[Seite 5↓]

1  Einleitung

1.1 Ventrale intervertebrale Spondylodese

Klinische Erfahrungen zeigen, dass es bei traumatischen und degenerativen Diskopathien der mittleren und unteren Halswirbelsäule zu einschneidenden gesundheitlichen Beeinträchtigungen und sozioökonomischen Problemen für die Patienten kommen kann. Seit der Einführung des ventralen Zugangs zur Halswirbelsäule durch Robinson [159] und der ventralen intervertebralen Spondylodese durch Smith-Robinson [3] und Cloward [3,31] werden weltweit zervikale Diskopathien mit gutem klinischen Erfolg operativ behandelt. Die anteriore zervikale Diskektomie erlaubt eine sichere Dekompression des Spinalkanals und der Neuroforamina, mit einer Linderung der klinischen Symptome Schmerz, Radikulopathie und Myelopathie [7,15,31,32,50,159,158,168]. Alleinige zervikale Diskektomien, ohne anschließende Rekonstruktion des sagitalen Wirbelsäulenprofils durch eine intervertebrale Stabilisierung, können zu einem Kollaps des Bandscheibenraums mit kyphotischer Fehlstellung im betroffenen Segment und in der Folge zu rezidivierenden klinischen und neurologischen Beschwerden führen [15,20,50,116,112,146,159,158,168]. Daher wird nach Diskektomie allgemein eine ventrale intervertebrale Spondylodese des betroffenen Segmentes unter Erhalt der Bandscheibenraumhöhe empfohlen [3,15,20,20,50,45,146,159,158].

1.1.1 Autologes Knochenmaterial

Der autologe trikortikale Beckenkammspan war jahrzehntelang das Implantat der Wahl zur ventralen interkorporellen Spondylodese der Halswirbelsäule [32,45,50,159,158]. Jedoch steht das autologe Knochenmaterial nur in begrenzter Menge zur Verfügung, was speziell bei multisegmentalen Fusionen von Bedeutung sein kann. Zusätzlich ist die operative Entnahme des trikortikalen Beckenkammspanimplantates und der Beckenkammspongiosa mit einer nicht unerheblichen Entnahmemorbidität assoziiert [4,8,60]. In zahlreichen Studien wurde dabei in Abhängigkeit vom Ausbildungsstand des Operateurs, der Operationstechnik, dem Evaluationszeitpunkt und den Evaluationskriterien die Anzahl der betroffenen Patienten zwischen 0,7 % und 75 % angegeben [4,8,10,35,52,60,75,150, 169,168,173,183,189,205]. Auch die Menge und Art des entnommenen Knochenmaterials spielen dabei eine entscheidende Rolle. Die Entnahme eines [Seite 6↓]trikortikalen Beckenkammspans ist mit einer höheren Entnahmemorbidität assoziiert als die Entnahme von autologer Beckenkammspongiosa [35,60,75]. Als potentielle Folgen der operativen Gewinnung autologen Knochenmaterials am Beckenkamm wurden Schmerzen an der Entnahmestelle [8,10,35,60,75,169,168,173,183,189], Hämatome [168,169], Wundinfektionen [173], Wundheilungsstörungen [169], Narbenbildungen [8,75], Gefäß- [28] und Nervenläsionen [8,10,35,75,173], Muskelverletzungen und –herniationen [34], sowie Dislokationen des Sacro-Iliakalgelenkes und Beckenfrakturen [33,52,150] mit Ausbildung von Pseudarthrosen [205] beschrieben. Neben der Entnahmemorbidität weist der autologe trikortikale Beckenkammspan als interkorporelles Implantat auch biologische und mechanische Probleme auf. Die biologische Problematik an der Halswirbelsäule liegt in einer relativ langen Einheilungszeit von ca. 6 Monaten [71,209] und in einer relevanten Pseudarthroserate, die mit 4-11 % der operativ stabilisierten Patienten angegeben wird [71,74,133,209]. Die Pseudarthrosen sind dabei zum Teil auf aseptische Nekrosen des Beckenkammspanimplantats zurückzuführen [174,209]. Besonders die mechanischen Probleme des Beckenkammspanimplantats, wie Implantat-Sinterung, Implantat-Frakturen oder Implantat-Wanderungen mit in der Folge auftretender kyphotischer Deformität der Halswirbelsäule [4,125,174,[],197], führen derzeit zum zunehmenden Ersatz des autologen trikortikalen Beckenkammspans durch Spongiosa augmentierte intervertebrale Cages [200].

