„Hämodynamische und immunmodulatorische Effekte von niedrig dosiertem Hydrocortison im septischen Schock“

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung

für das Fach

Anästhesiologie und Intensivmedizin

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Dr. med. Didier Keh

geboren am 9. August 1957 in Paris

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

eingereicht am: 17. Januar 2004

Habilitation: 22. November 2004

Gutachter:
1. Prof. Dr. Konrad Reinhart
2. Prof. Dr. Stefan R. Bornstein

Abstrakt

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie wurden hämodynamische und immunologische Effekte einer dreitägigen adjunktiven Therapie mit niedrig dosiertem Hydrocortison (HC) (100 mg Bolus + 10 mg/Stunde) bei 40 Patienten im septischen Schock untersucht. Die Therapie mit HC führte zum Anstieg des mittleren arteriellen Drucks und des systemischen Gefäßwiderstands sowie zur Reduktion des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz, die pulmonalvaskulären Widerstände blieben unverändert. Die Nitrit/Nitrat-Plasmaspiegel (Stickstoffmonoxid-Synthese) und der Katecholaminverbrauch nahmen ab. Die Immunreaktionen waren komplex: Abnahme proinflammatorischer (Interleukin-(IL)-6, 8) und antiinflammatorischer (IL-10, lösliche Tumor-Nekrosefaktor-Rezeptoren) Mediatoren, Anstieg proinflammatorischer Zytokine (IL-12 und Interferon-γ), Reduktion der Endothel- (E-Selektin) und Granulozytenaktivierung (CD11b, CD64), Reduktion der T-Helfer- und Suppressorzellzahl und der eosinophilen und basophilen Granulozyen, die Monozytenzahl stieg an und die neutrophilen Granulozyten sowie die Gesamtleukozytenzahl blieben unverändert. Parameter der unspezifischen (Respiratory Burst, Phagozytose) und der spezifischen Immunreaktion (HLA-DR auf Monozyten, Antigenpräsentation) wurden nicht oder nicht wesentlich supprimiert, die Phagozytosefähigkeit von Monozyten nahm zu. Eine Beendigung der HC-Therapie führte zu ausgeprägten hämodynamischen und immunologischen Rebound-Phänomenen. Die Wirkung von niedrig dosiertem HC im septischen Schock kann daher als kreislaufstabilisierend und immunmodulatorisch charakterisiert werden, Zeichen einer ausgeprägten Immunsuppression fanden sich nicht.

Eigene Schlagworte: Sepsis, septischer Schock, Hydrocortison, Glucocorticoide, Immunsystem

Abstract

In a prospective, double-blind, randomised, placebo-controlled cross-over study, hemodynamic and immune effects of a three-day adjunctive treatment with low doses of hydrocortisone (HC) (100 mg bolus followed by 10 mg per hour) were investigated in forty patients with septic shock. HC-therapy induced a rise of mean arterial pressure and systemic vascular resistance and a decline of cardiac index and heart rate without altering pulmonary vascular resistance. Both, nitrite/nitrate levels (nitric oxide formation) and cathecholamine requirement were reduced. Immune responses were complex and included: reduction of proinflammatory (interleukin-(IL)-6, 8) and antiinflammatory (IL-10, soluble tumor necrosis factor receptors) mediators, an increase of proinflammatory cytokines (IL-12 and interferon-γ), a reduction of endothelial (E-selectin) and granulocyte activation (CD11b, CD64), and a decrease of T-helper and suppressor cells as well as eosinophil and basophil granulocytes; monocytes increased and total granulocyte and leukocyte counts remained unaltered. Parameters of innate (respiratory burst, phagocytosis) and adaptive immune responses (HLA-DR-expression on monocytes, antigen presentation) were not essentially affected, monocyte phagocytosis rather increased. HC-withdrawal induced marked hemodynamic and immunologic rebound effects. In conclusion, effects of low dose HC-therapy in septic shock is characterised by hemodynamic stabilisation and immunomodulation, without inducing severe immunosuppression.

