitarb. 1979b; Duff u. Mitarb. 1982) zu belegen. Den meisten anderen Arbeitsgruppen ist es jedoch nicht gelungen, diese Ergebnisse in ihrer klinischen Eindeutigkeit zu reproduzieren (Manning u. Mitarb. 1981).

Eine gewisse klinische Relevanz läßt sich dennoch nicht abstreiten, die FAB in die Erstellung des biophysikalischen Profils als Hinweis zur Beurteilung fetaler Gefahrensituationen einzubinden (Manning u. Mitarb. 1980; Devoe u. Mitarb. 1985). Außerdem wurde die Rolle der FAB bei intrauteriner Wachstumsretardierung (Sival u. Mitarb. 1992a), als Infektionsmarker bei vorzeitigem Blasensprung (Vintzilieos u. Mitarb. 1986) oder als klinischer Indikator für die Voraussage einer bevorstehenden Frühgeburt nach vorzeitigem Blasensprung (Schreyer u. Mitarb. 1989) geprüft. Der Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein bzw. qualitativer Parameter der FAB und einer normalen postnatalen Lungenfunktion wurde ebenfalls untersucht (Fox und Moessinger 1985; Moessinger u. Mitarb. 1987; Sival u. Mitarb 1992b). Es wurde unter anderem der Amplitude der FAB eine prognostische Bedeutung für die postnatale Lungenfunktion zugeordnet (Neldam 1982b). Neugeborene, die ein Atemnotsyndrom entwickelten, zeigten fallende oder unterhalb des Normbreiches liegende, niedrigere Thorax- und Abdomenbewegungen.


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Insgesamt haben jedoch die FAB keinen festen Platz in der klinischen Routinediagnostik gefunden. In all diesen Untersuchungen ließ sich lediglich feststellen, daß der Nachweis der FAB gewisserweise beweisend ist für einen gesunden Feten, der fehlende Nachweis dagegen nicht die Diagnose eines schlechten Zustandes erlaubt und keine Prognose in Bezug auf das Neugeborene zuläßt (Fox und Hohler 1977). Eine Erklärung dafür ist, daß sich Untersuchungen am menschlichen Feten ausschließlich mit der Analyse von Parametern bezüglich Frequenz und Dauer von Atemperioden, gewonnen mit Hilfe der B-Bild-Sonographie, auseinandersetzten. Diese indirekte Beobachtung der FAB führte zu widersprüchlichen Aussagen bezüglich der Lungendiagnostik und wurde als solche schnell verlassen. Es fehlte eine Aufzeichnungsmethode, die eine akkurate Registrierung von Frequenz, Dauer und Amplitude der einzelnen Atemphasen und damit die Identifikation pathologischer Muster erlaubte.

1.5 Fetale Ventilation

Die rapide Entwicklung der Ultraschallgeräte mit Verbesserung der B-Mode-Auflösung und Einführung der Spektral- und Farb-Doppler-Sonographie zur Untersuchung des Blutflußes ermöglichte bereits Mitte der 80er Jahre die Untersuchung der FAB unter einem völlig neuen Aspekt. Die FAB wurden nicht mehr durch die Beobachtung von Bewegungen des fetalen Körpers oder durch ihre Auswirkung auf die fetale Hämodynamik, sondern durch die direkte Beobachtung eines beim menschlichen Fetus bisher unsichtbaren Phänomens, die fetale "Ventilation", deutlich.

Chiba u. Mitarb. (1985) leiteten als erste die durch die FAB bedingten intratrachealen Lungenflüssigkeitbewegungen bei einem menschlichen Feten in Terminnähe mittels Spektral-Doppler ab. Die Beobachtung dieser Arbeitsgruppe ist als beachtenswürdig einzuschätzen. Obwohl die Doppler-Sonographie zu diesem Zeitpunkt in ihren Anfängen war und sonographische Untersuchungen zur Darstellung der fetalen Halsregion nicht vorlagen, ist es gelungen, das bewegte intratracheale Flußvolumen zu berechnen. Sie schätzen das fetale Atemzugvolumen auf 6 ml/Atemzug. Bedauerlicherweise wurde diese wichtige Beobachtung und deren enorme Bedeutung nicht in weiterführenden Arbeiten untersucht. Erst fünf Jahre später wurde von Isaacson und Birnholz (1991) die Untersuchung der