1.1.2 Intervertebrale Implantate (Cages)

Seit 1986 verwendet Harms [68] ein metallisches intervertebrales Implantat augmentiert mit autologer Spongiosa zur interkorporellen Spondylodese. 1988 stellte Bagby [6] erstmals einen schraubenförmigen intervertebralen „Cage“ zur lumbalen Wirbelkörperfusion vor. Dabei handelte es sich um einen 30 x 25 mm großen, rostfreien, zylindrischen Stahlkorb (Cage). Seine Studien führte Bagby [6] gemeinsam mit dem Veterinärmediziner Grant [43] an Pferden durch, die an einer Form der spondylarthrotischen Myelopathie, dem Wobbler-Syndrom, litten. Der „Bagby-Korb“ wurde mit autologer Spongiosa gefüllt und nach partieller Diskektomie formschlüssig im Intervertebralraum platziert. Die so operativ versorgten Pferde hatten eine gute Überlebensrate. Einigen war es sogar wieder


[Seite 7↓]

möglich Rennen zu gewinnen [43]. Aus diesen Untersuchungen ging letztlich der „Bagby and Kuslich“ (BAK) Cage hervor, der mit primär großem Erfolg klinisch eingesetzt wurde [111]. Seither wurden eine Vielzahl dieser Implantate mit unterschiedlichen Designs bestehend aus verschiedenen Materialien (Stahl, Titan, Karbon, Poly-Ether-Ether-Keton) entwickelt [200]. Diesen Implantaten ist gemeinsam, dass sie, mit der Zielsetzung eine intervertebrale Spondylodese zu erreichen, in das Bandscheibenfach eingebracht werden, wobei durch ihre formschlüssige Verankerung die Notwendigkeit zur additiven Sicherung mittels Spondylodeseplatte entfällt [200]. Zusätzlich sollen intervertebrale Cages die mechanische Stabilität des Bewegungssegmentes und die strukturelle Integrität des Zwischenwirbelraumes während des knöchernen Durchbauungsprozesses gewährleisten [200]. Vor allem durch die biomechanischen Eigenschaften dieser Implantate fanden Cages weite Verbreitung. So konnte gezeigt werden, dass die intraoperativ erzielte Distraktion des Bandscheibenraums durch Cages besser erhalten werden kann als durch autologes Knochenmaterial [165]. Zusätzlich konnte im Vergleich zum Beckenkammspanimplantat in zahlreichen biomechanischen in vitro Untersuchungen an zervikalen und lumbalen Präparaten für verschiedenartige Cagedesigns eine höhere initiale mechanische Stabilität des Bewegungssegmentes nachgewiesen werden [17,[],38,51,72,85,123,136,153,175,176,186,203]. Auch klinische Untersuchungen konnten nachweisen, dass durch Cages die mechanischen Probleme des Beckenkammspanimplantats sowohl an der Hals- als auch Lendenwirbelsäule minimiert werden können [[],66,67,19,111,112,113,152]. Demzufolge wird die intervertebrale Spondylodese mit Spongiosa augmentierten Cages gelegentlich bereits als neuer klinischer „golden standard“ bezeichnet [200]. Trotz der im Vergleich zum autologen trikortikalen Beckenkammspan verbesserten mechanischen Eigenschaften intervertebraler Cages, verbleibt jedoch die biologische Notwendigkeit, die Implantate mit autologer Spongiosa zu augmentieren, um eine sichere intervertebrale Spondylodese zu erzielen [200]. Obwohl die Entnahmemorbidität autologer Beckenkammspongiosa geringer ist als die des trikortikalen Beckenkammspans [35,60,75], kann somit durch Cages allein diese additive Morbidität, die mit der Entnahme des autologen Knochenmaterials verbunden ist, nicht gänzlich vermieden werden.

