Kalache, Karim Djaffar: Die Fetale intratracheale Lungenflüssigkeitsdynamik Eine Doppler-sonographische Studie der Atembewegungen beim menschlichen Fetus und im Tierexperiment

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Kapitel 5. Diskussion

5.1 Trachealflußgeschwindigkeit

5.1.1 Ableitung der Trachealflußgeschwindigkeiten

Der Versuch der Doppler-sonographischen Darstellung der durch FAB bedingten intratrachealen Flüssigkeitsbewegung wurde insgesamt bei 280 Feten unternommen. Es konnten jedoch am Ende der Studie nur 47 Fälle für die Analyse der Ventilationsparameter berücksichtigt werden. Das entspricht 16,7% (47/280) der insgesamt untersuchten Feten. Die Ableitung der Trachealflußgeschwindigkeiten gelang uns am frühestens bei einem Feten in der 20. SSW. Eine korrekte Ableitung vor der 23. SSW erwies sich als schwierig und konnte nur in 4 Fällen erzielt werden. Die Ableitung war in den höheren Wochen dagegen technisch leichter. Ein Anteil von 29% (14/47) konnte in der Gruppe zwischen der 32.-35. SSW untersucht werden.

FAB wurden beim menschlichen Feten ab der 10. SSW beobachtet, treten jedoch in dieser frühen Entwicklungsphase mit einer niedrigen Inzidenz von nur 2% der Beobachtungszeit auf (de Vries u. Mitarb. 1986). Die Inzidenz der FAB steigt dann mit zunehmendem Gestationsalter an und kann im letzten Schwangerschaftsdrittel in bis zu 30-40% der Beobachtungszeit auftreten (Patrick u. Mitarb. 1980b). Dies könnte eine Erklärung für die Schwierigkeiten bei der Ableitung der FAB in der Gruppe vor der 23. SSW sein. Ein weiterer Grund für die niedrige Fallzahl jüngerer Feten ist sicherlich mit unseren Einschlußkriterien verbunden. Es wurden nur Atemperioden mit mehr als 40 aufeinanderfolgenden Atemzyklen berücksichtigt. Das erschwerte einerseits die Auswahl von geeigneten Fällen, ermöglichte jedoch andererseits eine gewisse Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Nur die kontinuierliche Ableitung über einen längeren Zeitraum ermöglichte eine deutliche Unterteilung zwischen regelmäßiger


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und unregelmäßiger Atmung. Aus der Studie von Higuchi u. Mitarb. (1991) war uns bekannt, daß vor der 25. SSW der Anteil der FAB mit einer Dauer von mehr als 30 Sekunden unter 10% liegt. Aus unseren Untersuchungen geht hervor, daß in der jüngsten Gruppe (20.-23. SSW) eine Mindestzeit von ca. 40 Sekunden notwendig war, um eine Mindestanzahl von 40 Atemzyklen abzuleiten. Dies könnte eine weitere Erklärung für die Schwierigkeit sein, die bei der kontinuierlichen Ableitung der FAB in den jüngeren Gruppen besteht.

5.1.2 Zeitparameter

Wir haben versucht, aufgrund der hohen Variabilität der FAB reproduzierbare Atemperioden auszuwählen. Es wurde daher zur Ventilationsmessung ein Abschnitt mit mindestens fünf aufeinanderfolgenden symmetrisch erscheinenden Atemzyklen berücksichtigt. Die Dauer der Inspiration und Exspiration zwischen den einzelnen Fällen unterlag trotzdem großen Schwankungen. Es konnte weiterhin nach der 24. SSW kein signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen gezeigt werden. Diese Beobachtung steht im Gegensatz zu den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen.

Bei der Analyse der atemabhängigen Änderung des Blutflusses in der V. umbilicalis demonstrierten Trudinger und Cook (1990), daß die Gesamtdauer des Atemzyklus aufgrund eines Anstiegs der Inspirationszeit gestationsabhängig zunähme. Auch tierexperimentelle Untersuchungen an Pavianen kamen zu dem gleichen Ergebnis (Stark u. Mitarb. 1993). Detaillierter unterschieden Badalian u. Mitarb. (1994) bei der Betrachtung des atemabhängigen nasalen Flusses einen Anstieg der Gesamtdauer des Atemzyklus in der 22. bis 35. SSW durch den Anstieg der Inspirationszeit. Danach fiel die Gesamtdauer des Atemzyklus bei unveränderter Inspirationszeit um 25% ab. Andere Autoren berichteten über die Dauer der Inspirationszeit während der zwei Schlafphasen REM und NREM (Kozuma u. Mitarb. 1991). Diese Untersuchungen zeigten bis zur 28. SSW eine unveränderte Inspirationszeit, gefolgt von einem Anstieg bis zur 35. SSW, um dann bis zum Termin wieder abzufallen. Isaacson und Birnholz (1991) beobachteten dagegen eine gleichbleibende Dauer der Inspiration und Exspiration. Diese unterschiedlichen, zum Teil widersprüchlichen Ergebnisse scheinen unsere Annahme zu bestätigen, daß die Analyse der


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Zeitparameter nicht geeignet ist, um reproduzierbare Untersuchungen der FAB durchzuführen.