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Funktion des Atemtrakts mittels des zweidimensionalen Ultraschalls in Kombination mit Farb- und Spektral-Doppler-Sonographie erneut vorgestellt. Sie untersuchten die Funktion von Oropharynx, Larynx und Trachea während der FAB mittels Cine-Loop-Technik bei zehn Feten. Der kombinierte Einsatz von Spektral- und Farb-Doppler-Sonographie im Bereich der fetalen Trachea zeigte, daß sich der Trachealfluß ableiten ließ und Zeitintervalle des individuellen Atemzyklus (Inspiration und Exspiration) erstmalig erfaßbar waren. Es konnte gezeigt werden, daß die zwei Atemphasen (Inspiration sowie Exspiration) des fetalen Atemzyklus symmetrisch sind. Diese Arbeitsgruppe postulierte daher, daß die fetale Exspiration kein passiver, sondern als ein aktiver Prozeß anzusehen ist.

1.5.1 Nasopharyngeale Ventilation

Diese neuen Möglichkeiten, die FAB zu studieren, wurden von der New Yorker Arbeitsgruppe Badalian und Fox ausführlich untersucht. Sie modifizierten die ursprünglich von Chiba u. Mitarb. (1985) und später von Isaacson und Birnholz (1991) vorgestellte Technik und richteten ihre Aufmerksamkeit auf die atemabhängige Dynamik im nasopharyngealen Bereich (Abbildung 2). Es gelang ihnen, nasale Flüssigkeitsbewegungen mittels Farb- und Spektral-Doppler-Sonographie abzuleiten. Hierbei führten sie nicht nur Untersuchungen am gesunden Feten durch (Badalian u. Mitarb. 1993), sondern schlossen auch Untersuchungen an Feten mit kongenitalen Zwerchfellhernien mit ein (Fox u. Mitarb. 1993; Badalian u. Mitarb. 1994). Die direkte Ableitung in der Nase wurde als einfache und jederzeit reproduzierbare Methode dargestellt. Sie untersuchten vor allem die Zeitkomponenten der atemabhängigen nasalen Flußkurven und konnten in einer ersten Studie zeigen, daß Feten mit einer kongenitalen Zwerchfellhernie und einer letalen Lungenhypoplasie keinen nasalen Fluß aufweisen (Fox u. Mitarb. 1993). In einer weiteren Arbeit wurde dagegen berichtet, daß unabhängig vom postnatalen Verlauf ein nasaler Fluß immer nachweisbar war. Feten mit einem komplikationslosen postnatalen Verlauf zeigten jedoch eine längere Inspirationsphase als Feten, die postnatal verstarben (Badalian u. Mitarb. 1994). Diese Beobachtung wurde als ein kompensatorischer Mechanismus interpretiert, um mehr Lungenflüssigkeit in der Lunge zu behalten und damit eine Dehnung der komprimierten Lunge zu bewirken. In kürzlich veröffentlichten Untersuchungen zeigte diese Arbeitsgruppe, daß Flüsse in der fetalen Nase auch außerhalb von


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Zwerchfellbewegungen ableitbar sind (Badalian u. Mitarb. 1997). Als mögliche Erklärung für dieses Phänomen wurden spontane Kontraktionen der oberen Atemwege vorgeschlagen. Diese Arbeitsgruppe konnte ferner zeigen, daß diese "Zwerchfell unabhängige" Ventilation häufiger bei Feten mit einer kongenitalen Zwerchfellhernie vorkommt und möglicherweise für einen vermehrten Verlust an Lungenflüssigkeit aus der Lunge und für die Entstehung der Lungenhypoplasie verantwortlich ist (Fox u. Mitarb. 1997).