In klinischen Untersuchungen konnte sowohl an der Hals- als auch an der Lendenwirbelsäule trotz ähnlicher Evaluationsprotokolle eine relevante Variabilität [Seite 8↓]des operativen Erfolges bei Verwendung verschiedener Cagedesigns demonstriert werden [66,152,155]. Während bei der Verwendung sogenannter Harmscages (Meshed-Titanium-Cages) gute Erfolgsraten beschrieben wurden, zeigten sich bei Verwendung von BAK-Cages hohe Pseudarthrosen- und Revisionsraten [67,152]. Ob dieser Ergebnisvariabilität operative Faktoren oder das Implantatdesign zugrunde liegen, ist derzeit unbekannt.

Nach Weiner [200] lassen sich Cages in 3 Designgruppen einteilen: Schraubendesign (horizontale Zylinder), Boxdesign und Zylinderdesign (vertikale Zylinder). Dabei basieren die derzeit vorliegenden Cagedesigns im Wesentlichen auf empirischen klinischen Erfahrungen und sind wissenschaftlich meist nur ungenügend fundiert. Unter biomechanischen Gesichtspunkten kann die Stabilität des Cage-fixierten Bewegungssegmentes in eine Primärstabilität und eine Sekundärstabilität unterteilt werden. Während die Primärstabilität die direkt postoperativ erzielte Stabilität beschreibt, wird die Sekundärstabilität der Implantate durch deren knöcherne Einheilung erreicht.

Derzeit existieren nur wenige biomechanische in vitro Studien, die die Primärstabilität unterschiedlicher Cagedesigns miteinander vergleichen [140 140]. Zudem ist die aus diesen Untersuchungen resultierende Datenlage nicht konstant. So konnte Oxland [140] zum Beispiel beim Vergleich von Box- und Zylinderdesign-Cages an der Lendenwirbelsäule keinen Unterschied zwischen diesen Cagedesigns nachweisen. Hingegen zeigte Wilke [203] an der Halswirbelsäule bei ähnlichem Versuchsaufbau eine signifikant höhere mechanische Stabilität von Boxdesign-Cages. Ob verschiedene Cagedesigngruppen einen unterschiedlichen Einfluss auf die biomechanische in vitro Primärstabilität haben, bleibt demzufolge momentan unklar.

Darüber hinaus ist derzeit unbekannt, welcher Zusammenhang zwischen der Primärstabilität eines Cages und der während des knöchernen Einheilungsvorgangs erzielten Sekundärstabilität des Implantats besteht [87]. Vermutet wird, dass eine höhere Primärstabilität durch die „mechanische Ruhe“ im Bewegungssegment zu einem besseren Einheilen des Cages und damit zu einer höheren Sekundärstabilität führt [[],87,102,117,136,153,198].

Die Sekundärstabilität eines Cages ergibt sich einerseits aus der Fähigkeit des Implantats, die strukturelle Integrität des Zwischenwirbelraumes zu erhalten [85,165] und andererseits aus den designspezifischen Charakteristika, den biologischen [Seite 9↓]Durchbauungsvorgang zu fördern [18,87,200]. Als entscheidender Designparameter für den Erhalt der Zwischenwirbelraumhöhe wurde die Endplattenkonfiguration des Cages definiert [51,79,165]. Hierbei wurde die einfache Gleichung formuliert: Je größer die Auflagefläche des Cages, desto geringer die Sinterung des Cages in vivo [51]. Andererseits weisen experimentelle in vitro Untersuchungen darauf hin, dass die maximale Pore in der Auflagefläche eines Cages eine entscheidende Funktion für den knöchernen Durchbauungsvorgang aufweist [25,29,87]. Kanayama [87] konnte in in vitro Untersuchungen nachweisen, dass eine größere kontinuierliche Pore in der Auflagefläche zu einer Reduktion der Stress-Protektion der inkorporierten Spongiosa im Cage führt. Des weiteren vermutete er, dass es durch die Reduktion der Stress-Protektion zu einer mechanischen Stimulation der Spongiosa innerhalb des Cages kommt und somit das Einheilungsverhalten des Cages in vivo verbessert würde [87].

Die oben genannten Anforderungsprofile an das Design eines Cages stehen sich konkurrierend gegenüber. Ein ideales Cagedesign müsste demzufolge sowohl eine maximale Auflagefläche aufweisen, um eine Sinterung des Implantates zu vermeiden, als auch eine maximale Pore in der Auflagefläche besitzen, um das Einheilungsverhalten des Cages zu optimieren. In vivo Untersuchungen, die das Einheilungsverhalten eines Cages in Relation zu oben genannten Designparametern evaluieren, existieren derzeit nicht.

