Kaufmann, Olaf: Immunhistochemisch gestützte Tumordiagnostik unter besonderer Berücksichtigung von Metastasen bei unbekanntem Primärtumor
Immunhistochemisch gestützte Tumordiagnostik unter besonderer Berücksichtigung von Metastasen bei unbekanntem Primärtumor
Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Pathologie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité

der Humboldt-Universität zu Berlin


von Herrn Dr. med. Olaf Kaufmann,
geboren am 28.10.1964 in Berlin

Präsident: Prof. Dr. Dr. h.c. H. Meyer

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix

Eingereicht am: 16.03. 2000
Datum der letzten Prüfung: 6.11.2001

Gutachter:
Prof. Dr. H.H. Kreipe, Hannover
2. Prof. Dr. R. Parwaresch, Kiel

Zusammenfassung

Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen an Karzinommetastasen mit unbekanntem Primärtumor sind kostengünstig und erlauben insbesondere bei Adenokarzinomen oft eine spezifische Identifizierung des primären Tumorsitzes. Die Auswahl an kommerziell verfügbaren Antikörpern gegen Markerproteine mit gut dokumentierter hoher bis sehr hoher Spezifität für bestimmte Primärtumoren ist jedoch begrenzt. Dazu gehören der Thyreoidale Transkriptionsfaktor-1, Uroplakin III, GCDFP-15, Östrogen- und Progesteronrezeptoren, (-Fetoprotein, der A103-Antikörper gegen MART-1, die Cytokeratine 7 und 20, Basalzell-Cytokeratine, das carcinoembryonale Antigen, CA-125, EMA, Vimentin, HepPar-1, PSA, Thyreoglobulin und das S100-Protein. Die meisten dieser Marker sind jedoch nicht absolut spezifisch, die mit ihnen erzielten Färbeergebnisse müssen daher im Kontext des klinischen und konventionell-histomorphologischen Gesamtbefundes bewertet werden. Je genauer im Rahmen dieses Gesamtbefundes das Spektrum der infrage kommenden Karzinome und ihre relativen a priori Wahrscheinlichkeiten abgeschätzt werden, um so genauer lassen sich auch auf der Grundlage des Bayes-Theorems aus den Färbeergebnisse der Marker diagnostisch relevante Aussagen (prädiktive Werte) gewinnen.

Schlagwörter:
Metastasen mit unbekanntem Primärtumor, Immunhistochemie, Epitopdemaskierung, Bayes-Theorem

Abstract

Immunohistochemical studies on metastatic carcinomas of unknown primary site are cost-effective and often allow a specific identification of the tumor origin, especially if the metastases are adenocarcinomas by light microscopy. Commercially available site-specific markers include prostate-specific antigen, thyreoglobulin, thyreoid transcription factor-1, uroplakin III, GCDFP-15, estrogen- and progesterone rezeptors, (-Fetoprotein, the A103 monoclonal antibody against MART-1, cytokeratins 7 and 20, cytokeratins of basal cell type, p63, carcinoembryonic antigen, CA-125, EMA, vimentin, HepPar-1, and S100 protein. However, immunostainings with most of these markers do not show an absolute specificity for a certain primary site. For this reason, histopathologists interpretating staining results with these markers should take into consideration the available clinical data and the histological features of the metastatic carcinoma. These data are necessary to estimate the relative a priori probabilities of possible carcinomas. Based on Bayes` theorem, the a priori probabilities can then be used to calculate the diagnostically relevant predictive values for immunostaining results with the chosen markers.

