I. Allgemeiner Teil

1. Einleitung

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Die schwere Sepsis und der septische Schock zählen zu den häufigsten Todesursachen auf nicht-kardiologischen Intensivstationen. Trotz intensiver klinischer Forschung und Investitionen in Milliardenhöhe von Seiten der pharmazeutischen Industrie liegt die Letalitätsrate der schweren Sepsis auch heute noch bei 15 bis 25 Prozent und die des septischen Schocks bei 30 bis 50 Prozent. Erst in jüngster Zeit lassen neue therapeutische Ansätze wie die Therapie mit aktiviertem Protein C und niedrig dosiertem Hydrocortison (HC) Hoffnung auf eine Trendwende zu. Standen noch vor wenigen Jahren die Hemmung der systemischen inflammatorischen Reaktion durch isolierte Blockade einzelner Zytokine oder Mediatoren durch Antagonisten oder monoklonale Antikörper im Zentrum der Interventionen, so hat sich heute das pathophysiologische Konzept der Sepsis gewandelt. Antiinflammatorische Immunreaktionen, Immunparalyse und Anergie sowie die Kompartimentalisierung mit Imbalancen im Immunsystem prädisponieren zu sekundären Infektionen und werden als entscheidende Faktoren einer schlechten Prognose angesehen. Vor diesem Hintergrund ist leicht nachzuvollziehen, dass auch das bis in die 80er Jahre verfolgte Konzept, durch eine hoch dosierte Glucocorticoid-(GC)-Therapie die Inflammation zu unterdrücken, nicht erfolgreich sein konnte. Die negativen Ergebnisse mehrerer randomisierter Multicenterstudien mit hoch dosierten GC haben letztendlich bei vielen Intensivmedizinern, abgesehen von speziellen Indikationen, zu einer generellen Aversion gegenüber GC in der Sepsis geführt. Die Therapie mit hoch dosierten GC im septischen Schock gilt heute als obsolet.

Eine Renaissance erfuhren GC erst seit Anfang der 90er Jahre in Form einer niedrig dosierten HC-Therapie unter der Annahme einer relativen Nebennierenrinden-Insuffizienz (rNNRI) im septischen Schock. Mehrere kontrollierte Studien konnten seitdem die hämodynamisch stabilisierende Wirkung von HC belegen, eine neuere Multicenterstudie zeigte zudem eine Verbesserung der Letalitätsrate bei einem Teil der Patienten. Die Gabe von niedrig dosiertem HC zählt derzeit zu den aktuellsten Therapiekonzepten. Das immunologische Potential, insbesondere im Hinblick auf mögliche Risiken durch die immunsuppressive Wirkung von GC, war bisher jedoch kaum Gegenstand klinischer Forschung.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Hämodymamik und den Immunreaktionen der niedrig dosierten HC-Therapie im septischen Schock. Definitionen, Epidemiologie und Pathophysiologie der Sepsis, ein historischer Rückblick über GC in der Sepsis, spezielle Aspekte der Pharmakodynamik und die rNNRI im septischen Schock sind Gegenstand des allgemeinen Teils. Im speziellen Teil werden Ergebnisse klinischer Studien unter Einbeziehung einer aktuellen Metaanalyse sowie Ergebnisse einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie zur Erfassung hämodynamischer und immunologischer Effekte von niedrig dosiertem HC im septischen Schock dargestellt. Die Studie wird im Kontext der aktuellen Forschung diskutiert.

2. Pathophysiologie der Sepsis

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Über Jahrzehnte konzentrierte sich die Pathophysiologie der Sepsis auf die inflammatorische Überreaktion in Folge einer Infektion [1,2]. Man erkannte bald, dass nicht die Mikroorganismen selbst, sondern die Reaktion des Organismus das eigentliche Gefahrenpotential darstellt: The micoorganism that seem to have it in for us...turn out...to be rather more like bystanders. It is our response to their presence that makes the disease. Our arsenals for fighting off bacteria are so powerful…that we are more in danger from them than the invaders [3]. Die Erforschung der Reaktion des Organismus auf Fremdantigene hat wesentlich zum Verständnis der Sepsis-Pathophysiologie beigetragen.

Der Schutz vor Mikroorganismen ist entscheidend von der Fähigkeit des Immunsystems abhängig, Fremdantigene als solche zu erkennen und durch angeborene (unspezifische) und erworbene (spezifische) Abwehrreaktionen zu bekämpfen [4,5,6]. Zu den angeborenen Immunreaktionen, dem primären Schutzwall gegen Infektionen, zählen u.a. die Phagozytose, die Produktion von reaktiven Sauerstoffmetaboliten (‘respiratory burst’), Stickstoffmonoxid (NO) und Zytokinen (z.B. IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α). Für die Initiierung erworbener Immunreaktionen ist die Präsentation phagozytierter Antigene durch Makrophagen und dentritische Zellen über ‚major-histocompatibility-complex class II’-Rezeptoren (HLA-DR) an T-Zellrezeptoren ‚naiver’ T-Zellen erforderlich. Die klonale Proliferation von T-2-Helferzellen (TH-2) führt über die Interaktion mit B-Zellen zur antigenspezifischen Produktion von neutralisierenden Antikörpern (humorale Immunität), zur Hemmung der Antigenpräsentation und zur Aktivierung eosinophiler Granulozyten. Die Proliferation von TH-1-Zellen führt zur Produktion cytotoxischer T-Zellen (zelluläre Immunität), zur Produktion von opsonierenden Antikörpern und zur Aktivierung der Antigenpräsentation. TH-1- und TH-2-Zellen werden über das für die jeweilige Zelllinie charakteristische Zytokinprofil, IFN-γ und IL-2 für TH-1 bzw. IL-4 und IL-10 für TH-2, definiert. Die Zytokine fördern die Proliferation der eigenen Zelllinie und supprimieren die Proliferation der jeweils anderen Zelllinie. Vereinfacht wird die TH-1-Proliferation mit einer proinflammatorischen Immunreaktion und verstärkten Infektabwehr verbunden, die TH-2-Proliferation mit einer antiinflammatorischen Immunreaktion und verminderten Infektabwehr.

Unspezifisches und spezifisches Immunsystem sind eng miteinander verbunden. Zum Beispiel unterstützen Immunglobuline die unspezifische Abwehr über das Komplement-System und durch Förderung der Phagozytose; die von Makrophagen produzierten Zytokine IL-6 und IL-12 fördern die TH-2- bzw. TH-1-Proliferation.

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Im Rahmen der erworbenen Immunität werden Fremdantigene durch antigenspezifische Immunglobuline und T-Zellrezeptoren erkannt. Für die unspezifische Antigenerkennung wurden entsprechende Pendants, ‚pattern recognition receptors’, identifiziert. Ursprünglich ging man davon aus, dass Lipopolysacharide (LPS/Endotoxin) Gram-negativer Bakterien Zellmembranen direkt schädigen. Die Entdeckung, dass ein genetisch veränderter Mäusestamm resistent gegen LPS war, ließ jedoch spezifische Signalwege vermuten [7]. Interessanterweise verloren LPS-resistente Mäuse aber ihren natürlichen Schutz gegenüber verschiedenen Gram-negativen Bakterien, schon 2 Salmonella-typhimurium-Bakterien waren tödlich, bei LPS-sensiblen Mäusen führten erst 10.000 Bakterien zum Tod. Die Untersuchungen zeigten, dass die Sensibilität gegenüber LPS entscheidend für die Infektabwehr war [8]. Die Fähigkeit zur Infektabwehr war zellgebunden und konnte durch Übertragung von Leukozyten-Vorläuferzellen auf LPS-resistente Mäuse wiederhergestellt werden [9].

Richtungsweisend war die Entdeckung, dass nicht LPS selbst, sondern die von Makrophagen nach LPS-Stimulation sezernierten Zytokine (z.B. TNF-α und IL-1) die toxischen Effekte von Endotoxin verursachten [10]. Eine passive oder aktive Immunisierung gegen TNF-α schützte vor einer letalen LPS-Dosis [11,12]. Sowohl tierexperimentell als auch bei gesunden Versuchspersonen führte TNF-α zu Organschäden bzw. sepsisähnlichen Symptomen [13]. Unklar blieb jedoch, wie LPS die Zytokinsynthese induzieren konnte. Durch die Entdeckung des LPS-Rezeptors CD14 auf Monozyten/ Makrophagen gelang 1990 ein wesentlicher Schritt zur Identifizierung der Signalwege [14]. CD14 verfügte jedoch über keine intra-cytoplasmatischen Domaine, die die transmembranöse Signalübertragung vermitteln konnte.

In den folgenden Jahren konnte dieser ‚missing link’ als Homologe des bei der Fruchtfliege Drosophila nachweisbaren Toll, einem für die natürliche Resistenz gegenüber Pilzinfektionen erforderlichem Proteins, nachgewiesen werden. Es zeigte sich, dass ‚Toll-like-Rezeptoren’ (TLR) bei Tieren, Menschen und auch bei einigen Pflanzen als ubiquitäre Bestandteile der angeborenen Immunität eine Schlüsselstellung einnehmen. Derzeit sind beim Menschen mehr als 10 verschiedene Rezeptorsubtypen bekannt, über die z.B. Gram-positive (TLR4) oder -negative (TLR2) Bakterien, Pilze (TLR4) oder nekrotische Zellen (TLR2) das Immunsystem aktivieren können [15,5]. Die den TLR nachgeschalteten intrazytoplasmatischen Signalwege führen nach kaskadenförmiger Aktivierung mehrerer Signalproteine zur Aktivierung der für verschiedene Rezeptorsubtypen gemeinsamen Endstrecke, dem Transkriptionsfaktor NFκ-B. Hierdurch erklärt sich die nicht selten uniform ablaufende Induktion von Zytokinen, Rezeptoren und Mediatoren durch unterschiedliche Mikroorganismen oder andere Trigger.

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Die Aktivierung des Immunsystems führt, falls das Entzündungsgeschehen nicht lokal begrenzt wird, zur systemischen Ausbreitung und zur Aktivierung interagierender Immunreaktionen [16,17,18,19,20]: Aktivierung und Interaktion von Granulozyten, Monozyten, Endothelzellen und Thrombozyten, Expression von ‚tissue factor’ (Gewebethromboplastin) auf Monozyten und Endothelzellen mit nachfolgender disseminierter Gerinnungsstörung, Hemmung oder Stimulation der Fibrinolyse, Aktivierung des Komplementsystems und Eicosanoidstoffwechsels, Beeinträchtigung der Mikrozirkulation, Sauerstoffaufnahme und -verwertung, Gewebeschädigung durch reaktive Sauerstoffradikale und Steigerung der NO-Produktion mit den Folgen der Hypotension, Katecholaminresistenz, der septischen Kardiomyopathie und der Hemmung der oxidativen Phosphorylierung.

Mit zunehmender Kenntnis der Pathophysiologie dieses ‚systemic inflammatory response syndromes’ (SIRS) eröffneten sich neue therapeutische Perspektiven. Im Vordergrund stand die Hemmung einzelner Mediatoren durch ein ‚magic bullet’ z.B. durch Antikörper gegen Endotoxin [21] oder TNF-α [22,23,24,25], lösliche TNF-α-Rezeptoren [26,27], IL-1-Rezeptorantagonisten [28,29], Antagonisten gegen Bradykinin [30] oder Platelet Activating Factor [31], sowie Prostaglandin- [32] oder NO-Synthase-Inhibitoren [33,34].