Die Ableitung der Flüssigkeitsbewegungen im Bereich des Nasopharynx zeigte jedoch erhebliche Nachteile, obwohl sie genau die FAB widerspiegeln (Bruner und Coggins 1995; Wyse u. Mitarb. 1996). Durch die anatomischen Gegebenheiten des nasopharyngealen Raums konnte weiterhin nur die Dauer der Atemphasen analysiert werden. Aussagen über die erreichten Geschwindigkeiten während der zwei Atemphasen waren nicht möglich, da keine Winkelkorrektur durchführbar war. Ob dieser Zwerchfell unabhängige Ventilationsversuch nicht nur durch fetale Zungenbewegungen bzw. Schluckbewegungen bei geschlossenem Larynx und sonach ohne Zusammenhang mit der fetalen Ventilation waren, konnte nicht nachvollzogen werden. Kenntnisse über Veränderungen der Lungenflüssigkeitsdynamik während der fetalen Atmung im Respirationstrakt, zum Beispiel in der Trachea blieben weiterhin dem Tierversuch vorbehalten.

1.5.2 Tracheale Ventilation

Unserer Überlegung, die intratracheale atemabhängige Flüssigkeitsdynamik zu untersuchen, ging eine vergleichende Studie voraus, die Beobachtung der Flüssigkeitsdynamik in der fetalen Nase und Trachea (Kalache u. Mitarb. 1997a). Wir verglichen Doppler-sonographische Kurven von Trachea und Nase während der selben Atemepisode bei zehn gesunden Feten zwischen der 28. und der 36. SSW und konnten zeigen, daß die Trachealflußableitung zwar technisch sehr diffizil, dafür reproduzierbar war. Der Hauptvorteil der intratrachealen Ableitung bestand darin, daß der gesamte Fluß zur und von der Lunge erfaßt werden konnte. Bei Ableitungen in Höhe des Nasopharynx kann die Flüssigkeit, die durch den Oropharynx und den Mund ein- und ausgeatmet wird, nicht erfaßt werden (Abbildung 3).


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Abbildung 2. Doppler-sonographische Darstellung der nasopharyngealen Flußgeschwindigkeiten bei einem Fetus in der 25. SSW. Der durch die FAB bedingte nasopharyngeale Fluß (blaues Signal) wird zuerst mittels Farb-Doppler dargestellt. Das Sample Volume (SV) wird dann gezielt an dieser Stelle positioniert.


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Ein weiterer Vorteil war, daß anhand der Doppler- sonographisch erhobenen intratrachealen Flußkurven neben Zeitparametern wie die Dauer

Abbildung 3. Fetales Profil in der 25. SSW mit Farb-Doppler-sonographischer Darstellung der oropharyngealen und nasopharyngealen Flüsse. Es ist deutlich, daß der Fetus simultan durch Mund und Nase ausatmet.

der Inspiration und der Exspiration, auch die maximale und die mittlere Geschwindigkeit der beiden Atemphasen berechnet werden konnte. Das intratracheale Flußvolumen pro Atemphase konnte, da auf trachealer Ebene eine Winkelkorrektur möglich ist, geschätzt werden. Wir postulierten, daß das fetale Atemzugvolumen ein neuer Parameter für die intrauterine Analyse der FAB sein könnte.

Die Untersuchung der klinischen Relevanz unserer Methode wurde in einer zweiten Studie durchgeführt. Der hypothetische Ansatz dieser Untersuchung war, daß Feten mit einer hypoplastischen Lunge eine kleinere Lunge und auf Grund dessen ein geringeres Atemzugvolumen aufweisen als gleichaltrige Feten mit einer normal entwickelten Lunge (Kalache u. Mitarb. 1998a). Es wurden sechs Feten mit einer isolierten kongenitalen Zwerchfellhernie untersucht. Die Ergebnisse waren eindeutig und zeigten, daß durch Nutzung der neuen Untersuchungstechnik Feten mit einer letalen Lungenhypoplasie von Feten mit einer milden Lungenhypoplasie differenziert werden können. Feten mit einer Zwerchfellhernie und einer milden Lungenhypoplasie, die postnatal überlebten, zeigten bezüglich ihres Atemzugvolumens keine Differenz zur Kontrollgruppe gesunder Feten. Feten mit einer Zwerchfellhernie und einer letalen Lungenhypoplasie, die postnatal verstarben, hatten ein signifikant reduziertes Atemzugvolumen. Es wurde angenommen, daß Feten mit einer stark komprimierten Lunge nicht in der Lage sind, während der FAB eine "normale" Flüssigkeitsmenge in der Trachea zu bewegen.