Keywords: Sepsis, septic shock, hydrocortisone, glucocorticoids, immune system

Inhaltsverzeichnis

• I. Allgemeiner Teil
  • 1. Einleitung
  • 2. Pathophysiologie der Sepsis
  • 3. Definitionen der Sepsis
  • 4. Epidemiologie und Letalität
  • 5. Historischer Rückblick über Corticosteroide
  • 6. Pharmakodynamik
  • 7. Corticosteroide in der Sepsis
  • 8. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse
  • 9. Kardiovaskuläre Effekte von Corticosteroiden
  • 10. Immuneffekte von Corticosteroiden
• II. Spezieller Teil
  • 1. Niedrig dosierte Corticosteroide im septischen Schock
  • 2. Corticosteroide im septischen Schock – eine Metaanalyse
  • 3. Eigene Ergebnisse – Eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Cross-over-Studie zur Erfassung hämodynamischer und immunologischer Effekte von niedrig dosiertem HC im septischen Schock
    • 3.1 Fragestellung
    • 3.2 Studienprotokoll
      • 3.2.1 Patientenkollektiv
      • 3.2.2 Randomisierung und Verblindung
      • 3.2.3 Studienmedikation
      • 3.2.4 Studiendesign
      • 3.2.5 Hämodynamische Therapie
      • 3.2.6 Sonstige Therapie
    • 3.3 Methoden
      • 3.3.1 Hämodynamische Messungen
      • 3.3.2 Blutentnahme und Verarbeitung
      • 3.3.3 Durchflusszytometrie
      • 3.3.4 Weitere Methoden
      • 3.3.5 Statistik
    • 3.4 Ergebnisse
      • 3.4.1 Patienten
      • 3.4.2 Effekte von HC auf den Cortisolspiegel
      • 3.4.3 Effekte von HC auf den ACTH-Spiegel
      • 3.4.4 Effekte von HC auf hämodynamische Parameter
        • 3.4.4.1 Mittlerer arterieller Druck
        • 3.4.4.2 Systemischer Gefäßwiderstand
        • 3.4.4.3 Herzfrequenz
        • 3.4.4.4 Herzindex
        • 3.4.4.5 Noradrenalin
        • 3.4.4.6 Zentraler Venendruck
        • 3.4.4.7 Pulmonaler Gefäßwiderstand
        • 3.4.4.8 Pulmonalkapillärer Verschlussdruck
        • 3.4.4.9 SOFA-Score
      • 3.4.5 Effekte von HC auf Stickstoffmonoxid
        • 3.4.5.1 Nitrit/Nitrat
      • 3.4.6 Effekte von HC auf Leukozyten-Subpopulationen
        • 3.4.6.1 Leukozyten
        • 3.4.6.2 Monozyten
        • 3.4.6.3 Lymphozyten
        • 3.4.6.4 Neutrophile Granulozyten
        • 3.4.6.5 Basophile Granulozyten
        • 3.4.6.6 Eosinophile Granulozyten
        • 3.4.6.7 T-Lymphozyten
        • 3.4.6.8 B-Lymphozyten
        • 3.4.6.9  Natürliche Killerzellen
        • 3.4.6.10 T-Helfer Lymphozyten
        • 3.4.6.11 T-Suppressor Lymphozyten
        • 3.4.6.12 T4/T8-Quotient
      • 3.4.7 Effekte von HC auf proinflammatorische Parameter
        • 3.4.7.1 Temperatur
        • 3.4.7.2 Interleukin 6
        • 3.4.7.3 Interleukin 8
        • 3.4.7.4 CD11b (PMN)
        • 3.4.7.5 CD64 (PMN)
        • 3.4.7.6 CD11b (Monozyten)
        • 3.4.7.7 sE-Selektin
        • 3.4.7.8 Interferon-γ
        • 3.4.7.9 Interleukin 12p70
      • 3.4.8 Effekte von HC auf antiinflammatorische Parameter
        • 3.4.8.1 Interleukin 10
        • 3.4.8.2 Löslicher Tumor Nekrose Faktor Rezeptor I
        • 3.4.8.3 Löslicher Tumor Nekrose Faktor Rezeptor II
        • 3.4.8.4 Interleukin 4
        • 3.4.8.5 HLA-DR-Expression auf Monozyten (%)
        • 3.4.8.6 HLA-DR-Expression auf Monozyten (MFI)
      • 3.4.9 Respiratory Burst und die Phagozytose
    • 3.5 Diskussion
      • 3.5.1 Patientenkollektiv
      • 3.5.2 Cortisol- und ACTH-Spiegel
      • 3.5.3 Hämodynamische Parameter
      • 3.5.4 Stickstoffmonoxid (NO)
      • 3.5.5 Leukozyten-Subpopulationen
      • 3.5.6 Pro- und antiinflammatorische Immunparameter
• III. Zusammenfassung
• IV. Abkürzungsverzeichnis
• V. Anhang
• VI. Danksagung
• VII. Literaturverzeichnis