1.2 Wachstumsfaktoren

Vor mehr als 30 Jahren konnte Urist [192] erstmals die osteoinduktiven Eigenschaften demineralisierter Knochenmatrix nachweisen. Technische Fortschritte in der Protein-Isolation und der molekularen Klonierung führten zur Entdeckung zahlreicher Wachstumsfaktoren. Diese löslichen niedermolekularen Proteine können in folgende Familien unterteilt werden [118,191]: transforming growth factors (TGFs) inklusive bone morphogenetic proteins (BMPs), platelet derived growth factors (PDGFs), insulin like growth factors (IGFs), fibroblast growth factors (FGFs) und epidermal growth factors (EGFs). Unter Zuhilfenahme gentechnisch modifizierter Zelllinien werden mittlerweile eine Vielzahl dieser Wachstumsfaktoren in rekombinanter humaner (rh) Form hergestellt. Jedoch konnte bisher nur für wenige dieser Wachstumsfaktoren ein signifikanter osteoinduktiver Effekt nachgewiesen werden [118,191].


[Seite 10↓]

In der Wirbelsäulenchirurgie liegt die klinische Zielsetzung der Wachstumsfaktorenapplikation in der Stimulation der intervertebralen Spondylodese [12,163]. Dadurch soll die Fusion beschleunigt und die Pseudarthroserate gesenkt werden. Zusätzlich soll durch die Wachstumsfaktorenapplikation die Notwendigkeit zur Entnahme autologen Knochenmaterials und die damit verbundene Entnahmemorbidität vermieden werden [42,53,61]. Durch das so optimierte Therapieverfahren sollen die Rehabilitation der Patienten forciert, die Komplikationsrate gesenkt und somit die Kosten der Behandlung reduziert werden [13].

1.2.1 BMP-2 und BMP-7

In der experimentellen Wirbelsäulenchirurgie konnten trotz zahlreicher Forschungsbemühungen bisher nur die Wachstumsfaktoren BMP-2 [11,12,13,42,53,70,84,105,127,131,164,162,166,182,208,210] und BMP-7 (OP-1) [36,39,61,115,126,142,143,145] einen signifikanten osteoinduktiven Effekt unter Beweis stellen. BMP-2 und BMP-7 sind Mitglieder der TGF-b Familie und gehören, in der derzeit 15 Mitglieder umfassenden BMP-Familie, zu den am besten charakterisierten BMPs [24,46]. Beide Wachstumsfaktoren sind im Tierreich weit verbreitet und erfüllen zahlreiche Funktionen bei der Proliferation und Differenzierung unterschiedlichster Gewebe [24,46]. So wurden Effekte auf die frühe Phase der embryonalen Skelettentwicklung, die Morphogenese und Organogenese beschrieben [24,46]. Entdeckt wurden beide Wachstumsfaktoren jedoch aufgrund ihrer Fähigkeit zur Knocheninduktion und Knochenregeneration [192]. BMP-2 und BMP-7 sind beispielsweise in der Lage eine de novo Synthese von Knochen in ektopischen Weichteilgewebe sogar in Abwesenheit von Knochenmarkselementen hervorzurufen [5,[]]. Folglich konnte im Vergleich zu autologem Knochenmaterial für beide Wachstumsfaktoren in zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen eine beschleunigte und effektivere Knochenheilung nachgewiesen werden [105,127,131,164,162,166,182,208,210,36,39,61,115,126,142,143]. In der experimentellen Wirbelsäulenfusion stellt derzeit der Wachstumsfaktor BMP-2 aufgrund seiner hohen osteoinduktiven Kapazität den „golden standard“ dar und wird bereits kombiniert mit einem Kollagen Trägersystem in ersten klinischen Studien untersucht [13,14]. Obwohl diese spezifischen osteoinduktiven Eigenschaften von [Seite 11↓]BMP-2 gelegentlich für unabdingbar gehalten werden [42,53,70], um eine solide knöcherne Spondylodese zu erzielen, können diese Charakteristika speziell bei spinaler Applikation auch unerwünschte Folgen haben. So konnte gezeigt werden, dass BMP-2 induzierte Ossifikationen im Ligamentum flavum zu einer Verdrängung des Myelons führten [133]. Hoshi [81] wies darüber hinaus nach, dass BMP-2 induzierte Ossifikation spinaler Ligamente, speziell des Lig. longitudinale posterior, zu einer neurologisch wirksamen Myelonkompression führen können. Andere Autoren konnten zeigen, dass bei der gehäuft in Ostasien auftretenden hereditären OPLL (ossification of the posterior longitudinal ligament), die mit einer Myelopathie einhergeht, BMP-2 pathophysiologisch eine entscheidende Bedeutung zukommt [81,106]. Aufgrund der Vielzahl existierender Wachstumsfaktoren und Kombinationsmöglichkeiten muss derzeit offen bleiben, ob BMP-2 oder BMP-7 die „optimalen“ Wachstumsfaktoren zur Stimulation der intervertebralen Spondylodese sind, besonders wenn berücksichtigt wird, dass derzeit keine vergleichenden Untersuchungen zur Wirksamkeit verschiedener Wachstumsfaktoren bei der intervertebralen Spondylodese vorliegen.

