Kamradt, Thomas: Aktivierung und Differenzierung von T-Lymphozyten durch Infektion und Autoimmunität

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Kapitel 1. Zusammenfassung

In den entwickelten Industrienationen leiden annähernd 5% der Bevölkerung an einer chronisch entzündlichen Erkrankung wie z.B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ I , oder chronisch entzündliche Darmkrankheit. So unterschiedlich die klinischen Manifestationen dieser Erkrankungen auch sind, T-Helfer (Th) Lymphozyten sind entscheidend an der Pathogenese der verschiedenen chronisch entzündlichen Erkrankungen beteiligt. Die Prävalenz allergischer Erkrankungen, wie z.B. Asthma bronchiale oder atopische Dermatitis, bei denen ebenfalls Th Zellen eine entscheidende Rolle spielen, ist noch höher. Derzeit sind schätzungsweise 30% aller Europäer von einer allergischen Erkrankung betroffen und die Prävalenz, insbesondere bei Kindern, ist steigend. Trotz der enormen medizinischen und psychosozialen Bedeutung dieser Erkrankungen sind kausale Therapien bislang nicht möglich. Die medikamentöse Behandlung besteht im wesentlichen aus zytotoxischen Immunsuppressiva und Kortikoiden. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die zur Aktivierung und Differenzierung von Th Zellen ist Voraussetzung für die Entwicklung spezifischer und möglichst kausaler Therapieansätze bei chronisch entzündlichen und allergischen Erkrankungen.

In der vorliegenden Schrift werden unsere Arbeiten zur Aktivierung und Differenzierung von Th Zellen in Infektion und Autoimmunität dargestellt. Nach der Einleitung werden im Ergebnisteil 7 Originalarbeiten aus den Jahren 1994 -2000 abgedruckt<1>. Den Originalarbeiten ist jeweils eine knappe Einleitung vorangestellt, die den Zusammenhang mit den anderen Publikationen darstellt und die wesentlichen Ergebnisse zusammenfaßt. Im letzten Abschnitt dieser Arbeit werden die zuvor dargestellten Ergebnisse zusammenfassend diskutiert und es wird dargestellt, welche Perspektiven sich aus diesen Ergebnissen ergeben und welche Untersuchungen im Labor des Autors dementsprechend derzeit durchgeführt werden.

Der Ergebnisteil gliedert sich in zwei Teile: im ersten Teil wird untersucht, wie autoreaktive T-Lymphozyten durch mikrobielle Antigene aktiviert werden und welche Folgen diese Aktivierung autoreaktiver T-Lymphozyten haben kann. Im zweiten Teil wird untersucht wie Infektionserreger die funktionelle Differenzierung von T-Helfer (Th)-Zellen beeinflussen und welche pathologischen Konsequenzen sich daraus ergeben können. Darüber hinaus wird im zweiten Teil der Arbeit dargestellt, wie die funktionelle Differenzierung von Th-Zellen ex vivo untersucht wird und welche therapeutischen Ansätze sich aus der Kenntnis dieser Zusammenhänge ergeben.

1) Autoimmunität als Folge der Immunantwort auf Infektionen?

Wir haben untersucht, ob kreuzreaktive T-Helfer (Th) Zellen, die sowohl mikrobielle (oder virale)<2> Antigene, als auch körpereigene Antigene erkennen können, für die Pathogenese von Autoimmunkrankheiten von Belang sind. Diese Frage haben wir in zwei Modellsystemen untersucht. Im ersten Ansatz sind wir von einem bekannten mikrobiellen Antigen ausgegangen und haben untersucht, ob Th-Zellen, die dieses mikrobielle Antigen erkennen, zusätzlich auch Autoantigene erkennen können. Im zweiten Ansatz sind wir von einem


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Autoantigen ausgegangen, dass von pathogenetischer Bedeutung im Mausmodell der autoimmunen Enzephalitis ist.