Die Fokussierung auf einzelne Mediatoren konnte das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock jedoch nicht verbessern. In einer Metaanalyse mit 6.429 Patienten, die in 18 Studien mit nicht-steroidalen antiinflammatorischen Substanzen behandelt wurden, sank die Gesamtletalität lediglich von 39 auf 36 Prozent (OR: 1.11; 95% CI: 0.99,1.23; p = 0,07) [35]. Die negativen Studienergebnisse wurden teilweise auf die Unzulänglichkeit der Sepsismodelle zurückgeführt. Die durch Endotoxin oder Bakterien hervorgerufenen Mediatoranstiege induzierten eher akute Intoxikationen, die experimentell durch gezielte Antagonisierungen erfolgreich behandelt werden konnten, die klinische Situation war dagegen oft weitaus komplexer [36]. Ein wichtiger Aspekt war, dass das Konzept nur eine Seite der Immunreaktionen berücksichtigte; die hyperinflammatorische Immunreaktion als alleinige Todesursache wurde daher zunehmend in Frage gestellt [37,38,39]. Eine Metaregressionsanalyse mit 22 klinischen Studien bei über 10.000 Patienten und den 95 korrespondierenden präklinischen Studien konnte zudem zeigen, dass die Wirksamkeit der untersuchten Substanzen entscheidend von der Schwere der Sepsis und damit von der Letalitätsrate abhing [40]. In experimentellen Studien war die Reduktion der Letalität in der Verumgruppe umso höher, je höher das Letalitätsrisiko in der Kontrollgruppe war, d.h. in experimentellen Studien mit der höchsten Letalitätsrate wurden die besten Ergebnisse erzielt, in Studien mit geringer Letalität waren die Ergebnisse nicht signifikant. In klinischen Studien war die durchschnittliche Letalitätsrate signifikant niedriger (39 %) als in den präklinischen Studien (88 %) (p < 0,0001). In klinischen Studien mit sehr niedriger Letalitätsrate wurde durch die Therapie das Outcome sogar verschlechtert. Die Autoren resümierten, dass die negativen Ergebnisse vieler klinischer Sepsisstudien auf die relativ niedrige Letalitätsrate zurückzuführen seien.

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Proinflammatorische Mediatoren haben primär protektive Eigenschaften und limitieren die Ausbreitung einer Infektion. Zum Beispiel induzieren TNF-α, IL-1 oder Endotoxin die endotheliale Expression von E-Selektinen, die die Adhäsion und das ‚rolling’ von Granulozyten vermitteln, Granulozyten werden dadurch abgebremst. Durch die Aktivierung werden auch vermehrt Integrine auf Granulozyten (CD11b/CD18) und Endothelzellen (ICAM-1) exprimiert, die den Zellkontakt festigen (‚sticking’). Die Granulozyten können nun entlang chemotaktischer Gradienten in das Entzündungsgebiet vordringen (‚migration’) [41]. Dieser primär protektive Prozess gerät durch die Überaktivierung im Rahmen der Sepsis außer Kontrolle, die Folgen sind Gerinnungsaktivierung, Kapillarlecksyndrom und Mikrozirkulationstörung. Wird andererseits in einem Coecumligatur-Peritonitis-Modell (CLP) mit einem monoklonalen Antikörper gegen CD18 die peritoneale Migration von Granulozyten vollständig geblockt, kommt es zur generalisierten Peritonitis, zum Leberversagen und zur Sequestration von Granulozyten in der Lunge [42] Diese duale Funktion inflammatorischer Zytokine zeigt sich auch in einem anderen CLP-Modell. Nach Coecumligatur und Punktion fördern proinflammatorische Zytokine lokale Adhäsionen und begrenzen dadurch die Entzündung; wird TNF-α durch einen monoklonalen Antikörper blockiert, entwickelt sich eine letale Peritonitis [43].

Bei einigen Formen der Sepsis steht die Hyperinflammation im Vordergrund. Ein klassisches Beispiel ist die Meningokokkensepsis mit Purpura fulminans. Disseminierte Gerinnungsstörungen, Blutungen und stark erhöhte Plasmaspiegel von TNF-α, IL-1 und IFN-γ, die mit der Schwere der Erkrankung und dem Outcome korrelieren, sind häufig [44]. Auch bei anderen Ursachen der Sepsis überwiegen bei einigen Patienten proinflammatorische Marker. In einer Studie bei Patienten mit septischem Syndrom unterschiedlicher Genese waren TNF-α bei 54, IL-1 bei 37, IL-6 bei 80 und LPS bei 89 Prozent der Patienten im Serum nachweisbar; Patienten mit hohen Plasmakonzentrationen hatten eine ungünstige Prognose [45].

Viele Studien konnten jedoch auch zeigen, dass bei der überwiegenden Zahl der Patienten proiinflammatorische Zytokine nur selten nachweisbar sind und dass ein antiinflammatorisches Zytokinprofil überwiegt [46,47,48,49,50]. Diese antiinflammatorische Immunreaktion, auch als ‚compensatory antiinflammatory response syndrome’ (CARS) bezeichnet, hat lokal und systemisch eine autoregulative Funktion. Ein modifiziertes Sepsismodell von Bone kann folgendermaßen zusammengefasst werden [51,52]: Fremdantigene führen auf lokaler Ebene zur Aktivierung des Immunsystems. Durch unspezifische und spezifische Immunreaktionen werden Fremdantigene eliminiert und Wundheilungsprozesse initiiert. Antiinflammatorische Mediatoren verhindern eine systemische Ausbreitung der Entzündung, die Homöostase wird wieder hergestellt. Trauma, Blutung, Verbrennung, Pankreatitis oder schwere lokale Infektionen führen oft zu SIRS und CARS. Auch hier gilt, in Abhängigkeit von der Stärke des auslösenden Ereignisses und der Ausprägung von SIRS, dass bei adäquater Gegenregulation Organschäden selten sind. Eine überschießende und anhaltende proinflammatorische Immunreaktion und/oder eine ungenügende antiinflammatorische Gegenregulation führen dagegen zu Schock und Multiorganversagen. Überwiegt dagegen die antiinflammatorische Komponente, stehen Immunsuppression und erhöhte Infektanfälligkeit im Vordergrund. SIRS und CARS schließen sich nicht gegenseitig aus. Bei einigen Patienten überwiegt die Inflammation, andere reagieren nach einer initialen inflammatorischen Phase mit einer Immunsuppression mit sekundären Infektionen und Wundheilungsstörungen oder befinden sich in Folge vorbestehender Erkrankungen, Operationen oder Trauma primär in einem Stadium erhöhter Infektanfälligkeit und Immunsuppression. Die Störung der immunologischen Homöostase (‚immunologic dissonance’) wird als ein entscheidender Faktor in der Pathophysiologie des Multiorgan-Dysfunktionssysndroms (MODS) angesehen.

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Folgende klinische und immunologische Parameter sind Ausdruck einer antiinflammatorischen Immunreaktion bzw. können eine Immunsuppression induzieren [1,53]: IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, Katecholamine, GC, Transforming Growth Factor-ß, IL-1-Rezeptor Antagonist (IL-1ra), lösliche TNF-Rezeptoren, Prostaglandin E2, Persistenz von Infektionen und erhöhte Infektanfälligkeit, Anergie, Apoptose, TH-2-Proliferation, verminderte Expression von HLA-DR-Rezeptoren auf Monozyten (Antigenpräsentation). In Monozyten ist die Fähigkeit, auf LPS-Stimulation mit einer Sekretion von TNF-α und IL-1 zu reagieren, reduziert (LPS-Toleranz) [54]. Patienten, die an einer Sepsis verstarben, hatten eine erhöhte Proliferation von TH-2-Zellen mit erhöhten IL-4- und IL-10-Plasmaspiegeln, eine erniedrigte TH-1-Proliferation, oder niedrige IL-12-Plasmaspiegel [55,56,57]. Bei einer Anergie reagieren T-Zellen auf Antigene weder mit Proliferation noch mit Zytokinsekretion. Eine Abnahme zirkulierender T-Zellen und Anergie fand sich bei Patienten mit schwerer Peritonitis oder Trauma, Patienten mit Anergie hatten eine erhöhte Letalitätsrate [58,59]. Autopsiestudien bei Patienten mit Sepsis ergaben eine gesteigerte Apoptose von B-Zellen, T-Helferzellen, gastrointestinaler und dentritischer Zellen und eine Lymphopenie [60]. Erhöhte Cortisolspiegel im Rahmen der Stressreaktion werden als Ursache diskutiert. Im Gegensatz zur immunstimulatorischen Wirkung nekrotischer Zellen induzieren apoptotische Zellen die Produktion antiinflammatorischer Zytokine, TH-2-Proliferation und Anergie [61,1]. Tierexperimentell konnte bei der Sepsis die Überlebensrate durch Hemmung der Apoptose verbessert werden [62,63]. Neuere Untersuchungen zeigten, dass Organdysfunktionen in der Sepsis weniger direkt durch Zellnekrosen verursacht werden, sondern, vergleichbar einem ‚myocardial stunning’, der zelluläre Sauerstoffverbrauch auf den Basisbedarf reduziert wird (‚cellular hibernation’) [60].

Inwieweit genetisch prädisponierende Faktoren wie Geschlecht oder Genpolymorphismen die Infektabwehr, pro- und antiinflammatorische Immunreaktionen, die Schwere der Sepsis oder das Outcome beeinflussen, ist Gegenstand aktueller Forschung [64]. Zum Beispiel entwickelten Traumapatienten, die homozygot für das TNF-B2-Allel waren, häufiger eine schwere Sepsis und hatten höhere TNF-α-Plasmaspiegel als Heterozygote oder homozygote Patienten mit dem TNF-B1-Allel. TNF-B2 homozygote Männer mit Sepsis hatten eine höhere Letalitätsrate als Heterozygote oder TNF-B1-Homozygote; vergleichbare Unterschiede waren bei Frauen nicht nachweisbar [65]. Andere Untersuchungen zeigten Differenzen in der Sepsis-Inzidenz in Abhängigkeit von Genpolymorphismen für IL-1ra [66].

Während ursprünglich die proinflammatorische Reaktion (SIRS) den Hauptfaktor der Sepsis-Pathophysiologie darstellte und in den letzten Jahren die antiinflammatorische Gegenreaktion (CARS) in den Vordergrund rückte, geht ein aktuelles Konzept noch einen Schritt weiter. Die Antiinflammation bei Sepsis wird nicht mehr nur als Gegenreaktion, sondern als primäre Stressreaktion des Organismus verstanden [53]. Die antiinflammatorische systemische Reaktion dient hierbei als Schutz vor systemischer Inflammation, setzt jedoch das SIRS als auslösenden Faktor nicht zwingend voraus. Lokal begrenzte inflammatorische Reaktionen (z.B. Pneumonie, Peritonitis) haben hierbei eine systemische Immunsuppression zur Folge, welche die Infektabwehr beeinträchtigt und die Ausbreitung von Infektionen oder die Entwicklung sekundärer Infektionen begünstigt. Die Kompartimentalisierung ermöglicht ein Nebeneinander lokaler Inflammation und systemischer Antiinflammation. Eine frühe antiinflammatorischen Reaktion ist häufig nach Operationen, Trauma und auch in der Sepsis zu beobachten. Mehrere Studien zeigten, dass bei Verstorbenen sofort nach Beginn der Sepsis die in vitro Stimulierbarkeit und Zytokinsynthese von Lymphozyten und Monozyten deutlich reduziert waren. Patienten, bei denen im Verlauf die Fähigkeit proinflammatorische Zytokine zu produzieren erhalten blieb, hatten eine deutliche günstigere Prognose [58,67].

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Zusammenfassend handelt es sich bei der Sepsis um ein komplexes Krankheitsbild, dessen Pathophysiologie wesentlich von der Balance pro- und antiinflammatorischer Immunreaktionen bestimmt wird. Vor diesem Hintergrund sind Erkenntnisse über die Wirkung von niedrig dosiertem Hydrocortison auf das Immunsystem bei Patienten mit septischem Schock von besonderem Interesse.

3. Definitionen der Sepsis

Begriffe wie Sepsis (griechisch: Fäulnis), Bakteriämie oder Septikämie wurden über lange Zeit synonym verwendet und sahen in dem direkten Nachweis von Krankheitserregern im Blut den entscheidenden diagnostischen Faktor. Noch bis Anfang der 90er Jahre blieb das Spektrum der Einschlusskriterien und Definitionen uneinheitlich und erschwerte den Vergleich von Studienergebnissen. Von Roger C. Bone wurde 1989 der Begriff des sept i schen Syndroms vorgeschlagen, eine auf klinischen Symptomen basierende Definition der durch eine Infektion ausgelösten Entzündungsreaktion, unabhängig vom Nachweis einer Bakteriämie [68]. Dass letzterer zur Diagnose einer Sepsis nicht zwingend erforderlich war, zeigte eine Subgruppenanalyse einer hoch dosierten Methylprednisolon-Studie bei schwerer Sepsis und septischem Schock [69]. Von den 191 Patienten des Placeboarms hatten nur 45 Prozent eine Bakteriämie, 47 Prozent mit einer Bakteriämie, aber auch 30 Prozent ohne Bakteriämie entwickelten einen septischen Schock. Weder das Outcome noch die klinische Symptomatik waren jedoch von einer Bakteriämie abhängig. Diese Ergebnisse haben 1991 wesentlich zur Etablierung von Richtlinien des ‚American College of Chest Physicians’ und der ‚Society of Critical Care Medicine’ zur Definition der Sepsis und der Durchführung klinischer Studien beigetragen [2]:

Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)

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SIRS wird als eine systemische Entzündungsreaktion in Folge verschiedener auslösender Ereignisse wie z.B. Verbrennung, Trauma oder Pankreatitis definiert, wobei mindestens 2 der folgenden Kriterien erfüllt sein müssen:

  1. Fieber (> 38°C) oder Hypothermie (< 36°C)
  2. Maschinelle Beatmung oder Zeichen der respiratorischen Insuffizienz während der Spontanatmung (Atemfrequenz > 20/min oder PaCO2 < 32 mmHg)
  3. Tachykardie (Herzfrequenz > 90 Schläge/min)
  4. Leukozytose (> 12.000 Zellen/µl) oder Leukopenie (< 4.000 Zellen/µl) oder Linksverschiebung (> 10 % unreife Zellen)

Sepsis

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Sepsis wird als eine systemische Entzündungsreaktion in Folge einer Infektion definiert (SIRS + Infektion = Sepsis). Unter einer Infektion versteht man die lokale Entzündungsreaktion gegenüber Mikroorganismen oder die Invasion von normalerweise sterilem Gewebe mit Mikroorganismen.