1.2.2 IGF-I und TGF-b1

Kürzlich konnten in vitro und in vivo Untersuchungen einen signifikant osteoinduktiven Effekt sowohl für die isolierte als auch für die kombinierte Applikation von IGF-I und TGF-β1 nachweisen [83,118,119,134,154,171, 172,188,191].
Die Insuline-like growth factors (IGFs), auch Somatomedine oder Scelatal growth factors genannt, erfüllen wesentliche Funktionen innerhalb des Knochenstoffwechsels. Bislang wurden zwei IGFs charakterisiert: IGF-I (Somatomedin-C) und IGF–II (Scelatal growth factor) [134,156]. Beide IGFs verfügen über die gleichen biologischen Wirkungen, jedoch ist IGF-I vier bis sieben mal potenter als IGF-II [78]. In zahlreichen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass IGF-I in vitro die Angiogenese, die Proliferation und Differenzierung von Osteoprogenitorzellen, die Proliferation und Replikation von Osteoblasten und schließlich die Formation der Knochenmatrix stimuliert [78,170,194,196].

TGF-b1 gehört gemeinsam mit den BMPs zur TGF-b Familie [26]. Bislang sind fünf verschiedene Subtypen dieser Familie (TGF-β1-5) bekannt [26]. TGF-β1 reguliert


[Seite 12↓]

eine Vielzahl unterschiedlicher Zellen, wie zum Beispiel mesenchymale Vorläuferzellen, Osteoblasten, Osteoklasten und Chondrozyten, die direkt oder indirekt an der Ossifikation und am Remodeling des Knochens beteiligt sind [147,157]. Von besonderer Bedeutung ist dabei die stimulierende Wirkung von TGF-b1 auf die Differenzierung von Osteoprogenitorzellen zu Osteoblasten [30] und auf die Proliferation und Teilung von Osteoblasten und osteoblastenähnlichen Zellen [86,160]. IGF-I und TGF-b1 haben viele gemeinsame, teilweise synergistische Effekte auf den Knochenstoffwechsel. In vivo Untersuchungen konnten beispielhaft nachweisen, dass erniedrigte Serumspiegel von IGF-I oder TGF-β1 mit Knochenverlust und Osteoporose assoziiert sind [2,57,206], wohingegen die isolierte Applikation von IGF-I und TGF-b1 zu einer Stimulation der Frakturheilung führt [83,137,181]. Die in vivo nachweisbaren Serum-Konzentrationen von IGF-I und TGF-b1 zeigen sowohl gemeinsame altersabhängige Schwankungen als auch gleichsinnige Veränderungen während des Knochenwachstums oder nach Stimulation durch PTH (Parathormon) [76,148,149]. Zusätzlich scheint eine Interaktion zwischen den beiden Wachstumsfaktoren zu existieren. TGF-b1 stimuliert beispielsweise Osteoblasten zur Bildung von IGF-I [122], während in Abhängigkeit von der Zellart sowohl stimulierende als auch hemmende Effekte von TGF-b1 auf die IGF-I Synthese beschrieben wurden [49,190,120]. Des weiteren konnte für die kombinierte Applikation von IGF-I und TGF-β1 ein größerer stimulierender Effekt auf die Ausbildung der Knochenmatrixformation nachgewiesen werden [124,172] als für die jeweilige Einzelapplikation [118,147].