Mit zunehmender Erfahrung ist es uns gelungen, unsere Ableittechnik erheblich zu verfeinern. In einzelnen Fällen konnten bis zu 800 kontinuierlich anhaltende Atemzyklen mit exakter Wiedergabe der Dauer, Amplitude und Form der einzelnen Atemphasen erfaßt werden. Die visuelle Analyse der digital rekonstruierten Atemepisoden zeigte, daß der menschliche Fetus nach einem reproduzierbaren Muster atmet (Kalache u. Mitarb. 1999a). Eine weitere interessante Beobachtung ist, daß Feten bereits ab der 20. SSW über einen längeren Zeitraum regelmäßig atmen, was auf das Vorhandensein von frühen Steuermechanismen deutet, die auf die fetale Atmung wirken. Die genaue Unterscheidung der verschiedenen Atemmuster ist unserer Meinung nach die wichtigste Voraussetzung für die Standardisierung der Trachealflußableitung. Messungen des Atemzug-


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Volumens sollten unserer Meinung nach nur während einer bestimmten reproduzierbaren Atemepisode durchgeführt werden.

1.5.3 Fetale Atemwege

Die systematische Untersuchung der Sonomorphologie der fetalen oberen Atemwege ist zweifellos eine der wichtigsten Voraussetzungen für die Entwicklung der in dieser Arbeit vorgestellten Methode zur Untersuchung der fetalen Ventilation. Die fetale Halsregion blieb pränatal lange unerforscht. Die spärlichen anatomischen Erkenntnisse wurden, auch jahrelang nach der Einführung des Ultraschalls, hauptsächlich aus pathologisch-anatomischen Studien (O‘Rahilly und Muller 1984; Magriples und Laitman 1987; Moore und Laitman 1989) oder aus postnatal-klinisch-radiologischen Untersuchungen (Francois u. Mitarb. 1992) gewonnen. Die wenigen antenatal- sonographischen Arbeiten, die sich mit der Anatomie und Physiologie der fetalen Halsregion befaßten, konnten erst nach der Entwicklung der modernen hochauflösenden Ultraschalltechnik durchgeführt werden.

Abbildung 4. Längsschnitt bei einem Fetus in der 12. SSW (A) und 17. SSW (B) mit Darstellung der fetalen Trachea (Pfeile).


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Die erste Studie über sonographisch sichtbare anatomische Verhältnisse des oberen Atemtrakts beim menschlichen Feten wurde von Cooper u. Mitarb. 1985 vorgelegt mit Schwerpunkt der sonographischen Erscheinung von Trachea, des Hypopharynx und Ösophagus im Realtime-Ultraschallbild. Wolfson und Laitman befaßten sich 1990 mit der Analyse der anatomischen Strukturen der oberen Atemwege hinsichtlich ihrer Entwicklung und im Zusammenhang mit deren Bewegungsmustern, zum Beispiel während des Schluckens oder Atmens. Erste biometrische Arbeiten in Abhängigkeit vom Gestationsalter wurden in einer Studie mit 120 Feten zwischen der 18. und 38. SSW von Richards und Farah (1994) vorgelegt, die den Durchmesser von Trachea und Pharynx sonographisch bestimmten. Allerdings zog diese Arbeitsgruppe nicht den Einfluß fetaler Verhaltensmuster auf die anatomischen Gegebenheiten im Bereich des fetalen Pharynx, Larynx und der Trachea in Betracht (Wolfson und Laitman 1990; Petrikovsky u. Mitarb. 1996; Lopez Ramon 1996). Die Nichtbeachtung dieser Einflußfaktoren limitiert unserer Meinung nach die Aussagekraft dieser Studie erheblich in Bezug auf Normalwerte für die Größe der fetalen oberen Atemwege.