Schwere Sepsis/schweres SIRS

Sepsis oder SIRS mit begleitender Organdysfunktion, Hypoperfusion oder Hypotension. Zeichen der Hypoperfusion können u.a. sein: Laktatazidose, Oligurie oder ein akut veränderter Bewusstseinszustand.

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Sepsis/SIRS- induzierte Hypotension

Ein systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder ein Blutdruckabfall von 40 mmHg vom Ausgangswert, wobei andere Ursachen der Hypotension ausgeschlossen werden.

Septischer Schock / SIRS mit Schock

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Eine Unterkategorie der schweren Sepsis/SIRS mit Hypotension und Organdysfunktion trotz adäquater Volumensubstitution. Patienten, die während der Katecholamintherapie einen normalen Blutdruck aufweisen, erfüllen das Kriterium des septischen Schocks.

Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS)

Nachweis von Organdysfunktionen, wobei zur Aufrechterhaltung der Homöostase therapeutische Interventionen erforderlich sind.

4. Epidemiologie und Letalität

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Die schwere Sepsis zählt zu der häufigsten Todesursache auf nicht-kardiologischen Intensivstationen. Zahlen über Inzidenz und Letalität differieren in Abhängigkeit von den jeweiligen Definitionen und den berücksichtigten Hauptdiagnosen von Meldestatistiken. Im Bericht des ‚Centers of Disease Control’ (CDC) [70] über die Haupttodesursachen in den USA rangiert die ‚Septikämie’ im Jahr 2000 mit 31.000 Todesfällen auf Platz 10, 1997 belegte sie noch Platz 13 [71]. Mehr als doppelt so viele Patienten sind an einer getrennt ausgewiesenen Influenza oder Pneumonie verstorben (Rang 7); berücksichtigt man weiterhin die Dunkelziffer schwerer Infektionen im Rahmen maligner Erkrankungen (Rang 2), dürfte die Inzidenz der schweren Sepsis erheblich höher anzusiedeln sein.

In einer großen epidemiologischen Studie mit über 6 Millionen Patienten, die 1995 in 7 amerikanischen Bundesstaaten in Krankenhäusern behandelt wurden, wird die Inzidenz der schweren Sepsis mit 751.000 Fällen pro Jahr, entsprechend 3/1000 Einwohner und 2,26 Prozent aller Krankenhauspatienten ausgewiesen [72]. Mit einer Letalitätsrate von 28,6 Prozent verstarben ca. 215.000 Patienten an einer schweren Sepsis, ebenso viele wie an einem akuten Myokardinfarkt. Inzidenz und Letalität korrelierten mit dem Alter und betrugen bei Kindern 0,2/1000 und 10 Prozent und bei über 85-jährigen 26,2/1000 und 38,4 Prozent. Die durch eine schwere Sepsis verursachten jährlichen Kosten betrugen fast 17 Milliarden US-Dollar, über 22.000 Dollar pro Patient. Eine Kostenanalyse in drei deutschen Intensivstationen ergab bei Patienten mit schwerer Sepsis vergleichbare Fallkosten von ca. 23.000 Euro [73].

Die Inzidenz der schweren Sepsis wird in Deutschland auf 44.000 bis 95.000 pro Jahr geschätzt [73]. Infolge der bekannten demographischen Entwicklung, der Zunahme invasiver Maßnahmen bei Intensivpatienten, der Zunahme multi-resistenter Mikroorganismen und immunkomprimierter Patienten durch Transplantation, AIDS und andere Risikofaktoren, ist insbesondere in den Industrieländern mit einem weiteren Anstieg der Fälle zu rechnen. In den letzten 10 Jahren hat die Inzidenz der Sepsis um fast 140 Prozent zugenommen (CDC). Neuere Statistiken gehen von einer jährlichen Steigerung von 1,5 Prozent aus [72]. In einer prospektiven epidemiologischen Erhebung bei 3.707 Patienten erfüllten 68 Prozent der Patienten bei Aufnahme auf eine Überwachungs- oder Intensivstation mindestens 2 SIRS-Kriterien. Im weiteren Verlauf entwickelten 26 Prozent der SIRS-Patienten eine Sepsis, 18 Prozent eine schwere Sepsis und 4 Prozent einen septischen Schock. Mit der Progression von der Sepsis zum septischen Schock nahm die Anzahl der Organversagen zu, der Nachweis positiver Blutkulturen stieg von 17 auf 69 Prozent an, und die Letalitätsrate stieg von 7 (SIRS) über 16 bis 20 Prozent bei einer Sepsis bzw. schweren Sepsis auf 46 Prozent beim septischen Schock [74].

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Die hohe Letalitätsrate des septischen Schocks hat sich trotz der Zunahme therapeutischer Optionen in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verbessert. In einem systematischen Review, in dem 131 Publikationen zwischen 1958 und 1997 mit über 10.000 Patienten analysiert wurden, betrug die durchschnittliche Letalitätsrate über den gesamten Zeitraum 49,7 Prozent und in den 90er Jahren 40 bis 45 Prozent [75]. Patienten mit einer nachgewiesenen Bakteriämie hatten eine höhere Letalitätsrate, wobei Gram-positive Infektionen bis 1980 von 10 auf über 30 Prozent bis 1997 anstiegen. Standen früher mehr abdominale Infektionen im Vordergrund, so hat sich seit Anfang der 80er Jahre das Spektrum zugunsten pulmonaler Infektionen verschoben.

5. Historischer Rückblick über Corticosteroide

Die anatomische Entdeckung der Nebenniere erfolgte erst 1564 durch den römischen Anatomen Bartholomeus Eustachius (1520-1570), der die Nebenniere als glandulae quae renibus incumbunt beschrieb – ihre Funktion war unbekannt [76]. Es dauerte drei Jahrhunderte bis sie entdeckt wurde, zwischenzeitlich bediente man sich spekulativer Hypothesen, etwa der des Anatomen Adrianus Spigelius (1570-1625), die Nebenniere diene als Platzhalter zwischen Niere und Zwerchfell. Thomas Addison (1793-1860) beschrieb 1855 erstmals das nach ihm benannte Krankheitsbild und wies den Nebennieren eine lebenserhaltene Funktion zu; er hatte bei Verstorbenen als hauptsächliche Todesursache die Zerstörung der Nebenniere festgestellt. Diese Behauptung stieß zunächst auf wenig Verständnis. Noch zwei Jahre nach dem Tod von Addison fand der Pathologe Rudolf Virchow (1821-1902), dass ihm kaum je etwas Unlogischeres vorgekommen sei als Addisons Ansicht. In einem verbreiteten Anatomielehrbuch fand sich bis zur Jahrhundertwende der Satz: „Die unbekannte Funktion der Nebennieren sichert dieses Organ vor lästigen Nachfragen in der Heilswissenschaft!“

Dessen ungeachtet mehrten sich die Erkenntnisse. Die anatomische Zweiteilung der Nebenniere in Mark und Rinde wurde bereits 1856 von Rudolph Albert von Koelliker (1817-1905), und der Nachweis der Rinde als das eigentlich lebensnotwendige Teil des Organs 1903 von Artur Biedl (1869-1933) beschrieben. 1894 konnte als erstes Hormon Epinephrin (Adrenalin) aus dem Nebennierenmark isoliert werden, drei Jahre später war die Struktur entschlüsselt und 1901 erfolgte die synthetische Herstellung. Während Adrenalin zur Behandlung des M. Addison nicht eingesetzt werden konnte, erwies sich die Anwendung von tierischen Nebennierenrindenextrakten als lebensrettend. Die Extraktionsverfahren wurden verfeinert, und das zumindest von Adrenalin gereinigte ‚Cortin’ galt bis in die 40er Jahre als Therapeutikum der Wahl bei M. Addison.

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Den Biochemikern Edward C. Kendall (1886-1972), Oskar Wintersteiner (1898-1971) und Tadeusz Reichstein (1897-1996) gelang Anfang der 30er Jahre unabhängig voneinander der Nachweis von 17-hydroxy-11-dehydrocorticosteron, dem späteren ‚Cortison’, in der Nebennierenrinde. Das physiologisch wirkende ‚Cortisol’ wurde 1937 von Reichstein beschrieben. Die Extraktion von Cortison aus tierischen Nebennieren blieb jedoch mühsam und war wenig ertragreich. Nebennieren von 20.000 Rindern waren für die Produktion von 1kg Cortison erforderlich. Die synthetische Herstellung und pharmazeutische Zubereitung von Cortison gelang erst 1947 durch die Firma Merck. Bis zu diesem Zeitpunkt war die Verwendung von Cortison Patienten mit M. Addison vorbehalten, und Erkenntnisse über das eigentliche Potential dieser Hormone blieben somit unentdeckt. Bereits Anfang der 40er Jahre spekulierte der Rheumatologe Philip S. Hench (1896-1965), der zusammen mit Kendall an der Mayo-Klinik in Rochester, Minnesota arbeitete, über einen möglichen Einsatz von Cortison bei rheumatoider Arthritis. Hintergrund waren Remissionen bei Rheumatikern während einer Gelbsucht oder einer Schwangerschaft. Vermutet wurde ein körpereigenes Hormon – Cortison.

Am 26. Juli 1948 wurde Mrs. G. mit einem akuten Gelenkrheumatismus in die Klinik aufgenommen. Nach dem Scheitern der herkömmlichen Therapie wurde am 21. September die Therapie mit Cortison eingeleitet. Die bis dato Bettlägerige konnte am dritten Tag fast schmerzfrei aufstehen und sich nach einer Woche einen mehrstündigen Stadtbummel unternehmen. Die von Hench aufgestellten Hypothesen bezüglich dem Ikterus und der Gravidität waren zwar falsch, dennoch, die Entdeckung der antiinflammatorischen Wirkung von Cortison war eine medizinische Sensation und Zäsur. Das u.a. von Hans Selye (1907-1982) propagierte Stressmodell mit Cortison als potenzierenden Faktor musste grundlegend revidiert werden [77]. Cortison war entzündungshemmend, es reduzierte die endogene Stressreaktion. Die Erstbeschreibung der therapeutischen Wirkung von 1949 hat bis heute nichts an Gültigkeit verloren [78]:

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1950 erhielten Kendall, Hench und Reichstein für ihre Entdeckungen im Zusammenhang mit den Nebennierenrindenhormonen den Nobel-Preis für Medizin.