5.1.3 Atemfrequenz

Bisherige Untersuchungen, die sich mit der Atemfrequenz beim menschlichen Feten beschäftigten, kamen ebenfalls zu gegensätzlichen Ergebnissen. Nach Roberts u. Mitarb. (1980) soll es im Verlauf der Schwangerschaft zu einer Zunahme der fetalen Atemfrequenz kommen. Er findet eine signifikante Korrelation zwischen fetaler Atemfrequenz und Tragzeit mit einem Anstieg der Atemfrequenz von 46 Zyklen/min in der 28. SSW auf 52 Zyklen/min am Termin. Patrick u. Mitarb. (1980b) fanden dagegen, daß die fetale Atemfrequenz mit zunehmender fetaler Reifung abnimmt. Sie konnten zeigen, daß Feten in der 30.-31. SSW eine höhere Atemfrequenz (58,3 Zyklen/min) aufwiesen als Feten in Terminnähe (47 Zyklen/min). Dornan u. Mitarb. (1984) kamen zu einem vergleichbaren Ergebnis und stellten eine Abnahme der fetalen Atemfrequenz von 57,2 Zyklen/min in der 30.-33. SSW, bis zu 47,9 Zyklen/min in der 37.-40. SSW fest. Die unterschiedlichen Ergebnisse, die beim Menschen festgestellt wurden, sind wahrscheinlich durch das Studiendesign bedingt. Während einige Autoren aufwendige Untersuchungen mit Beobachtungszeiten von einer Dauer bis zu 24 Stunden durchführten (Patrick u. Mitarb. 1980b), beschränkten sich andere Arbeitsgruppen auf eine minimale Untersuchungszeit von 30 min (Roberts u. Mitarb. 1980).

Tierexperimentelle Untersuchungen sind dagegen generell durch eine kontinuierliche Ableitung der fetalen FAB gekennzeichnet. Die Ergebnisse über den Einfluß der Tragzeit auf die fetale Atemfrequenz sind daher einheitlicher. Die longitudinale Analyse der intratrachealen atemabhängigen Druckschwankungen bei Pavianen zeigte eine Abnahme der Atemfrequenz mit zunehmendem Gestationsalter (Stark u. Mitarb. 1993). In dieser Studie wurde eine Abnahme der Atemfrequenz von 42 Zyklen/min am 121. Trächtigkeitstag auf 36 Zyklen/min am 172. Trächtigkeitstag (Termin) festgestellt. Die Berechnungen der Atemfrequenz aus den atemabhängigen elektromyographischen Änderungen der Zwerchfellaktivität bei Schafsfeten zeigten einen vergleichbaren Trend (Maloney u. Mitarb. 1975). Es konnte auch hier eine Abnahme der Anteile der FAB mit höherer Frequenz bei zunehmendem Gestationsalter beobachtet werden.


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Unsere Studie zeigte, daß die mediane Atemfrequenz zwischen den einzelnen Gruppen nur geringen Schwankungen unterlag. Sie variierte zwischen 44,35 Zyklen/min und 58,29 Zyklen/min. Wir konnten weder eine Zunahme noch eine Abnahme der Atemfrequenz mit zunehmendem Gestationsalter feststellen. Es ist denkbar, daß die Ursache hierfür in der von uns angewandten Methodeliegt, die zur Berechnung der fetalen Atemfrequenz benutzt worden ist. Wir berechneten die fetale Atemfrequenz aus der Länge der aufgezeichneten Atemperiode und der Anzahl der Atemzyklen, die während dieser abgeleitet wurden. Durch die von uns verwendeten Aufzeichnungen der Atemzyklen auf langen Papierstreifen fiel die hohe Variabilität der FAB nicht nur innerhalb der einzelnen Atemepisoden auf, sondern auch zwischen den verschiedenen Altersgruppen. Wir konnten daraus ersehen, daß gerade in den niedrigen SSW (vor allem zwischen der 20. und der 23. SSW) oftmals Abschnitte von Atemepisoden mit deutlich höherer Frequenz (>100 Zyklen/min) auftraten. Der hochfrequenten Atmung folgten häufig Abschnitte mit extrem langer Inspirations- oder Exspirationsdauer. Die Berücksichtigung dieser Abschnitte bei der Kalkulation der Atemfrequenz führte wahrscheinlich zu einer Maskierung der hochfrequenten Atmung bei jüngeren Feten und folglich zu einer vorgetäuschten niedrigen Atemfrequenz. In den höheren SSW, vor allem ab der 36. SSW wurden die hochfrequenten Perioden sowie die Phasen mit langer Inspiration oder Exspiration zunehmend seltener.

5.1.4 Atemzugvolumen

Das menschliche fetale intratracheale Flußvolumen, das während einer der zwei Phasen der FAB (Inspiration oder Exspiration) bewegt wird, wurde bisher außer von unserer Arbeitsgruppe nur von Chiba u. Mitarb. (1985) beschrieben. Sie führten ihre Untersuchungen bei zehn normalen Feten mit einem Gestationsalter von über 33 SSW durch. Leider wurde die Anzahl der Feten, bei denen eine Ableitung gelang, nicht präzisiert. Die maximale Geschwindigkeit betrug 40 cm/sec sowohl für die Inspiration als auch für die Exspiration. Zur Berechnung des Atemzugvolumens wurde die über die Zeit integrierte mittlere Geschwindigkeit mit der Fläche des Querschnitts der Trachea unter Berücksichtigung des Schallwinkels multipliziert. Bei einem Durchmesser von 5 mm wurde das bewegte Volumen bei einem reifen menschlichen Fetus in Terminnähe auf 6 ml/Atmung eingeschätzt. Es wurde nicht angegeben, in welcher SSW genau die Volumenberechnung


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durchgeführt worden ist. Unklar ist auch, welche Phase des Atemzyklus, die Inspiration oder die Exspiration, bei der Berechnung berücksichtigt wurde.