Von besonderer Bedeutung bei spinaler Applikation von IGF-I und TGF-β1 ist, dass im Gegensatz zu BMP-2 beide Wachstumsfaktoren nicht zur de novo Synthese von Knochen in der Lage sind [118]. Vielmehr liegt die Wirksamkeit dieser Wachstumsfaktoren in der Förderung und Beschleunigung des natürlichen Knochenneubildungspotentials [57]. Da das natürlichen Knochen-neubildungspotentials anatomischen Grenzen respektiert, erscheint eine ektopische Ausbildung von Knochen, zum Beispiel in spinalen Ligamenten mit daraus resultierenden neurologischen Störungen, aufgrund dieses Wirkungsmechanismus der Wachstumsfaktoren unwahrscheinlich.

Experimentelle Untersuchungen zur kombinierten Applikation von IGF-I und TGF-β1 bei der intervertebralen Spondylodese liegen derzeit nicht vor.


[Seite 13↓]

1.3  Trägermaterial (Carrier-Systeme)

Ein ideales Carrier-System zur intervertebralen Applikation von Wachstumsfaktoren sollte kontrolliert applizierbar sein, eine kontinuierliche, definierte und lokale Applikation von Wachstumsfaktoren gewährleisten und dabei ohne Nebenwirkungen vollständig resorbierbar sein [14,16,58,59,162]. Die optimale Methode zur lokalen Applikation von Wachstumsfaktoren in der Wirbelsäulenchirurgie wird aufgrund dieses Anforderungsprofils immer noch kontrovers diskutiert.

1.3.1 Kollagen-Carrier

Derzeit werden vorwiegend Kollagenschwämme zur Applikation von Wachstumsfaktoren in experimenteller und klinischer Forschung eingesetzt [12,13,14,53,70,84,127,131,208,210]. Speziell die Kombination eines Kollagen-Carriers mit BMP-2 wird in der Wirbelsäulenchirurgie bereits klinisch erprobt [13]. Jedoch ist die Sicherheit und die Freisetzungskinetik des Kollagen-Carriers fragwürdig [127,167,180,184]. Eine schnelle und unkontrollierte Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus Kollagenschwämmen mit unerwünschten Reaktionen des umgebenden Gewebes wurde beschrieben [180]. Auch die intraoperative Platzierung des mit Wachstumsfaktoren benetzten Carriers ist häufig nicht mit der gewünschten Genauigkeit zu erzielen und kann in der Folge zu Ineffektivität und unerwünschten Wirkungen des Wachstumsfaktors führen [5,127]. Martin [127] konnte darüber hinaus in einem Tiermodell zur intertransversalen Fusion der Lendenwirbelsäule zeigen, dass durch die Kompression des Carriers in der paravertebralen Muskulatur der Effekt des Wachstumsfaktors ausblieb. Boden [12] wies darauf hin, dass der Kollagenschwamm zwar für intertransversale Fusionsmodelle in Kaninchen und Hunden geeignet war, aber im Affen-Modell versagte. Schließlich ist der Sicherheitsaspekt des aus bovinen Material hergestellten Kollagenschwamms hinsichtlich allergischer Reaktionen und nicht zuletzt der Übertragung von Infektionskrankheiten fraglich [184].

1.3.2 Polylaktid-Carrier

Als Alternative stehen derzeit biodegradierbare Trägersysteme wie Poly-Laktidsäuren (PLA), Poly-Glykolidsäuren (PGA) und deren Kopolymere zur


[Seite 14↓]