6. Pharmakodynamik

Der wesentliche Wirkmechanismus von Glucocorticoiden basiert auf der Regulation der Proteinsynthese auf Transkriptionsebene (genomische Wirkung) [79,80,81]. GC-Rezeptoren gehören wie die Rezeptoren für Östrogene, Androgene oder Aldosteron zur ‚superfamily of nuclear hormone receptors’, deren Aktivierungszustand von der Hormonbindung abhängt, es sind Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren. Der inaktivierte GR ist Teil eines Rezeptorkomplexes, bestehend aus dem GR, 2 Molekülen ‚heat shock protein’ (HSP) 90, einem 59 kDa Immunophilin-Protein und anderen inhibitorischen Proteinen. HSP 90 wirkt als ein molekularer ‚chaperone’, der die Translokation des GR in den Zellkern verhindert [82]. Der durch die Assoziation mit den HSP inaktivierte Rezeptorkomplex ist vorwiegend im Cytoplasma lokalisiert, ein kontinuierlicher Austausch nicht aktivierter Rezeptoren zwischen Cytoplasma und Zellkern wird durch unterschiedliche HSP-Konstellationen reguliert [83]. Als lipophile Steroide können GC die Zellmembran leicht durchdringen und an den inaktiven GR binden. Durch die Hormonbindung werden eine Konformationsänderung des Rezeptorkomplexes mit Dissoziation der HSP und die Translokation des nun aktivierten GC-GR in den Zellkern ausgelöst. Im Zellkern modulieren GC-GR-Komplexe die Transkription durch zwei unterschiedliche Mechanismen. Der eine Weg führt über die Bindung aktivierter GC-GR-Dimerkomplexe an spezifische DNA-Sequenzen, den ‚glucocorticoid response elements’ (GRE), in der Promotor-Region GC-sensibler Gene.

Proinflammatorische Zytokine wie IL-1ß oder TNF-α verstärken die Interaktion von GC-GR mit GRE (negative Feedback-Hemmung) [84]. Die Interaktion führt zu einer Aktivierung der RNA-Polymerase II und Transkription entweder durch direkten Kontakt aktivierter Rezeptoren mit den GRE oder indirekt über ein ‚bridging’ mit Hilfe von Cofaktoren (z.B. Steroid-Rezeptor Coactivator 1). Durch die Bindung an positive GRE wird die Transkription stimuliert (z.B. Lipocortin 1). Über negative GRE supprimieren GC die Synthese verschiedener Proteine, wie z.B. den ACTH-Präkursor Proopiomelanocortin (POMC) [85].

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Neben dieser ‚klassischen’, direkt DNA-abhängigen Regulation der Proteinsynthese hemmen GC die Synthese vieler Entzündungsmediatoren und Adhäsionsmoleküle über Interaktionen des GC-GR-Komplexes mit verschiedenen Transkriptionsfaktoren. Beispiele hierfür sind die Synthesehemmung der Collagenase [86], IL-2 [87], oder IFN-γ [88] durch Interaktion des GC-GR-Komplexes mit AP-1. AP-1 ist ein dimerer Transkriptionsfaktor, bestehend aus Jun- und Fos-Proteinen, dessen Aktivität durch Zytokine und Wachstumsfaktoren über eine Proteinkinase beeinflusst wird [89]. GC-GR-Komplexe hemmen AP-1 durch direkte Protein-Protein-Interaktionen. Ein vergleichbarer Wirkmechanismus liegt der hemmenden Wirkung von GC auf den Transkriptionsfaktor NF-κB zugrunde [90,91,92]. Entgegen der ursprünglichen Hypothese, dass aktivierte GR die Translokation von Transkriptionsfaktoren hemmen, belegen neuere Untersuchungen, dass die Inhibition auf Transkriptionsebene nach Bindung von AP-1 oder NF-κB an die DNA stattfindet [93].

NF-κB nimmt in der Regulation inflammatorischer Prozesse eine Schlüsselstellung ein. Die Hemmung von NF-κB ist ein wesentlichen Faktor für die Vermittlung der antiinflammatorischen und immunsuppressiven Wirkung von GC [81,82,92,80] In inaktiver Form ist NF-κB im Cytoplasma an das Inhibitorprotein IκB gebunden. Auslösende Stimuli für eine NF-κB Aktivierung sind u.a. TNF-α oder IL-1ß. Nach Abspaltung des phosphorylierten IκB transloziert das aktivierte NF-κB als Heterodimer, bestehend aus den Proteinen p65 (relA) und p50, in den Zellkern und induziert über spezifischen DNA-Bindungsstellen die Proteinsynthese. NF-κB-abhängige Mediatoren sind u.a. TNF-α, IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, NO-Synthase, COX-2, ICAM-1 und Wachstumsfaktoren (M-CSF, GM-CSF) [92]. GC hemmen zudem NF-κB durch Induktion der Synthese von inhibitorischem IκB. Zusätzlich wird die Degradation von IκB durch die GC-induzierte Synthese von IL-10 und Suppression von TNF-α gehemmt [94,95,96]. Einige Daten weisen darauf hin, dass die Induktion von IκBα und Interaktion mit NF-κB eher für später einsetzende und länger anhaltende immunsuppressive Effekte verantwortlich sind, jedoch nicht frühe (< 2 Stunden) suppressive Effekte von GC erklären können [97]. Neben den genomischen sind nicht-genomische Effekte von Bedeutung. GC modulieren die Immunreaktion posttranskriptionell (mRNA-Stabilität), translationell (Protein-Biosynthese) und posttranslationell (z.B. Protein-Degradation/-Sekretion). Entsprechende Mechanismen wurden für verschiedene Mediatoren nachgewiesen, z.B. COX-2, TNF-α, GM-CSF, IL-1ß, IL-6, IL-8, and IFN-γ [97].

7. Corticosteroide in der Sepsis

Die zentrale Stellung von Cortisol als Stresshormon bildet seit Jahrzehnten die pathophysiologische Grundlage für unterschiedliche Therapiekonzepte, schwere Infektionen mit GC zu behandeln. Grundlegend gegensätzliche Vorstellungen über die Physiologie der NNR-Hormone, verschiedene Dosierungsregime und Unterschiede im Zeitpunkt und der Dauer der Applikation von GC, ließen der Wirksamkeit dieser Therapiekonzepte in tierexperimentellen und klinischen Studien jedoch ganz unterschiedliche Bewertungen zukommen [98].

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In den 30er Jahren schrieb man der Nebennierenrinde auf Grund klinischer und histopathologischer Beobachtungen eine Schlüsselstellung in der Resistenz gegenüber Intoxikationen, Infektionen und Schockzuständen zu [99]. Zahlreiche Berichte wiesen auf einen Zusammenhang zwischen einer Störung der Nebennierenrindenfunktion und delitären Verläufen bei Verbrennung, Lebensmittelvergiftung, Peritonitis, Malaria, Diphtherie, Gasbrand oder Streptokokkeninfektionen hin. Oft fanden sich bei Autopsien Ödeme, fokale Nekrosen und ein Schwund lipoiden Gewebes in der NNR [99]. Der Verlust der NNR-Funktion galt als eine der Ursachen für post-operative und post-traumatische sekundäre Hypotensionen. Akute NNR-Nekrosen bei Meningokokkensepsis, einhergehend mit Schock, waren nach der Erstbeschreibung von Waterhouse und Friderichsen seit Jahren bekannt [100,101]. Parallelen bestanden zwischen einem septischen Schock und einer Addison-Krise, adrenalektomierte Tiere und Patienten mit M. Addison waren vermehrt anfällig für Infektionen und Stress.

Die Therapie mit NNR-Extrakten und später Cortison verhinderte Infektionen oder begünstigte deren Verlauf. Die NNRI galt als Mitursache für das Auftreten schwerer Infektionen, die Substitution mit NNR-Extrakten stärkte die Infektabwehr [99]. Unterstützung fanden diese Hypothesen in der von Hans Selye beschriebenen Stressreaktion, einer unspezifischen Alarmreaktion des Organismus gegenüber unterschiedlichen physischen und psychischen Noxen. Zentrales Element der Stressreaktion ist die Hypophysen-NNR-Achse und die Produktion von GC und Mineralocorticoiden, die der Stärkung der Abwehr gegenüber den Stressoren dienen [77]. Eine Überreaktion des Stresssystems wurde als krankheitsauslösendes Element angesehen. In dem als ‚general adaptation syndrome’ bezeichneten Modell reagierte der Organismus auf unterschiedliche Noxen uniform mit drei aufeinanderfolgenden Phasen: 1) Schock und Reaktion des Körpers mit Gegenschock, 2) Zunehmende Widerstandsfähigkeit des Körpers mit optimaler Anpassung und 3) Erschöpfung und Verlust der Anpassungs- und Widerstandsfähigkeit.

Chronische Erkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis oder Collagenosen entstanden als ‚diseases of adaptation’ durch Interaktionen zwischen Noxe und endokriner Reaktion, d.h. Krankheiten wurden durch eine Überaktivität der NNR ausgelöst. Demnach sollte eine Therapie mit ACTH oder GC die Symptomatik einer rheumatoiden Arthritis verstärken – Selye verkannte damit, wie sich erst 1949 zeigen sollte, grundlegend Ursache und Wirkung der NNR-Aktivierung [102].

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Bis 1950 war in experimentellen und klinischen Studien, zur Stärkung der Abwehr, Kreislaufstabilisierung und zur Linderung der Symptomatik, die Gabe von ACTH oder NNR-Extrakten ein gängiges therapeutisches Konzept. In einem Histamin-Schock-Modell bei Ratten beobachteten Perla und Mitarbeiter eine Kreislaufstabilisierung bei zusätzlicher Kochsalzinfusion, besonders wenn diese prophylaktisch vor dem Schock erfolgte [99]. Die Wirkung wurde Desoxycorticosteron, dem späteren Aldosteron, zugeschrieben; bei Patienten, die bereits Tage vor der Operation mit diesem Hormon, Kochsalzzufuhr und Infusionen behandelt wurden, konnten postoperative Hypotensionen vollständig vermieden werden. Günstig wirkte sich die Gabe von NNR-Extrakten auch auf Patienten mit Typhus, Parathyphus, grippalen Infekten oder Sinusitis aus, eine Kombination mit Vitamin C erschien vorteilhaft.

In einer klinischen Studie bei 17 Patienten mit radiologisch verifizierter Bronchopneumonie konnte durch die tägliche Gabe von ‚Cortin’ in Kombination mit proteinreicher Ernährung, Vitaminen und ausreichender Salz- und Flüssigkeitszufuhr der Krankheitsverlauf günstig beeinflusst werden: Abnahme der subjektiven Beschwerden, Kreislaufstabilisierung, Appetitzunahme und Verkürzung der Rekonvaleszenzzeit waren bei fast allen Patienten zu verzeichnen; nur ein Patient verstarb [99]. Durch die NNR-Hormone konnte die klinische Symptomatik deutlich abgeschwächt werden, entsprechend dem Schutzkonzept des Organismus vor der Stressreaktion.

Eine entscheidende Wende im Verständnis der GC-Wirkung wurde erst durch die Einführung von ‚Cortison’ als antiinflammatorische Substanz durch Kendall, Hench und Reichstein 1949 ausgelöst (s. I.5). Die entzündungshemmende und fiebersenkende Wirkung ließ Cortison nun als das ideale Medikament zur Bekämpfung von Infektionen erscheinen. Unvereinbar blieben jedoch für viele Untersucher vermeintliche Gegensätze: Einerseits sollten GC vor Infektionen schützen, d.h. Stress bzw. die Reaktion gegen eine Entzündung wurden gestärkt und unterstützt, andererseits hemmten GC inflammatorische Reaktionen und damit entscheidende Komponenten der Infektabwehr. Es wurde ein pharmakodynamisches Modell entwickelt, die Stressreaktion potenzierenden Effekte wurden der physiologischen Wirkung zugeschrieben, antiinflammatorische Effekte dagegen als ein pharmako log i sches Phänomen betrachtet [102].

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Das Sepsismodell der 50er Jahre verstand die Entzündung als lokal begrenzte Reaktion auf Bakterien, deren Toxine systemische Symptome hervorrufen; bei Patienten im Schock wurde eine NNR-Insuffizienz angenommen [98]. Die Therapie mit GC diente der lokalen Entzündungshemmung, dem Schutz vor bakteriellen Toxinen und der Hormonsubstitution bei Schock. Die Beeinflussung der Entzündungsreaktion durch Cortison galt neben den Antibiotika als eine der bedeutendsten Entdeckung auf dem Gebiet der Infektiologie, insbesondere wurden neue experimentelle Perspektiven zur Erforschung von Immunreaktionen, Infektabwehr und Gewebeschädigung durch Mikroorganismen eröffnet [103].