Bei der durch Borrelia burgdorferi verursachten Lyme Borreliose wird vermutet, dass die Immunantwort des Patienten für die gelegentlich auftretenden chronischen Verläufe mitverantwortlich ist. Ein Antigen von Borrelia burgdorferi, dass im Verdacht steht eine „arthritogene“ Immunantwort induzieren zu können und damit eine chronische Lyme-Arthritis zu begünstigen, ist das „Outer surface protein A“ (OspA). Wir haben untersucht, ob OspA-spezifische Th-Zellen auch Selbstantigen erkennen. Diese Untersuchungen wurden teils an Patienten-Lymphozyten und teils im Mausmodell durchgeführt.

Bei der multiplen Sklerose und ebenso in ihrem Mausmodell, der experimentell autoimmunen Enzephalitis (EAE), wird das basische Myelinprotein (MBP) von enzephalitogenen Th-Zellen erkannt. Wir haben im Mausmodell untersucht, ob MBP-spezifische Th-Zellen auch von mikrobiellen Antigenen aktiviert werden können.

Die wichtigsten Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen:

Alternativ zur immunologischen Kreuzreaktivität („molekulare Mimikry“) wird die Induktion eines „proinflammtorischen Milieus“, z.B. durch Zytokin-Imbalance („Bystander activation“) als ein möglicher Mechanismus der infektionsinduzierten Autoimmunität diskutiert. Diese Möglichkeit haben wir ebenfalls am Beispiel von B. burgdorferi untersucht und gefunden, dass B. burgdorferi in der Lage ist, Th-Zellen unabhängig von der Antigenspezifität ihres Rezeptors zur Produktion proinflammatorischer Zytokine wie


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Interferon (IFN)-gamma und Interleukin (IL)-17 zu induzieren. Im Modell der experimentell autoimmunen Enzephalitis fanden wir, das bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) in der Lage ist, eine kleine aber funktionell signifikante Th-Zellpopulation zur Proliferation anzuregen. In unserem transgenen Modell konnten wir auch durch die Injektion von Lipopolysaccharid eine experimentell autoimmune Enzephalitis induzieren.

Diese beiden verschiedenen Mechanismen: „Bystander Aktivierung“ von T-Zellen durch massive polyklonale B-Zellaktivierung und zweitens die Induktion proinflammatorischer Zytokine könnten antigen-unspezifisch von der Infektion zur Autoimmunität führen. Die Hypothesen der molekularen Mimikry und der „Bystander Aktivierung“ schließen sich gegenseitig keinesfalls aus. Es ist im Gegenteil gut vorstellbar, dass diese unterschiedlichen Mechanismen in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten zusammenwirken (vgl. Abschnitt4 „Diskussion“).

2) Detektion und Modulation der Th-Differenzierung in vivo

Angesichts der großen Bedeutung der Th-Zytokine für die Regulation von Infektion und Autoimmunität wäre es von großer Bedeutung lebende Th1 oder Th2 Zellen ex vivo identifizieren, charakterisieren und möglichst auch modulieren zu können. Ein von uns funktionell charakterisiertes Molekül, T1/ST2, wird in vitro und in vivo präferentiell auf Th2 Zellen exprimiert und ist für die Funktion dieser Zellen von Bedeutung. Durch Injektion löslichen T1/ST2s oder von Antikörper gegen T1/ST2 konnten wir die Symptome der experimentell induzierten bronchialen Hyperreaktivität bei Mäusen drastisch reduzieren.

Wie im Abschnitt 3.2.2 dargelegt wird ist T1/ST2 aufgrund dieser und anderer Befunde ein Kandidat für therapeutische Interventionen auch beim Menschen. Teil unserer Gegenwärtigen Bemühungen ist deshalb die immunologische Charakterisierung des humanen T1/ST2 Moleküls und die Identifikation des bislang noch unbekannten Liganden für T1/ST2.

Das wichtigste Ergebnisse dieses Abschnittes ist also:


Fußnoten:

<1>

Der Autor dieser Schrift ist verantwortlicher Autor (coresponding author) für die abgedruckten Arbeiten.

<2>

Der Einfachheit halber wird im folgenden von "mikrobiellen" Antigenen gesprochen, wenn Antigene von Bakterien, Pilzen, Viren, Helminthen oder Protozoen gemeint sind.


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Thu Sep 19 16:10:00 2002