Wir konnten zeigen, daß es möglich ist, die fetalen oberen Atemwege beginnend mit der 15. SSW sonographisch darzustellen, gut reproduzierbare Messebenen für die Evaluation derselben zu definieren und biometrische Untersuchungen bei Abwesenheit von fetalen Atem- oder Schluckbewegungen exakt durchzuführen (Kalache u. Mitarb. 1999b).

Die Identifikation der einzelnen Abschnitte der fetalen oberen Atemwege erfolgt anhand typischer anatomischer Charakteristika, die es ermöglichen, dieselben im Ultraschallbild sicher in den definierten Ebenen zu beurteilen (Abbildung 4). Der Frontalschnitt ist nach unseren Erfahrungen am besten für die Beurteilung der fetalen Halsstrukturen geeignet. Die mit Lungenflüssigkeit gefüllte Trachea läßt sich in dieser Ebene gut darstellen. Die echoreichen knorpeligen Trachealringe sind eindeutig, sowohl von dem weniger echogen umgebenden Gewebe als auch vom echoleeren Lumen abgrenzbar. Der Larynx läßt sich gut darstellen, indem man die Trachea kranialwärts verfolgt. Diese endet beim Übergang in den Hypopharynx mit einer konusförmigen Einengung des trachealen Flüssigkeitsbandes. Die Recessus piriformes können hier durch ein leichtes Kippen des Schallkopfes (um ein bis zwei Grad nach lateral) dargestellt werden. Teile der Epiglottis lassen sich als kleine echogene in den Hypopharynx hineinragende Strukturen visualisieren. Durch eine um ein bis zwei Millimeter nach


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ventral gerichtete Schallkopfbewegung verschwindet die Epiglottis und es läßt sich beiderseits die Aryepiglottis darstellen. Wenn von der Längseinstellung der Trachea der Schallkopf nach dorsal um ein bis zwei Millimeter bewegt wird, kommt man in die Ösophagusregion. Der proximal kollabierte Ösophagus ist beim normalen Fetus nicht darstellbar. Die großen Halsgefäße verlaufen parallel zur Trachea. Die A. carotis communis entspringt rechts aus dem Truncus brachiocephalicus. Links stammt sie aus dem Aortenbogen. Der Truncus brachiocephalicus verläuft von rechts links nach rechts vor der Trachea und teilt sich kurz nach seiner Kreuzung mit dieser in A. carotis communis dextra und A. subclavia dextra. Lateral der A. carotis communis liegt die V. jugularis interna. Sonobiometrische Untersuchungen zeigten eine deutliche Zunahme des Trachealdurchmessers (TD) im Verlauf der Schwangerschaft: von 1,38 mm ± 0,19 mm in der 15. SSW auf 4,90 mm ± 1,13 mm in der 39. SSW (Median ± SA). Im Bereich des Larynx und des Pharynx konnte ebenfalls eine Zunahme des Durchmessers von jeweils 4,08 mm ± 0,78 mm in der 15. SSW auf 12,5 mm ± 0,28 mm in der 39 SSW und 3,18 mm ± 0,72 mm in der 15. SSW auf 9,35 ±1,34 in der 39. SSW beobachtet werden.

Fehlbildungen der fetalen Halsregion können bereits pränatal zu einer Störung der normalen funktionellen Abläufe (Schluckaktion, Atembewegungen) führen. Es konnte gezeigt werden, daß durch die sonographische Untersuchung der fetalen Halsregion sowohl die rechtzeitige Diagnose (Kalache u. Mitarb. 1997b, 1998b) als auch eine Einschätzung der Prognose möglich ist (Kalache u. Mitarb. 1999c).