Unsere Daten bezüglich des bewegten Volumens fallen indes bei korrespondierendem Gestationsalter deutlich niedriger aus als im Versuch von Chiba u. Mitarb. (1985). Wir berechneten in der 32.-35. SSW sowohl für die Inspiration als auch für die Exspiration ein medianes Flußvolumen von 1,98 ml und in der 36.-40. SSW einen medianen Wert von 1,84 ml für die Inspiration und 1,89 ml für die Exspiration. Diese Differenz ist insofern überraschend, als wir bei unserer Berechnungsmethode davon ausgegangen sind, daß es sich bei dem Trachealfluß, ähnlich wie in der Aorta ascendens, nicht um ein laminares, sondern um ein flaches Strömungsprofil handelt. Die Hauptgründe für die Annahme, daß der gesamte Querschnitt der Trachea ausgefüllt ist, waren folgende: (1) Die Lunge, ähnlich wie das Herz, wirkt als ein vorgeschaltetes Reservoir. (2) Die Lungenflüssigkeit ist partikellos bzw. partikelarm. Es wurde daher bei der Berechnung die gewichtete maximale Geschwindigkeit berücksichtigt. Das berechnete Volumen wäre um einen Faktor von ca. 0,5 kleiner ausgefallen, wenn wir wie Chiba u. Mitarb. (1985) die gewichtete mittlere maximale Geschwindigkeit berücksichtigt hätten.

Tierexperimentelle Untersuchungen konzentrierten sich auf die Bestimmung des in der Lunge enthaltenen Flüssigkeitsvolumens im Verlauf der Schwangerschaft sowie auf die Sekretionsrate hauptsächlich außerhalb aber auch während der FAB. Die übliche hierfür eingesetzte Meßtechnik waren die kontinuierliche Drainage der Lungenflüssigkeit sowie Verdünnungstechniken (Dickson u. Mitarb. 1987). Das intratracheale Atemzugvolumen bei Schafsfeten wurde nur in zwei experimentellen Reihen beschrieben (Dawes u. Mitarb. 1972; Maloney u. Mitarb. 1975). In diesen Arbeiten wurde davon ausgegangen, daß während der FAB eine minimale Flüssigkeitsmenge, weniger als 1 ml/Atmung, pendelartig in der Trachea bewegt wird. Derartige Messungen waren mit erheblichen technischen Schwierigkeiten verbunden. Messungen des Flußvolumens waren undurchführbar während hochfrequenter FAB (Dawes u. Mitarb. 1982). Die trachealen Fluß- und Druckmessungen wurden meistens mit elektromyographischen Messungen am fetalen Diaphragma kombiniert. Es wurde sehr früh festgestellt, daß unter Umständen FAB zwar durch Kontraktionen des Zwerchfells signalisiert werden können, jedoch keine intratrachealen Druckschwankungen bzw. Flußveränderungen bewirken


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bzw. sich mit damals üblichem Katheter nicht registrieren ließen (Maloney u. Mitarb. 1975). Alle weiteren tierexperimentellen Untersuchungen haben folglich den Parameter Atemzugvolumen nicht mehr verfolgt.

Die Plazierung der trachealen Druck- und Flußkatheter zur Registrierung der FAB beim Schafsfeten kann nur nach Freilegen der Trachea erfolgen. Dabei müssen in Allgemeinnarkose der fetale Kopf und der Nacken aus dem Uterus entwickelt werden (Abbildung 19). Messungen der FAB wurden zum Teil unter Weiterführen der Narkose vorgenommen. Der Einfluß derartiger invasiver Eingriffe auf die fetalen Verhaltensmuster und FAB ist unklar. Unklar ist auch, wie stark die Plazierung von Druck- und Flußkatheter in der Trachea der präparierten Feten die Flüssigkeitsdynamik in den oberen Atemwegen beeinflußt. Unsere Daten wurden nichtinvasiv und unter normalen Bedingungen erhoben. Den Vergleich unserer Werte mit den Befunden im Tierexperiment bezüglich des Atemzugvolumens sehen wir daher als problematisch.

Abbildung 19. (A) OP-Situs nach Plazierung einer trachealen Flußsonde bei einem Schafsfetus am 120. Tag. (B) Registrierung des fetalen intratrachealen Druckes in Phasen mit FAB (Pfeile).


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5.1.5 Veränderung des Atemzugvolumens vor der 35. SSW

Wir konnten in unseren Untersuchungen einen signifikanten Anstieg des fetalen Atemzugvolumens mit zunehmendem Gestationsalter von der 24. SSW bis zur 35. SSW nachweisen. Der mediane Wert erhöhte sich von einer Gruppe zur anderen sowohl für die Inspiration als auch für die Exspiration um ca. 50%.