Tabellen

• Tabelle 1: Patientencharakteristika
• Tabelle 2: Metaanalyse: Corticosteroide im septischen Schock

Bilder

• Abb. 1: Metaanalyse 28-Tage Letalität Dargestellt ist der Effekt von Studien mit hoch dosierten und niedrig dosierten Glucocorticoiden auf die 28-Tage-Letalität. Fasst man alle Studien zusammen, so ist die Therapie mit GC bezüglich der Gesamtletalität nicht wirksam. Nur in Studien mit niedrig dosiertem GC wird das relative Risiko, zu versterben, signifikant reduziert. Die Größe der quadratischen Symbole entspricht der prozentualen Gewichtung der Studie. Die horizontalen Linien geben das 95-prozentige Konfidenzintervall an. Die Position der Raute zeigt das Ergebnis der Metaanalyse an, die Breite entspricht dem 95-prozentigen Konfidenzintervall. Überschneidet das Konfidenzintervall die vertikale Linie bei einem ‚relative risk’ von 1, ist der Effekt statistisch nicht signifikant.
• Abb. 2: Metaanalyse Krankenhaus-Letalität Dargestellt ist der Effekt von Studien mit hoch dosierten und niedrig dosierten Glucocorticoiden auf die 28-Tage-Letalität. Fasst man alle Studien zusammen, so ist die Therapie mit GC bezüglich der Gesamtletalität nicht wirksam. Nur in Studien mit niedrig dosiertem GC wird das relative Risiko im Krankenhaus zu versterben signifikant reduziert. Für weitere Erläuterungen s. Abb. 1.
• Abb. 3: Metaanalyse Schock-Reversibilität Dargestellt sind Studien mit hoch und niedrig dosierten GC auf die Reversibilität des septischen Schocks am Tag 7 und am Tag 28 sowie von Studien mit niedrig dosierten HC auf die Schock-Reversibilität am Tag 7. Die Metaanalyse zeigt, dass auch unter Berücksichtigung von zwei Phase-III-Studien mit hoch dosierten GC die Therapie mit GC zu einer signifikanten hämodynamischen Stabilisierung führte. Dieser Effekt ist jedoch unter Berücksichtigung der Studien mit niedrig dosierten GC wesentlich stärker ausgeprägt. Für weitere Erläuterungen s. Abb. 1.
• Abb. 4: Metaanalyse Nebenwirkungen von GC im septischen Schock Dargestellt ist das Risiko für das Auftreten von Superinfektionen, gastrointestinalen Blutungen oder Hyperglykämien während der Applikation von hoch oder niedrig dosierten GC bei Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock. Die Metaanalyse zeigt, dass das Risiko für derartige Nebenwirkungen nicht signifkant erhöht ist. Für weitere Erläuterungen s. Abb. 1.
• Abb. 5: Studiendesign und Cortisolspiegel A: Patienten im septischen Schock erhielten randomisiert, nach Erhebung der Ausgangswerte (Baseline, schwarze und weiße Dreiecke in ‚B’), in der Gruppe HC-1 nach einem Bolus von 100 mg Hydrocortison für 3 Tage Verum (schwarze Kreise), gefolgt von Placebo (weiße Kreise) bis zum Tag 6, die Gruppe HC-2 erhielt nach einem Placebo-Bolus zuerst für 3 Tage Placebo, gefolgt von Verum bis zum Tag 6. B: Die Gabe von HC führte in beiden Gruppen zu einem signifikanten Anstieg des Plasma-Cortisols und zu einem Abfall von Cortisol in HC-1 auf den Ausgangswert innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Therapie. Dargestellt sind die Mittelwerte und das 95-prozentige Konfidenzintervall (95% CI). C: Zur Patienten-individuellen Erfassung des Effekts von HC auf den zu untersuchenden Parameter wurden die Mittelwerte am Ende der jeweiligen Periode (a versus d und b versus c in Abb. B) im gepaarten Wilcoxon-Rangsummen-Test verglichen. Der p _ca-Wert beschreibt den p-Wert des ‚Cortisol-abhängigen’ Effekts. Dargestellt sind die Mittelwerte und der ‚standard error of the mean’ (SEM). Veränderungen innerhalb einer Periode (siehe Tabelle Statistik) wurden mit dem nicht-parametrischen one-way-ANOVA für gepaarte Messwiederholungen (Friedman-Test) analysiert. Die Quantifizierung eines Carry-over- oder sonstigen HC-unabhängigen Therapieeffekts erfolgte durch den Vergleich der Mittelwerte aus den Differenzen am Ende der Perioden in den Gruppen HC-1 und HC-2 (a minus d versus b minus c in Abb. B) mit dem Mann-Whitney-U-Rangsummen-Test. Der p _cu-Wert beschreibt den p-Wert des ‚Cortisol-unabhängigen’ Effekts. Ein p-Wert < 0,02 wurde als signifikant angesehen. Der Umrechnungsfaktor für Cortisol beträgt: µg/dl x 27,5 = nmol/L.