1.6 Doppler-Sonographie

1.6.1 PW-Doppler-Sonographie

Im Doppler-Sonogramm eines Gefäßes wird die zugehörige Blutströmung in ihrem Zeitverlauf repräsentiert. Die im beschallten Gefäß unterschiedlich schnell fließenden Blutpartikel verursachen ein Spektrum von Doppler-Frequenzverschiebungen. Dieses Doppler-Spektrum entspricht der Verteilung von unterschiedlich schnellen Anteilen der Blutsäule, den Blutkörperchen, über den Gefäßquerschnitt. Während bei einer gleichmäßigen, laminaren Strömung ein paraboles Geschwindigkeitsprofil


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im Gefäß zu erwarten ist, kommt es im Zusammenhang mit Beschleunigungen zu einem flachen Strömungsprofil, das auch als plug flow bezeichnet wird. Statt der Parabole kommt es zu einem flachen Strömungsprofil. Die Geschwindigkeit der schnellsten Partikel zu einem Zeitpunkt t entspricht den höchsten Doppler-Frequenzverschiebungen V Max (t). Über einen Zyklus gemittelt, ergibt sich daraus die zeitgemittelte maximale Doppler-Frequenzverschiebung V Max (TA). Der Verlauf dieser höchsten momentanen Frequenzverschiebungen über die Zeit wird in der zweidimensionalen Darstellung mit Geschwindigkeits- und Zeitachse als Hüllkurve dargestellt. Die intensitätsgewichtete mittlere Doppler-Frequenzverschiebung repräsentiert die durchschnittliche Doppler-Frequenzverschiebung im Gefäßquerschnitt zu einem bestimmten Zeitpunkt V Mean (t). Über einen Zyklus gemittelt, ergibt sich daraus die zeitgemittelte maximale Doppler-Frequenzverschiebung V Mean (TA). Diese Größe stellt die Basis quantitativer Blutströmungsmessung dar. Die Multiplikation dieser mittleren Geschwindigkeit mit der Fläche des Gefäßquerschnitts ergibt die Strömungsmenge in dem entsprechenden Zeitabschnitt. Die V Mean (TA) ist im Falle einer laminaren Strömung die Hälfte der V Max (TA). V Mean (TA) und V Max (TA) sind nahezu identisch im Fall, wenn es sich um ein flaches Strömungsprofil handelt.

Bei dem gepulsten Doppler wird gezielt das sample volume (SV) auf das mittels B-Mode dargestellte Gefäß positioniert. Die gleichzeitige Kenntnis von Schallstrahl und Gefäßverlauf erlaubt die Berechnung des Schalleinfallswinkels und eine Aussage über absolute Geschwindigkeiten. Ein weiterer Vorteil ist die einzige Ableitung von Fluß im untersuchten Gefäß ohne störende Signale von Nachbargefäßen. Es besteht jedoch die Gefahr, einige Doppler-Frequenzverschiebungen innerhalb des Gefäßes nicht zu erfassen, wenn im Falle eines laminaren Flußes der SV zu klein gewählt wird. Die gemessenen Geschwindigkeiten sind in diesem Fall nicht repräsentativ für den gesamten Gefäßquerschnitt. Im Falle eines flachen Flusses spielt die Größe des SV keine Rolle.

In der Frauenheilkunde steht meist die Untersuchung des Verlaufs der Hüllkurve V Max (TA) im Zentrum des Interesses. Die Pulsatilität der Strömung in den Arterien und Venen vermittelt u.a. einen Eindruck von den Gefäßverhältnissen im nachgeschalteten Gefäßgebiet. Nimrod u. Mitarb. (1989) fanden eine starke Korrelation zwischen den mittels PW-Doppler und den invasiv ermittelten Quotienten von maximaler und minimaler Geschwindigkeit (AB-Ratio). Embolisierungsexperimente der


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Plazenta zeigten ferner, daß der AB-Ratio mit dem Gefäßwiderstand in der Plazenta gut korreliert

Informationen über Strömungsmenge (Volumenflußrate) sind jedoch von höherer Bedeutung. Diese Volumenflußrate wird, wie bereits erwähnt, durch die Multiplikation der über die Zeit integrieten intensitätsgewichteten mittleren Geschwindigkeit mit der Fläche des Gefäßquerschnitts errechnet. Experimentelle Untersuchungen haben eine starke Korrelation zwischen der invasiv gemessenen und der mittels Doppler errechneten Strömungsmenge (Rasmussen 1987).