Die Phase 20. bis 35. SSW ist durch ein starkes Lungenwachstum charakterisiert. Das Lungenwachstum ist ab der 20. SSW proportional zum fetalen Körperwachstum und der Quotient Lungen- zu Körpergewicht bleibt in dieser Zeit konstant (Askenazi und Perlman 1979; Alfonso u. Mitarb. 1993). Der Durchmesser der Trachea in dieser Phase nimmt ebenso mit zunehmendem Gestationsalter zu (Richards und Farah 1994; Kalache u. Mitarb. 1999b).

Unsere Untersuchungen sind hauptsächlich nach der kanalikulären Phase (16.-24. SSW) durchgeführt worden. Vor dieser Periode hat die Lunge eine drüsenähnliche Struktur mit wenig elastischem Gewebe und mit nur geringem Raum in den Atemwegen. Danach findet ein Zuwachs des elastischen Gewebes sowie eine Ausdehnung der mit Flüssigkeit gefüllten Räume statt. Die Kompliance der Lunge nimmt infolgedessen deutlich zu (Foster und Curtiss 1990).

Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, daß zukünftige Alveolen und Atemwege in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft mit einer Flüssigkeit gefüllt sind, die vom Lungenepithel hergestellt wird (Hooper und Harding 1995; Strang 1991). Es ist jedoch unklar, wann genau diese Sekretion beginnt. Sicher ist, daß mit Beginn der zweiten Hälfte der Schwangerschaft (70 Tage beim Schafsfeten) die Sekretion bereits begonnen hat. Bekannt ist auch, daß sowohl die Sekretionsrate als auch das Volumen der Lungenflüssigkeit mit zunehmendem Gestationsalter ansteigen (Harding and Hooper 1996).

Es ist schwer zu deuten, welche von den oben genannten Faktoren die von uns beobachtete Zunahme des fetalen Atemzugvolumens überwiegend beeinflußt haben.: (1) Zunahme der Größe der Lunge und der Atemwege, (2) Zunahme der Lungenkompliance oder (3) Zunahme der Sekretionsrate und des Volumens der Lungenflüssigkeit.


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5.1.6 Veränderung des Atemzugvolumens nach der 35. SSW

Das pränatale Wachstum der Lunge hängt von einer ausreichenden Menge an Lungenflüssigkeit ab. Diese Flüssigkeit muß jedoch, um eine normale postnatale Lungenfunktion zu gewähren, rechtzeitig von der Lunge entfernt werden. Die Lungenflüssigkeit wird vom Lungenepithel mittels einer aktiven Chloridpumpe produziert (Olver und Strang 1974). Postnatal wird dagegen der intrapulmonale Raum mittels einer Natriumpumpe, welche die Lungenflüssigkeit vom Lumen der Alveolen in den interstitiellen Raum absorbiert, trocken gehalten (Olver u. Mitarb. 1986). Die radikale Veränderung der Iontransporteigenschaften des Lungenepithels nach der Geburt ist entscheidend für einen normalen postnatalen Gasaustausch (Hummler u. Mitarb. 1996). Zu welchem Zeitpunkt der Schwangerschaft die Lunge den Hauptanteil an Flüssigkeit verliert und für den postnatalen Gasaustausch vorbereitet wird, ist unklar.

Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß beim Schafsfeten das Lungenvolumen bis zum Termin kontinuierlich ansteigt und ein Volumen von ca. 50 ml / Körpergewicht kurz vor der Geburt erreicht (Hooper und Harding 1995; Harding und Hooper 1996). Diese Autoren gehen davon aus, daß die Absorption der Lungenflüssigkeit erst während der Wehentätigkeit stattfindet und daß eine normale Wehentätigkeit eine entscheidende Rolle bei der Absorption der Lungenflüssigkeit spielt (Lines u. Mitarb. 1997). Dafür sprechen Untersuchungen, die gezeigt haben, daß es während der Wehentätigkeit zu einer höheren Konzentration an Kathecholaminen (Olver u. Strang 1974; Olver u. Mitarb. 1986) und Arginin-Vasopressin (Perks und Cassin 1989; Wallace u. Mitarb. 1990) kommt. Diese Hormone sollen die Natriumpumpe aktivieren und zu einer aktiven Absorption der Lungenflüssigkeit aus dem Lungenlumen führen (Olver u. Mitarb. 1986; Hooper u. Mitarb 1993).

Demgegenüber stehen Untersuchungen beim Schafsfeten, die gezeigt haben, daß bis zu zehn Tagen vor dem Termin das Volumen der Lungenflüssigkeit deutlich abfällt (Scarpelli u. Mitarb. 1975; Dickson u. Mitarb. 1987) und die Sekretionsrate der Lungenflüssigkeit abnimmt (Kittermann u. Mitarb. 1979a). Außerdem zeigten Brown u. Mitarb. (1983), daß unter der Geburt die Natriumpumpe nur maximal bis zu 20 ml Flüssigkeit aufnehmen kann. Es ist daher schwer vorstellbar, daß allein dieser Mechanismus in der Lage ist, die gesamte Menge an