• Abb. 6: Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die ACTH-Plasmaspiegel (n = 20, Mittelwert ± 95% CI) (A). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,43) war der HC-abhängige Effekt zwar nicht signifikant, zeigte jedoch eine deutliche Tendenz (p _ca = 0,07, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 7: Mittlerer arterieller Druck Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Veränderungen auf den mittleren arteriellen Druck (MAP) (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme des MAP nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,0001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,07) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 8: Systemischer Gefäßwiderstand Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Veränderungen auf den systemischen Gefäßwiderstand (SVR) (Mittelwert ± 95% CI)(A). Beachte die Zunahme des Widerstands nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,0001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,07) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,0001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 9: Herzfrequenz Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Veränderungen auf die Herzfrequenz (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Herzfrequenz nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,0001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,22) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,0001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 10: Herzindex Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Veränderungen auf den Herzindex (‚cardiac index’) (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme des Herzindex nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,97) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,01, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 11: Noradrenalin Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Applikation von Noradrenalin (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme des Noradrenalin-Bedarfs nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, im Friedman-Test nicht signifikant). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,07) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,0001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 12: Zentraler Venendruck Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf den zentralen Venendruck (Mittelwert ± 95% CI) (A). Die Therapie mit HC hatte keinen Effekt auf den ZVD (p _ca = 0,6, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 13: Pulmonaler Gefäßwiderstand Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) (Mittelwert ± 95% CI) (A). Die Therapie mit HC hatte keinen Effekt auf den PVR (p _ca = 0,5, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 14: Pulmonalkapillärer Verschlussduck Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf den pulmonalkapillären Verschlussdruck (PCWP) (Mittelwert ± 95% CI) (A). Die Therapie mit HC hatte keinen Effekt auf den PCWP (p _ca = 0,18, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 15: SOFA-Score Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf den SOFA-Score (Mittelwert ± 95% CI) (A). Unter der Therapie mit HC nahm die Anzahl der Organdysfunktionen signifikant ab (p _ca < 0,001, Mittelwert + SEM) (B). Der Effekt ist auf die Reduktion des Noradrenalin-Verbrauchs und die hämodynamische Stabilisierung zurückzuführen. Nach Beendigung der HC-Therapie stiegen die Scorepunkte wieder an. Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 16: Korrelation Nitrit/Nitrat und Noradrenalin Darstellung der Korrelation zwischen mittlerem täglichen Noradrenalin-Bedarf und Nitrit/Nitrat-Plasmaspiegeln während der Therapie mit HC (n = 116) und Placebo (n = 160). r : Spearman Korrelationskoeffizient.
• Abb. 17: Nitrit/Nitrat Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmakonzentration von Nitrit/Nitrat (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte den fehlenden Anstieg von Nitrit/Nitrat nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (p = 0,81) und den hierdurch bedingten signifikanten HC-unabhängigen Effekt (p _cu = 0,003). Die Varianzanalyse (s. Statistik) und der Cross-over-Test (p _ca < 0,01, Mittelwert + SEM) (B) ergaben dagegen signifikante Effekte von HC auf die NO-Produktion. Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 18: Leukozyten  Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Leukozytenzahl (Mittelwert ± 95% CI) (A). Der HC-abhängige Effekt war nicht signifikant (p _ca = 0,7, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 19: Monozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Zahl der Monozyten (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Abnahme der Monozyten nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,01). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,86) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,01, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 20: Lymphozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Lymphozytenzahl (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Lymphozytenzahl nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,16) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,01, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 21: Neutrophile Granulozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Zahl neutrophiler Granulozyten (Mittelwert ± 95% CI) (A). Der HC-abhängige Effekt war nicht signifikant (p _ca = 0,29, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 22: Basophile Granulozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Zahl basophiler Granulozyten (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Zellzahl nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,01). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,10) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 23: Eosinophile Granulozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Zahl eosinophiler Granulozyten (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Zellzahl nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,0001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,52) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,0001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 24: T-Lymphozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die T-Lymphozytenzahl (CD3+) (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Zellzahl nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,11) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,01, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 25: B-Lymphozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Zahl der B-Lymphozyten (CD19+/CD3-) (Mittelwert ± 95% CI) (A). Der HC-abhängige Effekt war nicht signifikant (p _ca = 0,7, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 26: Natürliche Killerzellen Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Zahl Natürlicher Killerzellen (CD16+/CD56+) (Mittelwert ± 95% CI) (A). Der HC-abhängige Effekt war nicht signifikant (p _ca = 0,08, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 27: T-Helferzellen Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die T-Helferzellen (CD3+/CD4+) (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Zellzahl nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,11) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,01, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 28: T-Suppressorzellen Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die T-Suppressorzellen (CD3+/CD8+) (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Suppressorzellen nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p = 0,001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,09) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,01, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 29: T4/T8-Quotient Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf den T4/T8-Quotienten (Mittelwert ± 95% CI) (A). Der HC-abhängige Effekt war nicht signifikant (p _ca = 0,7, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 30: Temperatur Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Körpertemperatur (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Temperatur nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,01). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,97) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,01, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 31: Interleukin 6 Verlaufsdarstellung des durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmaspiegel von IL-6 (A). Beachte die Zunahme der Konzentration von IL-6 nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,0001). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten war der HC-abhängige Effekt signifikant (B) (p _cu= 0,54 versus p _ca< 0,0001). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 32: Interleukin 8 Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmaspiegel von IL-8 (A). Beachte die Zunahme der Konzentration von IL-8 nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p = 0,001). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten war der HC-abhängige Effekt signifikant (B) (p _cu = 0,035 versus p _ca < 0,0001). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 33: Expression von CD11b auf Granulozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Expression von CD11b auf Granulozyten (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der ‚Mittleren Fluoreszenz Intensität (MFI)’ nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,01). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,97) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,0001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 34: Expression von CD64 auf Granulozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Expression von CD64 auf Granulozyten (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Zahl CD64-positiver Zellen nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,0001). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,76) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,0001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 35: Expression von CD11b auf Monozyten Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Expression von CD11b auf Monozyten (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der ‚Mittleren Fluoreszenz Intensität’ (MFI) nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p = 0,01). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,90) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,01, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 36: Lösliches E-Selektin Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmakonzentration von löslichem E-Selektin (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Plasmakonzentration von sE-Selektin nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,0001). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,18) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,0001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 37: Interferon-γ Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmakonzentration von Interferon-γ (Mittelwert ± 95% CI) (A). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,74) zeigte der HC-abhängige Effekt einen deutlichen Trend zu niedrigeren Werten (p _ca < 0,03, Mittelwert + SEM) (B). Der Referenzbereich (---) stellt das 95-prozentige Konfidenzintervall der IFN-γ-Plasmaspiegel gesunder Kontrollen dar. Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 38: Interleukin 12p70 Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmakonzentration von IL-12p70 (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Abnahme der ‚Plasmakonzentration von IL-12p70 nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p = 0,02). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,037) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,001, Mittelwert + SEM) (B). Der Referenzbereich (---) stellt das 95-prozentige Konfidenzintervall der IL12-Plasmaspiegel gesunder Kontrollen dar. Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 39: Interleukin 10 Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmaspiegel von IL-10 (A). Beachte die Zunahme der Konzentration von IL-10 nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p = 0,003). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _cu = 0,055 versus p _ca < 0,001) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 40: Löslicher Tumor Nekrose Faktor Rezeptor I Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmaspiegel von sTNFR:I (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Konzentration von sTNFR:I nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p = 0,005). Im Gegensatz zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,17) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 41: Löslicher Tumor Nekrose Faktor Rezeptor II Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmaspiegel von sTNFR:II (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der Konzentration von sTNFR:II nach Beendigung der Therapie am Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,001). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,73) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,001, Mittelwert + SEM) (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5
• Abb. 42: Interleukin 4 Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Plasmaspiegel von IL-4 (A). Der HC-induzierte Effekt war nicht signifikant (B). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5.
• Abb. 43: HLA-DR-Expression auf Monozyten (%) Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Expression von HLA-DR auf Monozyten, angezeigt als Prozent positive Zellen (Mittelwert ± 95% CI) (A). HC hatte keinen signifikanten Effekt auf die Zahl HLA-DR-positiver Monozyten (p _ca = 0,62, Mittelwert + SEM) (B).  (---): 95%-Konfidenzintervall der prozentualen HLA-DR-Expression auf Monozyten gesunder Kontrollpersonen. Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5
• Abb. 44: HLA-DR-Expression auf Monozyten (MFI) Verlaufsdarstellung der durch HC oder Placebo induzierten Effekte auf die Expression von HLA-DR auf Monozyten (Mittelwert ± 95% CI) (A). Beachte die Zunahme der ‚Mittleren Fluoreszenz Intensität’ (MFI) nach Tag 3 in der Gruppe HC-1 (Rebound-Phänomen, p < 0,001). Im Vergleich zu den HC-unabhängigen Effekten (p _cu = 0,02) war der HC-abhängige Effekt signifikant (p _ca < 0,001, Mittelwert + SEM) (B). (---): 95-prozentiges Konfidenzintervall der HLA-DR-Expression auf Monozyten gesunder Kontrollpersonen. Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5
• Abb. 45: Phagozytose HC-abhängiger Effekt auf die Phagozytoseleistung von Monozyten und Granulozyten (n = 20, Mittelwert +SEM). ). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5
• Abb. 46: Respiratory Burst HC-abhängiger Effekt auf den ‘respiratory burst’ von Monozyten und Granulozyten (n = 20, Mittelwert +SEM). Für weitere Erläuterungen s. Abb. 5