Innerhalb von nur zwei Jahren nach Entdeckung der antiinflammatorischen Wirkung erschienen hunderte von experimentellen und klinischen Studien über die Wirkung von Cortison oder ACTH bei unterschiedlichsten Infektionen und anderen Erkrankungen [104,103]. Ermutigt durch die antiinflammatorischen Effekte von Cortison bei rheumatischem Fieber wurde 1950 die erste Placebo-kontrollierte randomisierte Studie im Rahmen einer Streptokokkenepidemie durchgeführt [105]. 87 Patienten mit akuter Tonsillitis und Pharyngitis wurden über einen Zeitraum von 6 Tagen nach Ausbruch der Infektion mit 100-200 mg Cortisonacetat pro Tag behandelt, 87 Kontrollpatienten erhielten Placebo. Entgegen den Erwartungen wurden durch Cortison weder die klinische Symptomatik noch die Inzidenz von rheumatischem Fieber oder anderer Komplikationen beeinflusst – in der Verumgruppe war die Fieberperiode sogar verlängert. Auch Untersuchungen bei Tuberkulose rieten zur Vorsicht. Mit Cortison vorbehandelte Kaninchen entwickelten viermal so viele Tuberkeln als die Kontrollen, auch fand sich eine wesentlich größere Anzahl lebender Bazillen in der Lunge. Zahlreiche tierexperimentelle und klinische Untersuchungen zeigten, dass Cortison die Infektanfälligkeit, Mortalitätsrate, Ausbreitung einer akuten oder Reaktivierung einer latenten Tuberkulose ungünstig beeinflusste [106,104]. Demgegenüber stand eine oft beeindruckende Verbesserung der klinischen Symptomatik bei unterschiedlichen Infektionen, die zu einer nicht selten kritiklosen Anwendung von GC führte. Damit einhergehend häuften sich Berichte über mögliche Nebenwirkungen, insbesondere die Hemmung der Infektabwehr und Reaktivierung bzw. die Zunahme von Infektionen mit Plasmodien, Pneumokokken, Staphylokokken und Pilzen sowie die Verschleierung lokaler und systemischer Entzündungszeichen [104]. Als Ursachen der Infektabwehrschwäche wurden diskutiert: Entzündungshemmung, Lymphopenie, Synthesehemmung der Akutphase-Proteine und Antikörper, eine negative Stickstoffbilanz und die Beeinträchtigung des retikulo-endothelialen Systems [104,103].

Die Furcht vor möglichen Nebenwirkungen, neue therapeutische Optionen durch Antibiotika und antiinflammatorische/-pyretische Substanzen (Acetylsalicylsäure) führten in den Folgejahren zu einer differenzierteren Indikationsstellung für GC. Durch die Einführung von Noradrenalin bestand die Möglichkeit, Cortison als kreislaufstabilisierende Substanz bei Schock zu ersetzen.

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Zwei große Übersichtsarbeiten zur Therapie mit NNR-Hormonen bei Infektionskrankheiten kamen Mitte der 50er Jahre zu dem Ergebnis, dass unkomplizierte Infektionen keine Indikation für Cortison darstellen [106,104,107]. Bei schweren Infektionen könne, unter dem Schutz einer Antibiotikatherapie, eine kurzfristige Cortisontherapie in möglichst niedriger Dosierung bei ausgewählten Fällen den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen. Bei Gram-negativem septischen Schock wurde die Kombination Antibiotika, niedrig dosiertes Cortison, und Noradrenalin empfohlen [106]. GC führten oft zu einer Reduzierung des Vasopressorbedarfs. Die Entscheidung zur supportiven Cortisontherapie folgte pragmatischen und empirischen Erfahrungen, objektivierbare Kriterien zur Diagnose einer relativen NNR-Insuffizienz und der Dauer und Dosierung von Corticosteroiden existierten nicht [107].

Zwei pathophysiologische Konzepte führten in den Folgejahren zu unterschiedlichen Dosierungsempfehlungen. Das eine Konzept ging von der die Infektabwehr unterstützenden Wirkung geringer Mengen von Corticosteroiden aus und empfahl eine physiologische Dosierung zum Ersatz eines relativen Mangels. Die bei septischen Patienten zu beobachtenden erhöhten Cortisolspiegel (s.u.) seien auf eine periphere Blockierung der Hormonwirkung zurückzuführen; durch geringe Mengen exogener Steroide könne der transmembranöse Transport in die Zellen und deren Wirkung verbessert werden [107]. Das andere Konzept stellte die relative NNR-Insuffizienz im septischen Schock wegen folgender Ergebnisse in Frage. Bei Hunden führte die Injektion von Endotoxin zum dosisabhängigen Anstieg der Cortisolsekretion und zu erhöhten Transaminasen als Zeichen der hepatozellulären Schädigung. Eine letale Endotoxindosis hatte eine maximale endogene Cortisolsekretion, vergleichbar den Werten, die nach einem Stimulationstest mit ACTH zu beobachten waren, zur Folge, ohne dass hierdurch jedoch protektive Effekte zu beobachten waren [108]. Die Therapie mit 100 mg Hydrocortison, gefolgt von einer Infusion (200 mg über 6 Stunden), führte dagegen zur deutlichen Reduktion von Organdysfunktionen und der Letalitätsrate.

In einer prospektiven Studie mit 22 Patienten im septischen Schock wurden Cortisol vor und nach ACTH-Stimulation und die Cortisol-Clearance bestimmt. Die Patienten hatten höhere basale Cortisolwerte als gesunde Kontrollen. Moribunde Patienten hatten höhere Cortisolwerte als Überlebende und eine verzögerte Cortisol-Clearance. Histopathologisch fand sich kein Korrelat für eine NNR-Insuffizienz im septischen Schock; auch blieb, unabhängig vom Outcome, die Stimulierbarkeit der NNR erhalten. Man schlussfolgerte daraus, dass, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen, ‚pharmakologische’ oder ‚supraphysiologische’ Plasmaspiegel erreicht werden müssten. Dadurch könne der Anteil des nicht proteingebundenen, freien und biologisch wirksamen Cortisols erhöht werden [109]. Auf Grund dieser Ergebnisse und den protektiven Effekten supraphysiologischer Dosierungen von Corticosteroiden in Endotoxinschock-Modellen und einer Studie bei 38 Patienten mit septischen Schock wurden in den folgenden Jahren die Gabe von 500-1000 mg HC für 2 bis 3 Tage und ein Ausschleichen der Therapie empfohlen [110].

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In einem systematischen Review analysierten Weitzman und Berger 32 zwischen 1950 und 1971 durchgeführte klinische Studien mit GC bei unterschiedlichen bakteriellen Infektionen [111]. Patienten erhielten bis zu 1000 mg HC oder 160 mg Methylprednisolon täglich über einen Zeitraum von 2 bis 21 Tagen (im Mittel 7 Tage); 22 Studien kamen zu positiven Ergebnissen, 8 Studien zeigten keinen Effekt und bei zwei Studien waren die Ergebnisse negativ. Als limitierende Faktoren in der Interpretation der Ergebnisse wurden Mängel im Studiendesign, insbesondere bei Patienten im septischen Schock, angegeben. Die Autoren forderten für die endgültige Beurteilung des Stellenwerts von GC bei der Sepsis Standards für zukünftige Studien: prospektives, randomisiertes, doppel-blindes Studiendesign, Kontrollgruppen, Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung, die Protokollierung von Nebenwirkungen und detaillierte Angaben über Art, Darreichungsform, Menge, Dauer und Zeitpunkt der Gabe von Corticosteroiden.

Ende der 60er Jahre setzte sich die Erkenntnis durch, dass nicht den Mikroorganismen selbst oder deren Toxinen, sondern der überschießenden Aktivierung des Immunsystems und der Produktion proinflammatorischer Mediatoren eine Schlüsselstellung in der Pathogenese von Organschädigungen und dem Schock zukommt [3,98]. Diese neue Sichtweise führte zu einem entscheidenden Wandel der GC-Therapie bei Sepsis. In Endotoxinschock-Tiermodellen beobachtete man dosisabhängig protektive Effekte durch GC [108,112,113,114]. Die Bolus-Applikation einer letalen Dosis Endotoxin erforderte eine Behandlung mit sehr hohen Dosen von GC entweder vor Endotoxingabe oder in einem kurzen Zeitintervall nach Endotoxinexposition. Unter der Prämisse, dass die inflammatorische Reaktion, wenn erst einmal angestoßen, unkontrolliert abläuft und durch späte Gaben von GC wenig zu beeinflussen sei, wurde die zuvor übliche supraphysiologische Dosierung mehr als zwanzigfach erhöht und zur Vermeidung von Nebenwirkungen zeitlich begrenzt. Im Tierversuch konnten durch die Gabe von 30 mg Methylprednisolon/kgKG nach einer letalen Dosis Endotoxin die Makro- und Mikrozirkulation und das Outcome deutlich verbessert werden [113,114]. In einer nicht-kontrollierten Studie bei 15 Patienten mit Gram-negativem septischen Schock betrug die Letalitätsrate nach ein- bis zweimaliger Gabe von 30 mg Methylprednisolon/kgKG nur 13 Prozent [115].

1976 veröffentliche Schumer die erste randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie bei 172 Patienten mit septischem Schock und Bakteriämie, die über einen Zeitraum von 8 Jahren in die Studie eingeschlossen wurden [116]. Die Verumgruppe erhielt 30 mg Methylprednisolon/kg oder 3 mg Dexamethason/kgKG entweder einmalig oder, falls erforderlich, nach vier Stunden als Repetitionsdosis. Durch die hoch dosierte GC-Therapie konnte die Letalitätsrate von 38 Prozent in der Placebogruppe auf 10 Prozent in der Verumgruppe gesenkt werden, ein Ergebnis, das bis heute in keiner anderen Studie reproduziert werden konnte. Kritiker bemängelten u.a. ungenügende Informationen über die hämodynamische Therapie, uneinheitliche Antibiotikaregime und die ungewöhnlich niedrige Letalitätsrate in der Verumgruppe [117].

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Zahlreiche experimentelle Befunde lieferten in den 70er und 80er Jahren die rationale Basis für eine hoch dosierte GC-Therapie im septischen Schock. Ein Schwerpunkt bestand in der Erforschung des Kapillarlecksyndroms [118,119], wobei Interaktionen zwischen Granulozyten und Endothelzellen als ein zentrales Element angesehen wurden [120,121,122]. Ein durch Endotoxin induziertes pulmonales Ödem konnte durch vorherige Leukozytendepletion [120,123] oder Therapie mit hoch dosierten GC bei normaler Granulozytenzahl verhindert werden [124,125,126]. Als Mechanismen der endothelstabilisierenden Wirkung von GC wurden diskutiert: Hemmung der Granulozyten durch Blockierung der Bindung von chemotaktischem Peptid [127], Inhibition der komplement-abhängigen Aggregation [128], Hemmung der Sekretion lysosomaler Enzyme und Sauerstoffradikale [129], Hemmung der Expression von ‚tissue factor' [130], sowie die Induktion der Synthese eines den Eicosanoidstoffwechsel hemmenden Faktors (Lipocortin) [131] und die Reduktion der Endothelaktivierung durch Sauerstoffradikale [132]. In Bezug auf die hämodynamisch-stabilisierende Wirkung hoch dosierter GC im septischen Schock wurden direkte kardiovaskuläre Effekte durch Steigerung des Herzzeitvolumens, der Koronardurchblutung und Inotropie [133] neben indirekten metabolischen Effekten diskutiert [134]. Beim hämorrhagischen und kardiogenen Schock waren GC unwirksam [135,136].

Ende der 70er Jahre wurde das von Lillehei beschriebene Endotoxin-Bolus-Modell [113], welches eher eine akute Intoxikation als eine Infektion darstellte, von Hinshaw durch eine kontinuierliche LD100-Infusion mit lebenden E.Coli-Bakterien ersetzt. Hierdurch erhoffte man sich eine verbesserte Reproduktion hämodynamischer, metabolischer und morphologischer Veränderungen, wie sie bei der humanen Sepsis zu beobachten waren [137]. Tiere überlebten eine letale E.Coli-Infusion, wenn sie noch während der Infusion mit einer Kombination aus hoch dosiertem Methylprednisolon (30mg/kgKG) und einem Aminoglykosid behandelt wurden; die alleinige Therapie mit GC oder Antibiotikum war dagegen unwirksam [137,138]. Durch die kurze Halbwertszeit von Methylprednisolon von 3 bis vier Stunden konnte die Wirkung aufrechterhalten werden, wenn der Bolus-Applikation eine kontinuierliche Infusion bis zu zwölf Stunden folgte [139,137,138]. Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie von GC und Antibiotika bestätigte sich bei unterschiedlichen Tierspezies mit Gram-negativem septischen Schock [140,141,142,143]. Weitere Experimente bei Primaten ergaben, dass auch eine verzögert einsetzende Therapie, 2 bis vier Stunden nach Beginn der E.Coli-Infusion und bei maximal ausgeprägtem septischen Schock, die Letalität deutlich senken konnte [144,145]. Die Wirkung hoch dosierter GC wurde auf die Verbesserung hämodynamischer, metabolischer, endokrinologischer Funktionen und der gesteigerten Phagozytoseleistung zurückgeführt [144].