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Lungenflüssigkeit (ca. 250 ml bei reifen Schafsfeten) zu entfernen. Wenn die Lungenflüssigkeit ausschließlich erst unter der Geburt absorbiert oder im Geburtskanal mechanisch ausgepreßt wird, dann würde dies bedeuten, daß Feten nach einer Sectio caesarea mit einer Lunge, die noch ca. 90% der Lungenflüssigkeit beinhaltet, geboren werden. Entscheidend jedoch für die postnatale Lungenfunktion ist, daß das Volumen bei dem ersten Atemzug auf ein Minimum reduziert worden ist. Untersuchungen bei Schafsfeten haben gezeigt, daß die Qualität des postnatalen Gasaustauschs indirekt proportional zur Menge an Lungenflüssigkeit ist, die sich in der Lunge befindet (Berger u. Mitarb. 1996). Je niedriger das Volumen, je besser ist die postnatale Lungenfunktion. Es konnte zwar sowohl im Tierexperiment (Berger u. Mitarb. 1996) als auch beim menschlichen Fetus (Vyas u. Mitarb. 1981; Harris u. Mitarb. 1986; Palme-Kilander u. Mitarb. 1993, Morrison u. Mitarb. 1995) gezeigt werden, daß Feten nach Sectio caesarea eine signifikant reduzierte Atemfunktion aufwiesen, verglichen mit Feten, die spontan vaginal geboren wurden. Der Unterschied ist jedoch minimal und schließt daher eine Restmenge an Flüssigkeit von über 70% aus. Es muß daher angenommen werden, daß lange vor der Geburt andere Mechanismen in Kraft treten, die bei der rechtzeitigen Reduzierung der Lungenflüssigkeit eine Rolle spielen.

Die Dynamik der Lungenflüssigkeit in Terminnähe wurde bisher nur im Tierexperiment untersucht. In dieser Arbeit wird dieser wichtige physiologische Vorgang zum ersten Mal beim menschlichen Fetus untersucht. Wir zeigten, daß das median bewegte Volumen zwischen der 32.-35. SSW und 36.-40. SSW keine signifikante Veränderung mehr aufwies. Es ließ sich in den letzten vier Wochen vor der Geburt nicht die erwartete Zunahme des Atemzugvolumens um 50 % feststellen, obwohl diese Phase genau wie vorherige Phasen mit einer Zunahme der Lungen- und Trachealgröße einhergeht. Diese Beobachtung läßt sich schwer interpretieren. Es ist deutlich im Tierexperiment nachgewiesen worden, daß die Zunahme der Lungengröße mit einer Vergrößerung der zur Sekretion befähigten luminalen Fläche und mit einem Anstieg des Volumens der Lungenflüssigkeit verbunden ist (Hooper u. Mitarb. 1995). Dies würde die Zunahme des Atemzugvolumens zwischen der 20. und 35. SSW erklären, wenn beim menschlichen Feten genau wie beim Schaf das Volumen der Lungenflüssigkeit mit steigendem Gestationsalter zunimmt. Der beobachtete Abfall des Atemzugvolumens nach der 36. SSW ist wiederum in Übereinstimmung mit den tierexperimentellen Untersuchungen, die


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gezeigt haben, daß bis zu zehn Tagen vor dem Termin das Volumen der Lungenflüssigkeit deutlich abfällt (Scarpelli u. Mitarb. 1977; Dickson u. Mitarb. 1987) und die Sekretionsrate der Lungenflüssigkeit abnimmt (Kittermann u. Mitarb. 1979a). Es würde in diesem Fall bedeuten, daß das Atemzugvolumen stärker von der Sekretionsrate und dem Volumen der Lungenflüssigkeit als von der Lungengröße beeinflußt wird.

5.1.7 Differenz zwischen Ein- und Ausatmung

Berger u. Mitarb. (1998) zeigten, daß beim Schafsfeten die Menge der Lungenflüssigkeit um 75% zwischen dem 140. Tag (entspricht ca. 38 SSW beim Menschen) und unmittelbar vor der Geburt nach einer normalen Wehentätigkeit abfällt. Sie zeigten, daß ca. 10% der Flüssigkeit durch das Lungenparenchym aufgenommen wird und ein physiologisches Lungenödem bewirkt. Sie stellten die Hypothese, daß die restlichen 65% durch die Blutbahn bzw. das lymphatische System aufgenommen und/oder inutero durch die fetale Trachea ausgeatmet werden. Eine weitere Erklärung war, daß der fetale Larynx während der FAB wie ein Einwegventil wirkt, das einen Fluß aus der Lunge, jedoch keinen Fluß zur Lunge erlaubt.

Wir konnten mittels Farb-Doppler-Sonographie eindeutig feststellen, daß eine Flüssigkeit sowohl vom Pharynx in der Trachea als auch von der Trachea im Pharynx bewegt wurde. Der Larynx war in beiden Phasen in einer geöffneten Position. Die Differenz zwischen dem inspiratorischen Flußvolumen und dem exspiratorischen zeigte jedoch einen interessanten Verlauf mit einer positiven Bilanz in den ersten 4 Gruppen von der 20. bis zur 35. SSW und einer negativen Bilanz in der letzten Gruppe. Dies könnte bedeuten, daß nach der 36. SSW während der ausgewählten Atemepisode tendenziell mehr Flüssigkeit aus- als eingeatmet wurde. Es würde bedeuten, daß in den letzten Wochen vor der Geburt eine wichtige Umstellung der FAB stattfindet, die einen Abfall der Lungenflüssigkeit bewirkt.

