Kaufmann, Olaf: Immunhistochemisch gestützte Tumordiagnostik unter besonderer Berücksichtigung von Metastasen bei unbekanntem Primärtumor

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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Immunhistochemie in der histopathologischen Routinediagnostik

Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen sind mittlerweile ein unverzichtbarer Bestandteil der histopathologischen Routine-Tumordiagnostik. Dabei werden im Wesentlichen zwei Zielstellungen verfolgt. Zum einen sollen konventionell-histomorphologisch gestellte Verdachtsdiagnosen bestätigt oder präzisiert werden, zum anderen soll versucht werden, mit einer ständig zunehmenden Zahl von tumorassoziierten Markern prädiktiv und/oder prognostisch relevante Aussagen zur Tumorbiologie zu machen. Hinsichtlich der klinischen Relevanz steht dabei die erstgenannte, klassifizierende Immunhistochemie am paraffineingebetteten Material zumindest zum gegenwärtigen Zeitpunkt im Vordergrund.

Immunhistochemische Verfahren haben eine Reihe von Vorzügen:

  1. Sie sind prinzipiell ohne größeren apparativen Aufwand durchführbar, können aber auch automatisiert durchgeführt werden. Die Ergebnisse sind insbesondere seit Verbreitung der hitzeinduzierten Epitopdemaskierung deutlich weniger abhängig vom Fixierungszustand des Materials, die Methode ist also recht robust.
  2. Auch für die meisten neueren diagnostisch relevanten Tumormarker gibt es kommerziell verfügbare paraffingängige Antikörper. Die Untersuchungen können also am routinemäßig formalinfixierten und paraffineingebetteten Gewebsmaterial durchgeführt werden.
  3. Im Vergleich zu anderen diagnostischen Verfahren sind immunhistochemische Untersuchungen sehr preiswert.

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  4. An dem einmal gewonnenen Tumormaterial können in der Regel eine Vielzahl von Immunfärbungen durchgeführt werden, ohne dass dem Patienten dadurch weitere Unannehmlichkeiten entstehen.
  5. Die Untersuchungen sind auch an Jahre altem Material und damit retrospektiv durchführbar.

Die Grenze immunhistochemischer Verfahren liegt in der schwierigen Standardisierung, insbesondere hinsichtlich der Sensitivität der Detektionssysteme, sowie in der nur eingeschränkten Quantifizierbarkeit der Färbungen. Dies und die Verwendung von unterschiedlich gut bindenden Antikörpern zum Nachweis eines bestimmten Antigens erschweren die Vergleichbarkeit von Immunfärbungen zwischen verschiedenen Laboren und erklären diskrepante Literaturangaben hinsichtlich Spezifität und Sensitivität bestimmter Markerproteine.

1.2 Immunhistochemische Diagnostik des Primärtumors

Die Frage nach dem Sitz des Primärtumors tritt im Rahmen verschiedener klinisch-pathologischer Konstellationen auf:

  1. Es handelt sich um eine klassische Metastase bei unbekanntem Primärtumor, z.B. metastatische Karzinominfiltrate in Lymphknoten, Leber oder Knochenmark.
  2. Makroskopisch und konventionell-histomorphologisch kann nicht sicher entschieden werden, ob Anteile eines Primärtumors oder metastatische Infiltrate eines an anderer Stelle lokalisierten Primärtumors vorliegen. Hierbei handelt es sich in der Regel um Karzinominfiltrate in Organen, die häufig sowohl Primärtumoren bilden als auch Ziel von Metastasen sind, z.B. Lunge, Leber und Gehirn.


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Klinisch ist bereits ein (in der Regel therapiertes) Karzinom bekannt, und es muss entschieden werden, ob ein neu diagnostiziertes, histomorphologisch ähnliches Tumorinfiltrat in einem anderen Organsystem als Metastase des bekannten Karzinoms oder als Zweittumor einzuordnen ist. Ein klassisches Beispiel für diese Konstellation ist ein solitärer Knoten eines Plattenepithelkarzinoms in der Lunge bei vordiagnostiziertem Plattenepithelkarzinom im Kopf/Hals-Bereich.