Basierend auf den tierexperimentellen Ergebnissen und der Studie von Schumer folgten in den 80er Jahren, unter Berücksichtigung der Anregungen von Weitzman und Berger, mehrere klinische Studien mit hoch dosierten GC bei schwerer Sepsis und septischem Schock [146,147,148,69]. Dabei wurden 6-12 mg/kgKG Dexamethason oder 30-120 mg/kgKG Methylprednisolon innerhalb von ein bis zwei Tagen appliziert. Bei Patienten mit schwerem Typhus zeigte sich eine signifikante Reduktion der Letalitätsrate [146]. Zwei Studien kamen zu einem negativen Ergebnis [148,69]. In der Studie von Bone [69] entwickelten die mit GC behandelten Patienten signifikant häufiger ein Nierenversagen und hatten eine signifikant höhere Inzidenz von letalen sekundären Infektionen. Länger anhaltende Infektionen unter GC wurden auch in der Studie von Hinshaw beobachtet [148]. In der Studie von Sprung [147] fand sich im Outcome ebenfalls kein Unterschied zwischen Verum und Placebo; durch GC konnte die Schockphase jedoch signifikant verkürzt werden. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt, wenn mit der Therapie innerhalb der ersten 4 Stunden begonnen wurde (73 % versus 20 %; p < 0,05) und bei Patienten, die mindestens 12 Stunden überlebten (71 % versus 14 %; p < 0,05). Zwischen der 133. und 150. Stunde war die Letalitätsrate in der Verumgruppe signifikant niedriger (40 % versus 69 %; p < 0,05). Die zeitlich begrenzten Effekte ließen die Autoren spekulieren, dass eine Therapie mit GC über einen längeren Zeitraum von Vorteil sein könnte.

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In einer anderen Studie bei Patienten mit septischen Schock führte die kontinuierliche Infusion von 6mg/kgKG Dexamethason über 48 Stunden zu einem signifikanten Anstieg des arteriellen Mitteldrucks; nach Beendigung der GC-Therapie verschwanden die hämodynamischen Effekte vollständig [149].

Auch frühere tierexperimentelle Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Dosierung und Dauer der Applikation einen entscheidenden Einfluss auf die Wirkung hatten. Eine Kreislaufstabilisierung konnte bei Hunden im septischen Schock nur während einer kontinuierlichen Infusion von HC (50 mg/kgKG) erreicht werden [113]. In einem Peritonitis-Mäuse-Modell wurden unter einem standardisierten Antibiotikaregime drei Konzentrationen Methylprednisolon entweder als Bolusgabe oder als Repetitionsdosen getestet [142]. Die Gabe von 30 mg/kgKG Methylprednisolon war effektiver als die Gabe von 10 oder 60 mg/kgKG; deutlich konnte die Letalitätsrate gesenkt werden, wenn GC in mehreren Einzeldosen appliziert wurden.

Die hoch dosierte Applikation von GC über einen kurzen Zeitraum blieb jedoch zunächst die bevorzugte Darreichungsform. Ein kritischer Review kam 1991 zu dem Ergebnis, dass die einmalige Bolus-Applikation von 30 mg/ kgKG Methylprednisolon innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach Beginn eines Gram-negativen septischen Schocks bei nicht neutropenischen Patienten die Letalitätsrate möglicherweise reduzieren könne. Bei einmaliger Gabe sollten GC das Risiko für Infektionen nicht erhöhen [117].

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Bereits Mitte der 80er Jahre veränderte sich das Bild der Wirkungsweise von GC. In einer wegweisenden Übersichtsarbeit wurde ein umfassendes Konzept vorgestellt, welches die vermeintlichen Gegensätze einer physiologischen und pharmakologischen Wirkung von GC vereinte [102]. Als entscheidend wurde hierbei die Funktion von GC-Rezeptoren als ubiquitäre Vermittler der GC-Wirkungen angesehen, die eine gleichgerichtete und dosisabhängige, anstatt einer gegensätzlichen Wirkungsweise vermuten ließen. Dieses Konzept impliziert, dass GC den Organismus vor den durch den Stress oder Infektion ausgelösten Reaktionen schützen. Durch die antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung nimmt die endogene GC-Synthese eine zentrale Stellung in der Regulation der Homöostase und der Protektion des Organismus vor überschießenden Entzündungsreaktionen ein.

Im aktuellen Stressmodell derselben Arbeitsgruppe werden drei wesentliche Konzepte berücksichtigt [92]: die von Selye postulierte Verstärkung der Stressreaktion durch GC, die nach Ingle für eine Stressreaktion erforderlichen basalen Cortisolspiegel und die von Munck als zentrales Element angesehene, das Immunsystem hemmende und die Homöostase erhaltende Wirkung von GC. Demnach modulieren GC die Stressreaktion durch ‚permissive’, ‚supprimierende’, ‚stimulierende’, oder ‚präparative’ Eigenschaften. In Analogie zu einer militärischen Reaktion gegenüber einem Angriff von außen besteht die Sofortreaktion in der Wirkung von Katecholaminen und Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH). Unterstützt wird die Sofortreaktion durch die sogenannte ‚permissive’ Wirkung von GC, welche die Gegenreaktionen ermöglicht und aufrechterhält. Die ‚permissive’ Wirkung gehört zur ‚Grundausstattung der Armee’ und ist zum Zeitpunkt des Angriffs schon vorhanden (‚Sofortige Verteidigung’ – Kardiovaskuläre Stressreaktion). ‚Stimulierende’ Wirkungen verstärken die ‚permissiven’ Eigenschaften von GC und damit die primäre Stressreaktion (‚Reservisten einberufen’ – Gluconeogenese). ‚Suppressive’ Eigenschaften von GC schützen vor Selbstzerstörung und ‚friendly fire’ (‚Angriff stoppen’ – Hemmung des Immunsystems) und ‚präparative’ Eigenschaften entsprechen einer langfristigen Strategieplanung (‚Ausbau der Versorgung’ – Glykogenspeicher anlegen). Während für die meisten ‚permissiven’ Wirkungen basale Cortisolspiegel ausreichen, erfordern ‚stimulatorische’, supprimierende’, und ‚präparative’ Wirkungen erhöhte Cortisolspiegel [92].

Mitte der 90er Jahre wurde die Therapie der Sepsis mit hoch dosierten GC in zwei Metaanalysen erneut kritisch beurteilt [150,151]. In der Arbeit von Lefering entsprachen 10 von 49 Studien definierten Qualitätskriterien randomisierter kontrollierter Studien [152,153,116,154,149,69,148,155,156,147]. Die in den ersten 24 Stunden applizierte Dosis an GC betrug hierbei bis zu 42 g HC-Äquivalenten. Die Gesamtdifferenz der Letalitätsraten zwischen Verum und Placebo betrug -0,2 Prozent (95% CI: -9.2,8.8) und ließ damit keinen signifikanten Effekt erkennen. Patienten mit Gram-negativen Infektionen hatten jedoch ein gering besseres Outcome als Patienten mit Gram-positiven Infektionen. Die Inzidenz von Komplikationen wie Hyperglykämie, sekundäre Infektionen und gastrointestinale Blutungen wurde durch GC nicht erhöht. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass eine Therapie mit hoch dosierten GC im septischen Schock nicht gerechtfertigt sei. In der Arbeit von Cronin wurden von 124 Publikationen 9 berücksichtigt [152,148,153,116,154,149,147,69,155]. In dieser Analyse erhöhten GC die Gesamtletalitätsrate (RR: 1.13; 95% CI: 0.99,1.29) und die Letalitätsrate bei Patienten mit septischem Schock (RR: 1.07; 95% CI: 0.91,1.26). Studien mit den höchsten Qualitätsstandards zeigten ein erhöhtes Risiko der Verumgruppe; das Risiko sekundärer Infektionen wurde durch die Therapie mit GC erhöht (RR: 1.70; 95% CI: 0.7,4.12). Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass eine Therapie mit hoch dosierten GC bei Sepsis und septischem Schock kontraindiziert sei. Eine Studie zeigte eine höhere Inzidenz von Nieren- und Leberschäden unter hoch dosierten GC [157].

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Die negativen Ergebnisse der Studien der 80er Jahre mit hoch dosierten GC und die negativen Metaanalysen führten bei vielen Intensivmedizinern in den 90er Jahren zu einer generellen Ablehnung der Therapie mit GC bei Patienten mit Infektionen und Sepsis. Eine Option blieben GC bei speziellen Indikationen: Meningitis bei Kindern [158,159], Thyphus [146], Pneumocystis car i nii-Pneumonie bei AIDS [160] und das späte fibroproliferative Stadium eines akuten Lungenversagens (ARDS) [161]. Eine Renaissance erlebten GC erst Anfang der 90er Jahre durch die Wiedereinführung des Therapiekonzepts der 50er und 60er Jahre (s.o.), mit wesentlich niedrigeren Dosierungen den relativen Cortisolmangel im septischen Schock zu behandeln.

8. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse

Die HHNNR-Achse und das sympathische Nervensystem sind wesentlich an der Aufrechterhaltung der Homöostase während Stresssituationen beteiligt [162]. Das Stress-System reagiert auf verschiedene circadiane, neurosensorische, limbische und inflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1ß oder IL-6 [162,163]. Die Aktivierung führt zur Steigerung der Vigilanz, von Fluchtreflexen und der Schmerztoleranz und zur Abnahme von Hunger und Libido, das kardiovaskuläre System wird aktiviert, Immunreaktionen werden gehemmt. Zentrale Neurotransmitter kontrollieren und regulieren die Stressreaktion; grundlegendes Prinzip ist hierbei eine autoregulatorische negative Feedback-Hemmung auf unterschiedlichen Ebenen. Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) und noradrenerge Neurone potenzieren sich in ihrer Wirkung gegenseitig; serotonerge und cholinerge Neurone stimulieren die Sekretion von CRH, Noradrenalin und Vasopressin; γ-Aminobuttersäure, Benzodiazepine und Opoide wirken dagegen supprimierend. CRH induziert die Sekretion der von dem Präcursor Proopiomelanocortin abstammenden Endorphine, ACTH und dem Menalozyten-stimulierenden Hormon (MSH). Die hypophysäre ACTH-Sekretion wird durch Arginin-Vasopressin und Endothelin unterstützt, das atriale natriuretische Hormon wirkt hemmend [164,165]. Die CRH-Sekretion unterliegt einem stündlich pulsatilen und circadianen Rhythmus mit einem Morgenhoch und einem Abendtief [166,162]. Unter Stress nehmen die Pulsamplituden von CRH, ACTH und Cortisol zu. Infektionen, Trauma, Verbrennungen und Operationen lassen die Cortisolproduktion proportional zur Schwere des Insults bis um das sechsfache ansteigen [167,168,169]. Hohe Cortisolspiegel sind auch darauf zurückzuführen, dass bei Intensivpatienten und im Schock die Feedback-Inhibition gestört [170] und die Clearance von Corticosteroiden reduziert ist [109].

Bei Gesunden liegen die morgendlichen basalen Cortisolwerte zwischen 6 und 24 µg/dl. Werte < 3 µg/dl sind pathognomonisch für eine absolute NNR-Insuffizienz, Werte > 19 µg/dl schließen unter normalen Bedingungen eine NNR-Insuffizienz aus [171]. Liegt der Spitzenwert nach Stimulation mit 250 µg ACTH über 18 µg/dl und beträgt der Cortisolanstieg nach Stimulation > 9 µg/dl, ist unter Nicht-Intensivbedingungen von einer adäquaten NNR-Funktion auszugehen. Basale Werte < 10 µg/dl [172] oder < 11 µg/dl [173] und Spitzenwerte < 18 µg/dl [172] nach Stimulation sprechen für eine absolute NNR-Insuffizienz. Eine absolute NNR-Insuffizienz bei kritisch kranken Patienten und Patienten mit Sepsis oder septischem Schock ist selten (0-3%) [109,174,173,172,175,176].