5.1.8 Klinische Relevanz

In einer ersten Studie unserer Arbeitsgruppe untersuchten wir die FAB bei 6 Feten mit isolierten kongenitalen Zwerchfellhernien (Kalache u. Mitarb. 1998a). Bei diesen Feten war es möglich, das intratracheale Flußvolumen


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mit der hier vorgestellten Methode zu kalkulieren. Wir fanden ein signifikant reduziertes Flußvolumen bei den zwei Feten mit einer letalen Zwerchfellhernie. Im Unterschied dazu differierte das intratracheal bewegte Volumen bei den vier postnatal überlebenden Feten mit einer Zwerchfellhernie im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht. Unserer Auffassung zufolge könnte die Reduktion des intratrachealen Atemzugvolumens Folge einer verminderten Lungengröße durch die Prolabierung der Organe mit konsekutiver Lungenhypoplasie sein. Wir postulierten, daß bei den Feten, die postnatal überlebten, die Verkleinerung der Lungengröße eher leicht wiegend war und so ein Überleben nach erfolgter operativer Korrektur ermöglichte. So konnten wir mit dieser Studie, trotz des geringen Gruppenumfangs, pränatal den letalen Ausgang der Feten mit schweren Fällen einer Lungenhypoplasie voraussagen.

Es wurde lange angenommen, daß die fetale Lunge nach der 36. SSW morphologisch reif ist und daß nunmehr für die postnatale Funktion irrelevant eine ausschließliche Vergrößerung der Gasaustauschfläche durch Vermehrung der Alveolen stattfindet (Duncker 1994). Mittlerweile wird stark vermutet, daß sowohl die Wehentätigkeit als auch der Zeitraum der letzten Wochen vor der Geburt vorteilhaft für die Lungenentwicklung sind. Epidemiologische Untersuchungen haben eine erhöhte neonatale Morbidität nach Entbindung durch Sectio caesarea vor dem errechneten Termin (Morrison u. Mitarb. 1995) ergeben. Die respiratorischen Probleme könnten sowohl durch einen Mangel an Surfactant als auch durch eine unzureichende Absorption der Lungenflüssigkeit bedingt sein.

Unsere Untersuchungen geben eine mögliche Erklärung für die vorteilhafte Wirkung der letzten vier Wochen vor der Geburt auf die postnatale Lungenfunktion. Es konnte gezeigt werden, daß eine typische Umstellung der fetalen Ventilation stattfindet. Diese Umstellung könnte zur Reduzierung des Volumens der Lungenflüssigkeit beitragen, das wiederum für eine normale postnatale Lungenfunktion notwendig ist. Unsere Untersuchungen bestätigen die physiologischen und epidemiologischen Tatsachen, die für ein Fortführen der Schwangerschaft bis zum errechneten Termin sprechen (Vyas u. Mitarb. 1981; Harris u. Mitarb. 1986; Palme-Kilander u. Mitarb. 1993; Morrison u. Mitarb. 1995).


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5.2 Technische Einschränkungen und Lösungen

5.2.1 Messungen des intratrachealen Flußvolumens

Die Hauptfunktion des kardiovaskulären Systems ist die Verteilung des Blutes an die Zielorgane. Die Blutmenge, die während einer Zeiteinheit an eine bestimmte Körperregion abgegeben wird, ist daher ein wichtiger diagnostischer Parameter. Flußvolumen können entweder invasiv bestimmt werden (z.B. Katheterisierung der Gefäße) oder aus indirekten Zeichen abgeleitet werden (z. B. Blutdruckmessung). Beide Verfahren können leider nicht beim menschlichen Fetus durchgeführt werden. Die Kombination der Doppler-Sonographie-Technik mit dem 2-D-Ultraschall ermöglichte eine direkte, jedoch nichtinvasive Vorgehensweise, um den Blutfluß in den periphären Gefäßen beim menschlichen Fetus zu untersuchen (Gill 1979; Eik-Nes u. Mitarb. 1980).

Angenommen, der Typ des Flußprofils ist nicht bekannt bzw. es kann von einem laminaren Flußprofil mit langsamer Frequenzverschiebung am Gefäßrand und schneller Frequenzverschiebung in der Gefäßmitte ausgegangen werden, dann sollte der Untersucher darauf achten, daß das SV das gesamte Gefäß überdeckt. Das Ziel dabei ist, alle Frequenzverschiebungen am Gefäßrand und in der Gefäßmitte zu erfassen. Die errechnete mittlere Flußgeschwindigkeit wird dann zur Volumenkalkulation verwendet. Diese Regel muß dagegen nicht eingehalten werden, wenn es sich um ein flaches Strömungsprofil mit gleicher Verteilung der maximalen Geschwindigkeiten über die Gefäßfläche handelt. Es reicht, wenn die Geschwindigkeit an einer Stelle abgeleitet wird, da diese für das gesamte Gefäß repräsentativ ist. Hier wird also die maximale Geschwindigkeit zur Volumenkalkulation berücksichtigt. Es wird generell empfohlen, die erste Technik anzuwenden, da das Flußprofil nie genau definierbar ist (laminar oder flach).