Die prognostische und therapeutische Relevanz der Unterscheidung von primären oder metastatischen Infiltraten (Punkt 2) und der Abgrenzung eines metastasierten Karzinoms von einem primären Zweitkarzinom (Punkt 3) leuchtet unmittelbar ein. Aber auch für die sehr heterogene Gruppe der Metastasen bei unbekanntem Primärtumor ist eine Identifizierung oder größtmögliche Eingrenzung des Primärtumorsitzes aus therapeutischer Sicht wünschenswert, da nur dann für Tumortyp und Primärtumorsitz optimierte palliative Therapieschemata - einschließlich tumorspezifischer Metastasenchirurgie - ausgewählt werden können. Dementsprechend sollte auch die Suche nach solchen Primärtumoren im Vordergrund stehen, für die es wirksame palliative Therapieansätze gibt. Weiterhin ist die Auffindung des Primärtumorsitzes von erheblicher psychologischer Bedeutung, da das Fehlen einer klaren Diagnose Angst und Unsicherheit verstärkt und die Patienten häufig unter dem Eindruck stehen, dass ihre die Prognose verbessert werden könnte, wenn es nur gelänge, den Primarius zu identifizieren1.

Etwa 3-5% aller Karzinome manifestieren sich klinisch als Metastasen mit unbekanntem Primärtumorsitz2,3. Die genaue Inzidenz dieser Befundkonstellation ist schwierig zu bestimmen, da sie davon abhängt, wie das Krankheitsbild definiert wird. Nach Leonard und Nystrom4 liegt ein Karzinom mit unbekanntem Primärtumor bereits vor, wenn durch Anamnese und körperliche Untersuchung kein offensichtlicher Primärtumorsitz gefunden


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werden kann. Mit dieser Definition wäre die Inzidenz von Karzinomen mit unbekanntem Primärtumor jedoch deutlich höher als die o.g. 3-5%. Diese Autoren begründen ihre definitorische Minimalvariante damit, dass selbst eine aufwendige Screening-Diagnostik - insbesondere bei fortgeschrittenen Krankheitsbildern - häufig nicht geeignet ist, den Primärtumor spezifisch zu ermitteln4. Dessen ungeachtet kann bei bestimmten metastatischen Präsentationsmustern eine befundbezogene selektive endoskopische, bildgebende und klinisch-chemische Zusatzdiagnostik zur spezifischen Identifizierung des Primärtumorsitzes oft hilfreich sein1,5. Bespielhaft zu nennen wären dabei die kolorektale Endoskopie bei Lebermetastasen, die Mammographie bei Frauen mit axillären Metastasen eines Adenokarzinoms oder die Messung der Serumspiegel von ß-humanem Chorion-Gonadotropin (ß-HCG) und alpha-Fetoprotein (AFP)6 zur Diagnostik eines extragonadalen Keimzelltumors. Die Definition von Leonard und Nystrom sollte daher etwas enger gefaßt werden und lediglich histologisch gesicherte metastasierte Karzinome umfassen, deren Ausgangspunkt durch Anamnese, klinische Untersuchung und den rationalen Einsatz endoskopischer, radiologischer und klinisch-chemischer Routineuntersuchungen nicht identifiziert werden kann.

Der Nutzen der endoskopischen und radiologischen Diagnostik von Metastasen mit unbekanntem Primärtumor ist bei fortgeschrittenen Krankheitsbildern jedoch selbst bei Einsatz modernster hochauflösender bildgebender Verfahren deswegen prinzipiell begrenzt, weil fragliche Primärtumormanifestationen oft nicht von weiteren Metastasen abgegrenzt werden können, so dass die Gefahr von falsch positiven Untersuchungsergebnissen besteht2,4. Ein “klassisches“ Beispiel für derart problematische Befunde sind Lungenherde. Die Lunge ist sowohl häufig Ausgangspunkt metastatischer Karzinome als auch Zielorgan von Metastasen extrapulmonal lokalisierter Primärtumoren. Makroskopische und


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enoskopisch/radiologische Befunde lassen diesbezüglich in der Regel keine spezifische Unterscheidung zu.

Im Gegensatz dazu kann an der einmal gewonnenen Tumorbiopsie durch immunhistochemische Untersuchungen mit geeigneten Antikörper-Kombinationen der Primärtumorsitz mittlerweile oft mit sehr hoher Spezifität angegeben werden.

Aus methodischer Sicht sind immunhistochemische Untersuchungen bei Metastasen mit unbekanntem Primärtumor insofern etwas problematisch, als die Immunfärbungen des jeweiligen Testfalles auf der Grundlage von Ergebnissen ausgewertet werden, die aus retrospektiven Studien an Tumoren gewonnen werden müssen, bei denen der Primärtumorsitz sicher bekannt war. Prospektive immunhistochemische Studien bei Metastasen mit unbekanntem Primärtumor sind dagegen prinzipiell nicht sinnvoll, da selbst autoptisch bei einem Teil der Patienten der Primarius entweder nicht sicher oder überhaupt nicht identifiziert werden kann und somit eine valide Testung der zu untersuchenden Marker nicht möglich ist.


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Mon Sep 9 16:22:31 2002