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Über die Definition, Inzidenz, Diagnose und Prognose einer relativen NNR-Insuffizienz in der Sepsis und im septischen Schock finden sich uneinheitliche Angaben [177]. Gründe hierfür sind, dass die bei Nicht-Intensivpatienten erhobenen Normwerte für Patienten im septischen Schock nicht repräsentativ sind, d.h. ‚normale’ oder ‚hochnormale’ basale Cortisolwerte können Ausdruck einer inadäquaten Stressreaktion sein; auch sind die Angaben für Referenzwerte und für die Interpretation von Funktionstests uneinheitlich. Zum Beispiel basiert der für eine normale Stressreaktion angesehene Spitzenwert von Cortisol von > 18 µg/dl [178] auf der maximalen Sekretion von Cortisol nach Stimulation mit 250 µg Corticotropin bei Gesunden [179]. Derzeit werden zur Beurteilung der NNR-Funktion im septischen Schock je nach Untersucher entweder basale Cortisolwerte oder der absolute oder relative Anstieg von Cortisol nach Stimulation mit 1 µg (niedrig dosierter Stimulationstest) oder 250 µg ACTH (hoch dosierter Stimulationstest) sowie verschiedene Schwellenwerte zugrunde gelegt.

Basale Cortisolspiegel sind bei Intensivpatienten und insbesondere bei Patienten mit septischem Schock häufig erhöht und liegen zumeist > 25 µg/dl (bis 400 µg/dl) [174,175,180,181,109,182,183,184,185,186,187,179,188,189,190,191,192,172]; bei bis zu 50 Prozent der Patienten findet man Cortisolwerte < 20 µg/dl [180,182,178,193]. Die prognostische Bedeutung basaler Cortisolwerte (syn: Stresswerte) wird unterschiedlich bewertet. Die Produktion von Cortisol kann bei Patienten im septischen Schock durch den gestörten circadianen Rhythmus stark fluktuieren und die Interpretation von Einzelbestimmungen beeinträchtigen [194]. Einige Studien fanden erhöhte Cortisolspiegel bei Verstorbenen [174,175], andere Studien fanden keine Korrelation zwischen der Höhe der Cortisolwerte und dem Outcome [173,172,191,184], und einige Untersuchungen fanden eine Korrelation zwischen niedrigen Cortisolwerten (< 12,5 µg/dl) und negativem Outcome [180,181].

Obwohl die Höhe des Cortisolspiegels oft mit der Schwere der Erkrankung korreliert, ist die Festlegung eines absoluten Schwellenwertes, der eine ausreichende Cortisolproduktion widerspiegelt, schwierig [168]. Basale Cortisolwerte, die eine adäquate NNR-Funktion bei kritisch kranken Patienten anzeigen, liegen je nach Untersucher zwischen 10 µg/dl und 34 µg/dl. Einige Untersucher sehen in einem basalen Cortisolwert < 15 µg/dl eine Indikation für eine Substitutionstherapie mit Corticosteroiden [172,195,196,168,197,198]. Die Plasmakonzentration von Cortisol lässt nur bedingt Rückschlüsse auf die biologische Wirksamkeit zu, da die Plasmaeiweissbindung an das Corticosteroid-bindende Globulin (CBG) 90 Prozent beträgt und Änderungen der Konzentration oder Bindungsaffinität den ungebundenen Anteil beeinflussen. So nimmt im septischen Schock die Konzentration von CBG und damit die Gesamtbindungs- und Transportkapazität von Cortisol ab; der relative Anteil des freien Cortisols erhöht sich [199,200]. Granulozyten-Elastase degradiert CBG und setzt Cortisol frei, wodurch der Anteil des biologisch aktiven Cortisols erhöht wird [201]. Vergleichbar wirken einzelne inflammatorische Zytokine durch Modulation des Cortisolabbaus oder der Bindungsaffinität des GC-Rezeptors (GR), z.B. erhöht antiinflammatorisches IL-10 die Wirkung von GC durch Steigerung der Rezeptoraffinität [202,203].

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Trotz erhöhter Plasmaspiegel kann die Wirksamkeit von Cortisol infolge einer peripheren Cortisolresistenz im septischen Schock beeinträchtigt sein. In vitro führt die Kombination von IL-1, IL-6 und IFN-γ [204], IL-2 und IL-4 [205], IL-13 [206], oder TNF-α [203] zur Abnahme der Sensitivität mononukleärer Zellen gegenüber GC. Proinflammatorische Zytokine wie IL-1 beeinträchtigen die Funktion von GR durch Hemmung der Translokation und Transkription [207]. Unter Endotoxinexposition nimmt die Bindungsaffinität von GR trotz erhöhter Cortisolspiegel kontinuierlich ab [208]. Monozyten von septischen Patienten werden in vitro unter IL-2-Exposition resistent gegenüber der hemmenden Wirkung von GC [209], und Hyperthermie führte bei Zellen septischer Patienten zur Abnahme der Rezeptorzahl und Bindungsaffinität [210]. Als Ursachen der peripheren Cortisolresistenz wurden zudem Änderungen der Rezeptoraffinität [209,205,203,210] und eine Hemmung der GR-Wirkung durch Komplexbildung von GR mit im Überschuss vorhandenen NF-κB oder AP-1 diskutiert [82,211]. Eine weitere Ursache der GC-Resistenz im septischen Schock könnte auch in der durch Zytokine induzierten Synthese der nicht GC-bindenden ß-Isoform des GR liegen, der die GC-bindende α-Isoform des Rezeptors hemmt und nicht mit Transkriptionsfaktoren interagiert [212,213,214,215].

Neben der peripheren Cortisolresistenz wird eine primäre oder sekundäre r e lative NNR-Insuffizienz (rNNRI) im septischen Schock diskutiert. Im Tiermodell hemmt Endotoxin im NNR-Perfusat direkt die Synthese von Corticosteroiden [107]. Inkubiert man NNR-Zellkulturen mit septischem Plasma [216,217] oder TNF-α [218], nimmt die Synthese von GC ab. Zentral hemmend auf die Sekretion von ACTH wirken TNF-α [219] und Corticostatine, die sich bei Infektion in erhöhter Konzentration im Hypophysenvorderlappen nachweisen lassen [220]. In einer Untersuchung hatten 85 Prozent der Intensivpatienten mit basalen Cortisolspiegeln < 25 µg/dl erniedrigte (< 40 pg/ml) ACTH Plasmaspiegel [221]. Die Störung der adrenalen Cortisolsynthese im septischen Schock ist reversibel, was auf eine funktionelle Störung hinweist. Briegel untersuchte die NNR-Funktion von Patienten im septischen Schock und in der Rekonvaleszenzphase [184]. Während sich die basalen Cortisolwerte nicht unterschieden, fiel der Anstieg von Cortisol im Schock mit 7,7 µg/dl gegenüber 14,7 µg/dl nach dem Schock um ca. 50 Prozent niedriger aus (p < 0,02).

Angaben über die Inzidenz der rNNRI sind von der verwendeten Definition und dem Patientenkollektiv abhängig und schwanken zwischen null und 77 Prozent [192,109,195,191,186,222]. Barquist untersuchte die Cortisolspiegel bei über tausend chirurgischen Intensivpatienten bei KH-Aufnahme. Eine rNNRI wurde bei basalen Cortisolwerten < 15 µg/dl und Spitzenwerten < 25 µg/dl nach Stimulation angenommen. Unter dieser Definition hatten 0,7 Prozent der Patienten bei Aufnahme eine rNNRI; bei Patienten, die länger als zwei Wochen auf der Intensivstation lagen, stieg die Inzidenz auf 6 Prozent an [195]. Bei 40 Patienten im septischen Schock betrug die Inzidenz einer rNNRI bei einem Cortisolwert < 18 µg/dl nach Stimulation 6,25 Prozent, während 75 Prozent erreicht wurden, wenn ein Cortisolanstieg von < 9 µg/dl nach Stimulation zugrunde gelegt wurde [172]. Marik untersuchte bei 59 Patienten im septischen Schock mit einem niedrig und einem hoch dosierten ACTH-Stimulationstest die NNR-Funktion und korrelierte die Ergebnisse mit der kreislaufstabilisierenden Wirkung von niedrig dosiertem HC [221]. Eine ‚receiver-operating-characteristic-curve’-Analyse ergab, dass ein basaler Cortisolschwellenwert von 25 µg/dl am besten einen positiven Therapieeffekt vorhersagen konnte. Die Sensitivität betrug 86, die Spezifität 66 Prozent, die ‚Likelihood Ratio’ 2,6, der positiv prädiktive Wert 62 und der negative prädiktive Wert 88 Prozent. Die Inzidenz der rNNRI betrug bei einem Schwellenwert von 25 µg/dl 61 Prozent; wurde der Schwellenwert nach Stimulation mit 250 µg ACTH bei < 18 µg/dl angesetzt, verringerte sich die Inzidenz auf 8 Prozent; 22 Prozent der Patienten hatten eine rNNRI bei einem Schwellenwert < 18 µg/dl nach Stimulation von 1 µg ACTH.

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Die Autoren kommen zu dem Ergebnis, dass ein Cortisolwert von < 25 µg/dl, unabhängig von der Stimulierbarkeit der NNR, die sensitivste Methode darstellt, Patienten mit und ohne relative NNR-Insuffizienz zu unterscheiden und die hämodynamische Reaktion auf eine Therapie mit HC zu prognostizieren. Impliziert wird unter Einbeziehung von hoch und niedrig dosierten Stimulationstests eine pathophysiologische Einteilung der NNR-Insuffizienz (basale Cortisolwerte < 25 µg/dl): a) Eine primär adrenale Insuffizienz liegt vor bei Cortisolwerten < 25 µg/dl nach Stimulation mit 1 µg oder 250 µg ACTH; b) Eine hypothalamisch-hypophysäre Insuffizienz liegt vor bei Cortisolwerten > 25 µg/dl nach Stimulation mit 1 µg oder 250 µg ACTH; c) Eine ACTH-Resistenz liegt vor bei Cortisolwerten < 25 µg/dl nach Stimulation mit 1 µg ACTH und > 25 µg/dl nach Stimulation mit 250 µg ACTH. Der diagnostische und prognostische Wert von Stimulationstests bei hohen basalen Werten wird in Frage gestellt, da hier ein geringer Anstieg von Cortisol nicht die Funktion, sondern die adrenale Reserve widerspiegelt; d.h. eine eingeschränkte Stimulierbarkeit der NNR bei hohen Ausgangswerten Ausdruck einer erschöpften adrenalen Reserve und nicht reduzierten Syntheseleistung ist [221,223,224,225].

Die Stimulation der NNR mit 250 µg ACTH übertrifft maximale ACTH-Plasmaspiegel während Stress um mehr als das Hundertfache (bis zu 60.000 pg/ml) [185,186,221]. Durch Stimulation mit 1 µg ACTH werden physiologische Plasmaspiegel von ACTH erzielt (100 pg/ml). Einige Untersucher sehen daher im niedrig dosierten Stimulationstest eine Option, die Sensitivität und Spezifität der Diagnostik einer primären und sekundären NNR-Insuffizienz zu steigern [221,226,227,228,229]. Der niedrig dosierte Stimulationstest ist bei kritisch kranken Patienten und Patienten mit septischen Schock bisher nicht hinreichend validisiert. Zudem sind methodische Fehlermöglichkeiten bei vergleichenden Untersuchungen durch ein zu kurzes Intervall zwischen niedrig und hoch dosierter Stimulation nicht auszuschließen [230]. Eine routinemäßige Anwendung des niedrig dosierten Stimulationstests bei Patienten im septischen Schock wird nicht empfohlen [168].

Inwieweit im septischen Schock der verminderten Cortisolsekretion nach Stimulation eine pathophysiologische und prognostische Bedeutung zukommt, ist Gegenstand von aktuellen Studien und wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Einige Untersucher sehen keine Korrelation zwischen dem Anstieg von Cortisol nach Stimulation mit 250 µg ACTH und Outcome [172,184,193], andere Untersucher räumen dem Funktionstest prognostische Bedeutung ein [173,178,183]. Unabhängig von basalen Cortisolwerten korreliert ein geringer Cortisolanstieg nach Stimulation häufig mit einer ungünstigen Prognose [183,174,173,178]. In einer Studie verstarben alle 13 Patienten im septischen Schock mit einem Anstieg von Cortisol nach Stimulation von < 9 µg/dl [173].