Wir haben für unsere Untersuchungen einen breiten SV gewählt, um zu gewährleisten, daß die gesamte Trachea überdeckt wird. Die Untersuchungen wurden außerdem im sogenannten Duplex-Mode durchgeführt mit gleichzeitiger On-Line-Darstellung von Trachea und Doppler-Spektrum. Zur Volumenkalkulation wurde jedoch die maximale Geschwindigkeit gewählt, da wir annahmen, daß es sich bei dem Trachealfluß um ein flaches Strömungsprofil handeln müßte. Außerdem konnte zum Zeitpunkt der Studie während der Off-Line-Messungen nur die


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integral gewichtete maximale Geschwindigkeit errechnet werden. Es wurde die Möglichkeit der Off-Line-Messung mit genauer Auswahl von Phasen der regulären symmetrischen Atmung gegenüber der Möglichkeit der On-Line-Ermittlung der mittleren Geschwindigkeiten bevorzugt. Danach wurde das Atemzugvolumen im Falle eines laminaren Strömungsprofils unter Umständen um bis zu 50% überschätzt.

Eine weitere mögliche Fehlerquelle bei Flußvolumenberechnungen ist die Ungenauigkeit bei der Ermittlung des Gefäßdurchmessers (d). Wir haben angenommen, daß die Trachea einen runden Querschnitt hat, und die Formel Fläche = pi _ (TD/2)2 benutzt. Ein geringer Meßfehler bei der Berechnung von d ergibt einen zweifachen Meßfehler bei der Berechnung der Gefäßfläche. Es ist wichtig für die Berechnung des Gefäßdurchmessers, einen Winkel von 90° zum Gefäß zu wählen. Bei einem Schallwinkel von kleiner 90° wird der Gefäßdurchmesser wegen der reduzierten Lateralauflösung unterschätzt. Eine weitere Fehlerquelle ist, daß der Gefäßdurchmesser sich über den kardialen Zyklus verändern kann. Außerdem kann der Gefäßquerschnitt nicht exakt rund sein. Bei einem ovalen Gefäßquerschnitt kann ein Meßfehler von bis zu 30% entstehen. Eik-Nes u. Mitarb. (1984) berechneten, daß bei einem Gefäßdurchmesser von 4 mm ein Fehler von 25% bei der Berechnung des Flußvolumens, bei einem Meßfehler von 0,4 mm bei der Berechnung des Durchmessers entstehen kann. Wir haben in unseren Untersuchungen den Gefäßdurchmesser der Trachea im gleichen Winkel wie die Doppler-Untersuchungen (<60°) gemessen. Das B-Bild der Trachea wurde jedoch auf ein Maximum vergrößert und der mittlere Durchmesser aus drei konsekutiven Messungen berechnet, um den Fehler so klein wie möglich zu halten (Kiserud und Rasmussen 1998). Wir haben angenommen, daß die Trachea einen runden Querschnitt hat. Dementsprechend muß auch hier davon ausgegangen werden, daß das intratracheale Flußvolumen überschätzt worden ist.

Unsere Kalkulation des Atemzugvolumens ist durch unvermeidbare Fehlerquellen gekennzeichnet. Es ist zum Beispiel völlig unklar, um welchen Flußtyp es sich beim Intratrachealfluß handelt. Es ist auch unklar, wie stark der Durchmesser der Trachea während der Atmung variiert und wie sich die Form der Trachea im Verlauf der Schwangerschaft ändert. Die Viskosität der Lungenflüssigkeit - ein weiterer wichtiger Parameter, wenn Volumenberechnungen vorgenommen werden - ist beim menschlichen Feten nicht bekannt. Die Fehlerquellen können nach dem heutigen Stand der Technik leider nicht behoben werden.


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5.2.2 Tierexperimentelle Untersuchungen

Ziel unserer Untersuchungen war es, einen Trend des Atemzugvolumens im Verlauf der Schwangerschaft zu erkennen. Untersuchungen der Genauigkeit der Kalkulation des Atemzugvolumens können am besten im Tierexperiment analysiert werden. Hier können die nichtinvasiv erhobenen Doppler-Werte durch invasive Kathetertechniken ähnlich wie im Gefäß-Doppler überprüft werden (Eik-Nes u. Mitarb. 1984; Rasmussen 1987), vorausgesetzt, die fetalen Atemwege sind im Tierexperiment genau wie beim Menschen im Ultraschall darstellbar. Die ersten Ansätze zur Durchführbarkeit derartiger Untersuchungen wurden im zweiten Teil der Arbeit untersucht. Wir haben das Schaf als Tiermodell ausgewählt, da hier die meisten Erfahrungen auf dem Gebiet der invasiven Untersuchungen der FAB vorhanden sind.

Eines der Hauptprobleme der Doppler-sonographischen Volumen-Berechnung liegt in der Berechnung der Querschnittsfläche kleiner Gefäße. So beobachtete eine Gruppe von Autoren, daß bei Gefäßen mit einem Durchmesser von kleiner 6 mm unter Umständen eine Variation des errechneten Flußvolumens von über 25% entstehen kann (Eik-Nes u. Mitarb. 1980, 1982, 1984). Diese setzt jedesmal voraus, daß die Messungen des Gefäßdurchmessers einigermaßen korrekt sind und dem reellen Gefäßdurchmesser entsprechen. Deswegen wurden unsere Untersuchungen zur Abklärung der Genauigkeit der sonographischen TD durchgeführt.