Verfügung [42,53,114,161,163]. In vorangegangenen Untersuchungen, besonders bei Verwendung von Trägersysteme aus PLA und PGA, konnte jedoch gezeigt werden [53,107,109,132], dass Degradationsprodukte der Polymere zur Alteration der biologischen Umgebungsbedingungen führen können [114,128]. Speziell inflammatorische Reaktionen mit begleitender Ausbildung von Osteolysen wurden beschrieben [53]. Diese Fremdkörperreaktionen sind dabei aber entscheidend von der Menge und der Art des biodegradierbaren Trägermaterials (reines Polymer oder Kopolymer) sowie von den lokalen Milieubedingungen (Durchblutung, Inflammation) abhängig. Dies erklärt die uneinheitliche Studienlage bei vergleichenden Untersuchungen zwischen Kollagen und PLA bzw. PGA Carrier-Systemen. David [42] fand beim Vergleich von PLA und Kollagen Carrier eine effektivere lumbale Spondylodese mit dem Kollagen Carrier. Fischgrund [53] konnte in einem intertransversalen Wirbelsäulenfusionsmodell keinen Unterschied zwischen der Effektivität eines Kollagenschwamm- und PGA- Carriers nachweisen. Jedoch erzielten Zegzula [210] und Ozuna [141] bei Verwendung eines Poly-(D,L-laktid-coglykolide) (PLA/PGA)-Carriers in einem intertransversalen Wirbelsäulenfusionsmodell bessere Ergebnisse als bei Verwendung eines Kollagen-Carriers. Kürzlich wurde eine kalte Beschichtungstechnologie entwickelt, die es erlaubt, Implantate mit einer 0,01 mm dicken Schicht aus Trägermaterial zu überziehen [73,171]. In diese biodegradierbare Poly-(D,L-laktid) (PDLLA)-Beschichtung können biologisch aktive Substanzen (z. B. Wachstumsfaktoren) integriert werden, die während der Degradation des Biomaterials kontinuierlich und lokal freigesetzt werden [171]. Speziell die dadurch ermöglichte Kombination von etablierten Wirbelsäulenimplantaten mit biologisch wirksamen Substanzen und die geringe Beschichtungsmenge, sowie die hohe mechanische Stabilität dieses Trägermaterials [171] machen die Verwendung dieser Technologie in der Wirbelsäulenchirurgie attraktiv. Ergebnisse zur Verwendung dieses Carrier Systems in der Wirbelsäulenchirurgie liegen derzeit aber noch nicht vor.

1.4 Tiermodell

Frische humane Präparate für in vitro Experimente sind nur schwer zugänglich. Tierpräparate sind einfacher verfügbar und zeigen eine bessere Vergleichbarkeit wenn sie nach Rasse, Geschlecht, Alter und Gewicht ausgewählt werden


[Seite 15↓]

[27,201,202]. Demzufolge wurden zunehmend mehr in vitro und in vivo Tiermodelle für die humane Wirbelsäule etabliert [1,11,12,36,39,53,61,65,70,84,127, 130,131,135,139,178,208,210]. Obwohl die humane Lendenwirbelsäule den Wirbelsäulenbereich darstellt, der am häufigsten einer operativen Therapie bedarf, sind Tiermodelle an der Lendenwirbelsäule aus zahlreichen Gründen umstritten [179]. Während die Wirbelsäule von Vierfüßlern kyphotisch ist, ist die humane Lendenwirbelsäule lordotisch. Dieser Unterschied im sagitalen Wirbelsäulenprofil der Spezies führt auch zu deutlichen biomechanischen Unterschieden in der nativen Beweglichkeit der Lendenwirbelsäulen und im Rahmen der biomechanischen Beanspruchung auch zur Ausbildung unterschiedlicher Knochentextur und –dichte [179]. Schließlich sind die Unterschiede in der lumbalen Bandscheibenraumhöhe evident und erlauben daher keine Evaluation original großer humaner Lendenwirbelsäulenimplantaten in vielen lumbalen Tiermodellen [201,202]. Folglich fanden zur Klärung experimenteller Fragestellungen zunehmend zervikale Tiermodelle Verbreitung. Neben Ziegen, Schweinen, Hunden und Kälbern, wurden vor allem Schafe als Versuchstiere für die Wirbelsäulenforschung herangezogen [1,65,116,130,135,139,178,207]. Von entscheidender Bedeutung für die Aussagekraft einer tierexperimentellen Evaluation der Schafshalswirbelsäule ist aber eine genaue Kenntnis der Relation zwischen Schafs- und humaner Wirbelsäule. Obwohl zahlreiche Untersuchungen zur Anatomie und Mechanik der humanen Halswirbelsäule vorliegen [27,40,47,48,56,101,129], existieren bisher nur zwei Untersuchungen der Schafshalswirbelsäule. Wilke [201,202] führte Untersuchungen von Schafs-Präparaten durch und verglich die Ergebnisse mit Literaturdaten der humanen Halswirbelsäule. Dabei konnte er zwar große anatomische Unterschiede, aber eine gute Vergleichbarkeit zwischen den beiden Spezies hinsichtlich biomechanischer Parameter wie Bewegungsumfang, Steifigkeit und neutraler und elastischer Zone nachweisen [201,202]. Direkt vergleichende Untersuchungen zwischen humaner und Schafshalswirbelsäule zur funktionellen Anatomie, Funktions-Röntgenanatomie und Knochendichte mit gleichen Evaluationsparametern fehlen in der Literatur vollständig. Besonders das für experimentelle Untersuchungen heranzuziehende zervikale Bewegungssegment der Schafshalswirbelsäule ist umstritten.