Keywords:
Carcinoma of unknown primary site, Immunohistochemistry, antigen retrieval, Bayes' theorem


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Inhaltsverzeichnis

TitelseiteImmunhistochemisch gestützte Tumordiagnostik unter besonderer Berücksichtigung von Metastasen bei unbekanntem Primärtumor
1 Einleitung
1.1Immunhistochemie in der histopathologischen Routinediagnostik
1.2Immunhistochemische Diagnostik des Primärtumors
2 Fragestellung
3 Material und Methoden
3.1Untersuchtes Tumormaterial
3.2Immunhistochemie
3.2.1Konventionelle Immunhistochemie
3.2.2Catalytic Staining Amplification (CSA)
3.2.3Auswertung
3.2.4Statistik
4 Ergebnisse
5 Diskussion
5.1Methodische und statistische Aspekte der immunhistochemischen Primärtumordiagnostik
5.2Marker und Markerkombinationen für die immunhistochemische Primärtumordiagnostik
5.2.1Primärtumordiagnostik von Adenokarzinomen
5.2.1.1Intermediärfilamente
5.2.1.2Östrogen- und Progesteronrezeptoren
5.2.1.3GCDFP-15
5.2.1.4Surfactantproteine und TTF-1
5.2.1.5Carcinoembryonales Antigen (CEA)
5.2.1.6Diagnostische Relevanz weiterer Marker
5.2.1.7Komplexe Anwendung von Markerkonstellationen zur differentialdiagnostischen Abgrenzung von Adenokarzinomen diverser Primärlokalisationen
5.2.2Immunhistochemische Primärtumordiagnostik schlecht differenzierter und undifferenzierter Karzinome
5.3Diagnostik von Melanomen mit unbekanntem Primärtumor
5.4Anwendung molekulargenetischer Methoden für die Primärtumordiagnostik von metastatischen Karzinomen
Bibliographie Literatur
Bibliographie Publikationen
Abkürzungsverzeichnis Abkürzungen
Selbständigkeitserklärung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1): Summarische Darstellung von Literaturdaten zur Expression von CK7 und CK20 in Adenokarzinomen diverser Primärlokalisationen
Tabelle 2): Summarische Zusammenstellung von Literaturdaten zur Expression von CEA (CD66e) in paraffineingebetteten Adenokarzinomen diverser Primärlokalisationen
Tabelle 3): Summarische Darstellung von Literaturdaten zur Expression von CK7, CK20, CEA, Villin, S100-Protein und Vimentin in Adenokarzinomen diverser Primärlokalisationen

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1a) Diffuse Infiltration der Magenwand durch einzelzellige Tumorinfiltrate bei anamnestisch bekanntem, ursprünglich jedoch nicht mitgeteiltem invasiv lobulären Mammakarzinom. Die Operation erfolgte nach der bioptischen Diagnose eines diffusen Magenkarzinoms als Zweittumor (HE, x 187).
Abb. 1b) Kräftiger Nachweis von Östrogenrezeptoren in den Tumorzellen. Ein primäres Magenkarzinom war damit weitgehend ausgeschlossen (LSAB/Peroxidase; x 187)
Abb. 2) Diffuse nukleäre Immunreaktivität für Progesteronrezeptoren mit dem mAK 1A6 in der Gehirnmetastase eines hellzelligen Nierenzellkarzinoms mit ausgedehnten Kauter-Artefakten. Die Färbung wirkt spezifisch, ist jedoch mit keinem anderen der von uns untersuchten Antikörper gegen den Progesteronrezeptor zu reproduzieren. Ausserdem sind selbst mit dem Klon 1A6 Nierenzellkarzinome ohne thermische Artefakte immer negativ, so daß die vorliegende Färbung als falsch positiv eingeschätzt werden muss (LSAB/Peroxidase; x 187).
Abb. 3) Metastase eines Urothelkarzinom mit charakteristischer membranös betonter Immunfärbung für Uroplakin III. Dieses Färbemuster ist unserer Erfahrung nach absolut spezifisch für eine urotheliale Differenzierung (LSAB/Peroxidase, x 300)
Abb. 4a) Adrenokortikales Karzinom mit granulär-cytoplasmatischer Anfärbung für Melan A mit dem mAK A103 (LSAB/Alkalische Phosphatase nach Biotin-Blockierung; x 187).
Abb. 4b) Mit dem mAK M2-7C10 ergibt sich dagegen keine positive Färbung (LSAB/Alkalische Phosphatase nach Biotin-Blockierung; x 94).

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Mon Sep 9 16:22:31 2002