Aus unserer tierexperimentellen Studie geht hervor, daß beim Schafsfeten der mittels hochauflösender Ultraschalltechnik gemessene TD eng mit dem stereomikroskopisch erhobenen Durchmesser korreliert und übereinstimmt. Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, daß während der Apnoephase ein kontinuierlicher positiver Intratrachealdruck mit einem Druckgefälle gegenüber dem Intraamnialdruck herrscht (Merlet u. Mitarb. 1970). Dieses Druckgefälle soll einerseits die Ursache für den Abfluß der Lungenflüssigkeit und des Trachealsekretes in den Pharynx und Amnionsack sein, andererseits soll dadurch eine wachstumsfordernde Dehnung der zukünftigen fetalen Atemwege zustande kommen. Es gilt als weitgehend gesichert, daß in vivo die zukünftigen Atemwege durch die Lungenflüssigkeit kontinuierlich in einem gedehnten Zustand gehalten werden. Wir haben daher erwartet, daß der sonographische Durchmesser größer als der nach Abpräparierung und Entleerung der Trachea ausfallen würde. Die Ultraschallmessungen waren jedoch erstaunlicherweise kleiner


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als diejenigen, die postmortal durch direkte stereomikroskopische Messung erhalten wurden.

Eine mögliche Ursache dafür könnten die ausgesprochen unterschiedlichen Stellen sein, an der die Ultraschallmessungen erhoben wurden, zu der Stelle, an der die Schnitte zur stereomikroskopischen Untersuchung durchgeführt wurden. Diese Fehlerursache betrachten wir jedoch als unwahrscheinlich, da in jedem Fall darauf geachtet wurde, daß Ultraschall- und stereomikroskopische Messungen an gleicher Stelle, ca. 1 cm distal vom Larynx, durchgeführt worden sind. Eine andere theoretische Erklärung für diesen Unterschied ist mit den allgemeinen physikalischen und technischen Einschränkungen des Ultraschalls gegeben.

Doppler-sonographische Flußvolumenberechnungen sind andererseits abhängig von der Kenntnis über das untersuchte Strömungs-Profil. Es ist wichtig zu wissen, ob es sich, wie in der Aorta mit dem Herzen als vorgeschaltetes Reservoir wirkend, um ein flaches oder, wie in der Vena umbilicalis, um einen laminaren Strömungstyp handelt. Im ersten Fall kann die V Max, die sich sowohl On-Line als auch Off-Line berechnen läßt, berücksichtigt werden. Im letzten Fall muß dagegen die V Mean, die sich in der Regel nur On-Line messen läßt, berücksichtigt werden.

Es gelang uns, im Rahmen der tierexperimentellen Untersuchung die fetale Trachea bei einem Fetus in Terminnähe darzustellen. Dieser Fetus zeigte während der gesamten Untersuchung kräftige fetale Atembewegungen. Es konnten ohne Schwierigkeit das SV ca. 1,5 cm distal vom Larynx auf die fetale Trachea positioniert und jeweils zehn regelmäßige positive und negative Doppler-Spektren abgeleitet werden. Zur Volumenberechnung wurden dann willkürlich fünf Atemzyklen gewählt.

Das kalkulierte Atemzugvolumen unter Berücksichtigung der über die Zeit integrierten maximalen Geschwindigkeit betrug 3,09 ml für die Inspiration und 3,39 ml für die Exspiration. Wenn jedoch die über die Zeit integrierte intensitätsgewichtete mittlere Geschwindigkeit berücksichtigt wird, dann ergibt sich sowohl für die Inspiration als auch für die Exspiration ein um die Hälfte kleineres Atemzugvolumen. Daher muß davon ausgegangen werden, daß es sich beim Trachealfluß mit hoher Wahrscheinlichkeit um einen laminaren Fluß handelt. Ein Atemzugvolumen von 1,5 bis 2 ml steht im Einklang mit den invasiven Messungen, die vor 28 Jahren von Dawes u. Mitarb. (1972) beim Schafsfeten durchgeführt wurden und gezeigt haben, daß während der Atemaktivität


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eine geringe intratracheale Flüssigkeitsmenge von ca. 1 ml pendelartig bewegt wird.

Zusammenfassend können wir aufgrund unserer Untersuchungs-Ergebnisse zeigen, daß mittels hochauflösender Ultraschalltechnik die Trachea beim Schafsfeten genau wie beim menschlichen Fetus darstellbar ist. Es konnte weiterhin gezeigt werden, daß Messungen des TD nicht nur möglich sind, sondern auch mit den reellen Messungen übereinstimmen. Weiterhin konnte bei einem Schafsfeten in Terminnähe der Trachealfluß während regelmäßiger Atmung abgeleitet werden. Die Berechnung des Atemzugvolumens deutet auf einen laminaren Typ des Trachealflusses hin.

Für die praktische Doppler-sonographische Bestimmung des fetalen Atemzugvolumens könnten unsere Untersuchungsergebnisse im Tierexperiment einen wesentlichen Beitrag zur Genauigkeit der Messungen liefern. Unsere Untersuchungen weisen darauf hin, daß das Atemzugvolumen beim Schafsfeten wahrscheinlich durch einen Fehler bei den Trachealmessungen um einen gewissen Faktor unterschätzt wurde. Andererseits handelt es sich beim Trachealfluß wahrscheinlich um einen laminaren Fluß. Das Atemzugvolumen wird bei Berücksichtigung der Maximalgeschwindigkeiten um ca. 50% überschätzt.


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Mon Sep 24 15:01:52 2001