[Seite 16↓]

1.5  Wissenschaftliche Fragestellung

Die Ablösung der klassischen intervertebralen Spondylodese mit trikortikalem Beckenkammspan durch intervertebrale Implantate, sogenannte Cages, wirft Fragen zum Zusammenhang zwischen dem Design der Implantate und deren Auswirkung auf die intervertebrale Fusion auf. Obwohl mechanische Probleme des Beckenkammspanimplantates durch Cages bereits jetzt reduziert werden konnten, verbleibt derzeit die Notwendigkeit die Implantate mit autologem Knochenmaterial zu füllen, um eine sichere Spondylodese zu erzielen. Die mit der Entnahme des autologen Knochenmaterials assoziierte Entnahmemorbidität stellt ein zentrales Problem der Wirbelsäulenchirurgie dar. Erste Versuche durch die Applikation von Wachstumsfaktoren wie BMP-2 und BMP-7 mittels eines Kollagen-Carriers diese Entnahmemorbidität zu eliminieren waren zwar im Bezug auf die Fusionsresultate erfolgreich, brachten jedoch die oben angegebenen Probleme mit sich. Kenntnisse über Designparameter, die eine intervertebrale Spondylodese determinieren, sowie alternative Wachstumsfaktoren und Carrier-Systeme könnten zu einer Verbesserung der Ergebnisse der zervikalen intervertebralen Spondylodese beitragen.

Zu Beginn der Planungsphase (1998) der nachfolgend geschilderten experimentellen Untersuchungen und mit zunehmendem Informationsgewinn waren daher die folgenden Fragen offen bzw. haben sich im Verlauf entwickelt:

  1. Eignet sich die Schafshalswirbelsäule als Modell der humanen Halswirbelsäule?
  2. Bestehen biomechanische Unterschiede in der in vitro Primärstabilität verschiedener Cagedesigns?
  3. Bestehen Unterschiede im Einheilungsverhalten verschiedener Cagedesigns?
  4. Welche Designparameter haben Einfluss auf die in vivo Sekundärstabilität verschiedener Cagedesigns?
  5. Wie verhält sich der Poly(D,L-laktid) Carrier im Vergleich zum Kollagen- Carrier?
  6. Ist die kombinierte Applikation von IGF-I und TGF-β1 mittels Poly(D,L-laktid) beschichtetem Cage in der Lage die intervertebrale Spondylodese zu stimulieren?
  7. Welcher Dosis-Wirkungs-Zusammenhang besteht bei der kombinierten [Seite 17↓]Applikation von IGF-I und TGF-β1 mittels Poly(D,L-laktid) beschichtetem Cage?
  8. Ist die intervertebrale Spondylodese durch kombinierte Applikation von IGF-I und TGF-β1 mittels Poly(D,L-laktid) beschichtetem Cage ebenso effektiv wie die Spondylodese mit autologem Knochenmaterial?
  9. Wie verhält sich die kombinierte Applikation von IGF-I und TGF-β1 im Vergleich zur BMP-2 Applikation?

Entsprechend diesen Fragestellungen wurden die Effekte des Cagedesigns, der Wachstumsfaktoren und der Carrier-Systeme auf die intervertebrale Spondylodese in einer anatomisch-biomechanischen, einer rein biomechanischen und sechs tierexperimentellen Teilstudien untersucht.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 3.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
21.01.2004