Volumenmessungen konnten sich jedoch in der Geburtshilfe nicht etablieren. Die Ursachen hierfür sind hauptsächlich durch technische Einschränkungen bedingt. Einschallwinkel von unter 30°, genaue Berechnung der Querschnittsfläche und Kenntnis über das Stömumgsprofil, ob flach wie in der Aorta mit dem Herzen als vorgeschaltetes Reservoir wirkend oder laminar wie der Vena umbilicalis, sind wichtige Voraussetzungen (Gill 1979; Eik-Nes u. Mitarb. 1980, 1982, 1984).

1.6.2 Farb-Doppler-Sonographie

Die Farbkodierung bietet die Möglichkeit, nicht nur an einem Ort, sondern in einem größeren Bildausschnitt differenzierte Aussagen über das Vorliegen von Blutströmungen zu machen. Die Strömungsinformation wird durch eine Rot-Blau-Kodierung der beiden Blutflußrichtungen zum Schallkopf hin und von ihm weg dargestellt. Höhere Doppler-Frequenzen werden in hellen Farben markiert. Strömungstörungen wie Turbulenzen werden durch zusätzliche Farbe, meist gelbe oder grüne erkennbar. Wie bei den PW-Doppler-Verfahren ist es wichtig, Winkel zwischen dem Doppler-Schallstrahl und dem zu untersuchenden Gefäß zu berücksichtigen. Ein Winkel von 0° führt zu einer maximalen Doppler-Frequenzverschiebung, während ein Winkel von 90° keine Strömungsdetektion mehr erlaubt.

Mittels farbkodierter Doppler-Sonographie als auch PW-Doppler-Verfahren besteht das Problem, die niederfrequenten Doppler-Frequenzen darzustellen. Nach dem sogenannten Nyquest-Theorem können damit nur Doppler-Frequenzen korrekt dargestellt werden, die höchstens die Hälfte der gesendeten Frequenz betragen. Der Wunsch nach Erhöhung der PRF ist jedoch durch die gewünschte Eindringtiefe ins Gewebe limitiert, da der nächste Ultraschallimpuls erst dann ausgestrahlt werden kann, wenn alle


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erwarteten Reflexionen eingetroffen sind. Bei Doppler-Frequenzen größer als PRF/2 kommt es zum sogenannten aliasing Effekt.

1.6.3 Sicherheitsaspekte

Seit der Mitteilung von Macintosh und Davey (1970) über Chromosomen-Aberrationen in ultraschallexponierten menschlichen Lymphozyten ist der mögliche schädigende Einfluß von diagnostisch angewandtem Ultraschall Gegenstand zahlreicher Veröffentlichungen gewesen. Die häufig gestellte Frage ist, ob die niedrigen Mengen von ausgestrahlter Energie überhaupt einen biologischen Effekt haben (Salvesen und Eik-Nes 1995).

Zahlreiche nationale und internationale Körperschaften, wie das American Institute of Ultrasound in Medicine (AIUM) und die Food and Drug Administration (FDA) haben Stellungnahmen zur biologischen Sicherheit diagnostisch angewandten Ultraschalls abgegeben. Dabei wird einheitlich der Schluß gezogen, daß kein sicherer Nachweis dafür erbracht werden konnte, daß diagnostisch angewandter Ultraschall zu einer Schädigung ihrer Nachkommen oder der Untersucher selbst führt. Für thermische Effekte und Kavitation hat die AIUM auf der Grundlage von experimentellen Arbeiten eine In-Situ-Temperatur von 41 °C oder darüber und einen Spitzendruck von über 10 Mpa als kritische Werte angegeben. Diese Werte werden im B-Mode nicht erreicht. Im Gegensatz dazu können bei Doppler-sonographischen Untersuchungen insbesondere bei dem PW-Doppler-Verfahren, weniger bei der Farbkodierung die genannten Grenzwerte unter Umständen überschritten werden. Der Anwender muß daher auf die Wahl eines geeigneten Schallkopfes, auf eine optimale Geräteeinstellung und auf die Untersuchungszeit achten. In der Regel sollte mit einer niedrigen Schallintensität (< 100 mW/cm2), mit einem möglichst niedrig frequenten Schallkopf und in einer minimalen Zeit die Untersuchung durchgeführt werden.


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