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Eine umfangreiche Studie bei 189 Patienten im schweren septischen Schock (Letalitätsrate 58%) berücksichtigte basale Werte und Werte nach Stimulation und zeigte eine signifikante Korrelation zwischen dem Schweregrad der rNNRI und Outcome [183]. Drei Gruppen von Patienten wurden identifiziert: Patienten mit der günstigsten Prognose (28-Tage-Letalitätsrate 26 %) hatten basale Cortisolwerte ≤ 34 µg/dl und eine maximale Zunahme des Cortisols > 9 µg/dl; in der Gruppe mit basalen Cortisolwerten < 34 µg/dl und einem Anstieg ≤ 9 µg/dl oder basalen Cortisolwerten > 34 µg/dl und einem Anstieg > 9 µg/dl betrug die Letalitätsrate 67 Prozent; die Gruppe mit basalen Cortisolwerten > 34 µg/dl und einem Anstieg ≤ 9 µg/dl hatte mit 82 Prozent die höchste Letalitätsrate. Eine Multivarianzanalyse ergab 6 eigenständige Risikofaktoren für eine ungünstige Prognose: McCabe Score > 2, mehr als 2 Organdysfunktionen, Laktat > 2,8 mmol/L, PaO2/FiO2 < 160 mmHg, ein basaler Cortisolwert > 34 µg/dl oder ein Cortisolanstieg < 9 µg/dl 30 oder 60 min nach Stimulation. Ein Schwellenwert von 9 µg/dl nach Stimulation erwies sich als der Wert mit der höchsten Sensitivität (68 %) und Spezifität (65 %), bei Patienten im septischen Schock eine rNNRI zu diagnostizieren. Die Inzidenz in dieser Studie betrug 54 Prozent (95% CI: 47,61).

Die Studie belegt, dass Patienten mit hohen basalen Cortisolwerten und einer verminderten Stimulierbarkeit der NNR mit erhöhter Wahrscheinlichkeit versterben. Die besten prädiktiven Cut-off-Werte waren ein basaler Cortisolwert von 34 µg/dl und ein Cortisolanstieg von 9 µg/dl nach Stimulation. Es wurde ein Drei-Stufen-Therapiekonzept zur Behandlung von kritisch kranken Patienten und Patienten im septischen Schock mit niedrig dosierten Corticosteroiden vorgeschlagen [168]. Danach ist eine rNNRI wahrscheinlich bei basalen Cortisolwerten < 15 µg/dl und unwahrscheinlich bei basalen Cortisolwerten > 34 µg/dl, entsprechend wäre eine Substitutionstherapie indiziert. Bei Patienten mit basalen Cortisolwerten zwischen 15 µg/dl und 34 µg/dl sollte ein Stimulationstest mit 250 µg Corticotropin zwischen ‚respondern’ und ‚non-respondern’ differenzieren, wobei ein Schwellenwert von 9 µg/dl empfohlen wird.

Ein Konsens bezüglich der Schwellenwerte und dem Funktionstest konnte bislang nicht erzielt werden. Eine sichere Diagnose der rNNRI im septischen Schock anhand von basalen Cortisolwerten bzw. Cortisolwerten nach Stimulation erscheint derzeit fraglich. Eine multinationale Studie untersucht derzeit die Wirksamkeit von niedrig dosiertem HC bei Patienten im septischen Schock (CORTICUS). In einer Substudie werden Unterschiede verschiedener Messmethoden zur Bestimmung von Cortisol im Vergleich zum Gold Standard (HPLC) analysiert [231]. Die Ergebnisse können dazu beitragen, Empfehlungen für die Durchführung von Stimulationstests bei Patienten mit septischen Schock zu erarbeiten.

9. Kardiovaskuläre Effekte von Corticosteroiden

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Die HHNNR-Achse ist ein integraler Bestandteil der kardiovaskulären Stressreaktion. CRH nimmt hierbei durch die Aktivierung des neuroendokrinen und autonomen Nervensystems eine zentral regulierende Position ein [232,162]. CRH und Katecholamine stimulieren das kardiovaskuläre System und werden in ihrer Wirkung durch Corticosteroide auf unterschiedlichen Ebenen verstärkt. Corticosteroide erhöhen das Herzzeitvolumen, den Blutdruck, haben positiv inotrope Eigenschaften und erhöhen die kardiale und peripher vaskuläre Sensitivität gegenüber Katecholaminen [233,234,235,236,237].

Die Wirkung auf den peripheren Gefäßwiderstand erfolgt vorwiegend auf Transkriptionsebene über Bindung an Typ-I-(Mineralocorticoid)- und Typ-II-(Glucocorticoid)-Rezeptoren glatter Gefäßmuskelzellen [238].

Bereits in den 50er Jahren konnte gezeigt werden, dass Corticosteroide die Sensitivität von Widerstandsgefäßen gegenüber Katecholaminen verstärken [239]. In adrenalektomierten Ratten wurde die verminderte Wirkung von Noradrenalin auf mesenteriale Arterien durch die topische Applikation von NNR-Extrakten wieder hergestellt [240]. Durch die intravenöse Gabe von HC konnte die vasokonstriktorische Wirkung von Adrenalin im isolierten Extremitäten-Perfusionsmodell potenziert werden [241,242]. In vivo konnte man durch die topische Vorbehandlung mit GC die lokale Wirkung von Noradrenalin auf konjunktivale Gefäße verbessern [243]. Nach einer Vorbehandlung mit GC reagierten Patienten und gesunde Versuchspersonen auf die Injektion von Noradrenalin oder Phenylephrin mit einem deutlich stärkeren Blutdruckanstieg als Kontrollpersonen [244,245]. Eine einwöchige Gabe von Dexamethason oder Fludrocortison steigerte die Empfindlichkeit gesunder Versuchpersonen gegenüber der intraarteriellen Injektion von Noradrenalin [246]. Durch den spezifischen GC-Rezeptorantagonist RU486 wurde die Empfindlichkeit gegenüber Vasopressoren reduziert [234].

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Dass Corticosteroide wesentlich an der Regulation des Blutdrucks beteiligt sind, belegen auch Untersuchungen über den veränderten Metabolismus von Cortisol [247,248,249,250]. Die in glatten Muskelzellen und der Niere nachweisbare 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase dehydrogeniert Cortisol zu dem weniger wirksamen Cortison und reguliert dadurch gewebespezifisch die Wirkung von Aldosteron durch Steigerung der Affinität für den Typ-I-Rezeptor (Cortisol/Cortison-Shuttle) [251]. Ist die 11ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase vermindert wirksam, akkumuliert Cortisol, potenziert die Wirkung endogener Katecholamine und induziert einen Blutdruckanstieg. Corticosteroide verstärken auch die Wirkung von Angiotensin-II auf den peripheren Gefäßwiderstand [252,253]. Bei gesunden Versuchspersonen führten Dexamethason oder Fludrocortison, nicht jedoch ACTH oder HC, zur Steigerung des arteriellen Widerstands nach intraarterieller Injektion von Angiotensin-II [246,245]. Daten über die Wirkung von Corticosteroiden auf die Vasopressin-induzierte Vasokonstriktion sind uneinheitlich. Einige experimentelle Untersuchungen zeigten keine oder eine Verminderung der Wirkung von Vasopressin auf den arteriellen Gefäßwiderstand nach Vorbehandlung mit Corticosteroiden [254,255]. Bei anderen Untersuchungen wurde die Wirkung von Vasopressin potenziert, die Synthese von Vasopressin-Typ-I-Rezeptoren durch Corticosteroide induziert und die Wirkung von Corticosteroiden durch einen Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten aufgehoben [256,257,258].

Die potenzierenden Effekte von Corticosteroiden werden auf Rezeptor-abhängige und -unabhängige Mechanismen zurückgeführt. Frühere Studien vermuteten eine Zunahme der α-adrenergen Rezeptorzahl und eine unveränderte Bindungsaffinität [259,260]. Lingand-Bindungs-Studien konnten in isolierten Arterien von Ratten, die über mehrere Wochen mit Desoxycorticosteron und Salzzufuhr behandelt wurden, jedoch zeigen, dass die Rezeptorzahl zwar um 150 Prozent zunahm, die Bindungsaffinität aber um 50 Prozent reduziert wurde [261]. Eine andere Studie zeigte keine Effekte von Corticosteroiden auf die α1-Rezeptorzahl oder Affinität [262]. In adrena lek tomierten Ratten nahm die α1-Rezeptorzahl und die Bindungsaffinität ab; wurden die Tiere mit Dexamethason behandelt, blieben Rezeptorzahl und -affinität konstant[ 263] . In glatten Muskelzellkulturen führte die Inkubation mit Dexamethason für 48 Stunden zu einer erhöhten Transkriptionsrate von α 1B -Rezeptoren [264] . Insgesamt ist jedoch der Stellenwert der α1-Rezeptor-Modulation durch Corticosteroide nicht eindeutig geklärt.

Im Gegensatz zu den α -adrenergen Rezeptoren sind ist die Wirkungen von Corticosteroiden auf die Angiotensin-II Rezeptoren gut belegt. In vivo und in vitro führte eine Exposition mit Desoxycorticosteron oder Aldosteron zu einer signifikanten Zunahme der Rezeptorzahl, ohne dass sich die Bindungs affinität erhöhte [265,266] . Weitere Untersuchungen zeigten, dass GC und Mineralocorticoide dosis- und zeitabhängig in glatten Muskel zell kulturen die Rezeptorzahl erhöhten; die Wirkung setzte nach 4 Stunden ein und hatte nach 24 Stunden ein Maximum erreicht [267,268] . Costicosteroide regu lierten ausschließlich Angiotensin-II-Typ-I-Rezeptoren, die über G-Proteine Phospholipase-C-abhängige Stoffwechselwege stimulieren [269,270] . Die Zunahme der Rezeptorzahl korrelierte mit der Aktivierung von intrazellulären ‚second messengern’. Im Gegensatz zu den Angiotensin-Rezeptoren nahm die Anzahl von Endothelin-I-Rezeptoren und die Aktivierung von ‚second messengern’ unter einer Exposition mit Deoxycorticosteron und Salz im m e senterialen Rattenmodell ab [ 271, 272]

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Neben der Modulation von Rezeptoren können Corticosteroide über zahlre i che Rezeptor-unabhängige und nicht-genomische Mechanismen den Blu t druck beeinflussen.

Einige Untersuchungen belegen, dass die Konzentration von Katecholam i nen am Wirkort durch eine gesteigerte Synthese, Hemmung der präsynapt i schen Aufnahme und Reduktion Katecholamin-abbauender Enzyme erhöht wird [273,274,275,276] . Andere Untersucher konnten keine Effekte von Gl u cocorticoide auf präsynaptische Katecholaminspeicher oder die Wiederau f nahme von Katecholaminen nachweisen [277,278] . GC induzieren die Sy n these von Angiotensin o gen und steigern die Produktion und Aktivität von ‚angiotensin converting enzyme’ am Endothel und in glatten Muskelzellen [279,280] . Am Endothel wird die durch Stickstoffmonoxid (NO) vermittelte Acetylcholin-abhängige Vasodilatation in isolierten Aortenseg menten durch Vorbehandlung mit Desoxycorticosteron und Salz nahezu vollständig aufg e hoben [281] . In glatten Muskelzellen beeinflussen Cortico steroide die Kop p lung zwischen Rezeptoren und G-Proteinen und G-Protein-abhängigen Si g nalwegen [282,263,283] . GC induzieren die Synthese von Endothelin-I [284,285] , hemmen die Synthese von vasodilatierenden Prostaglandinen [286,287]; Mineralocorticoide und GC hemmen die induzierbare NO-Synthase (s. Diskussion) [288,289,290]. Corticosteroide verstärken die intracelluläre Ca++-Freisetzung und -Aufnahme [291,292] und steigern den transmembranösen Na+- und Cl--Transport durch Induktion der Na-K-ATPase und des Na-K-2Cl-Cotransporters [293,294,295,296].

Die in der Regel erst nach Stunden einsetzenden Effekte von Corticosteroiden auf den Gefäßtonus und die Sensitivität gegenüber Katecholaminen erklären sich hauptsächlich durch das genomische Wirkprinzip. Allerdings wurden Effekte auf den peripheren Gefäßwiderstand wenige Minuten nach intravenöser Gabe von Aldosteron schon 1963 beschrieben [297]. In glatten Muskelzellkulturen führt Aldosteron innerhalb von Minuten zur Steigerung des transmembranösen Na+-Transports, des Phosphoinositol-Metabolismus und der intrazellulären Ca++-Freisetzung [298,299,300]. Ähnliche Effekte zeigten sich auch in Endothelzellen. In einer Placebo-kontrollierten Studie bei Herzkatheter-Patienten konnten die nicht-genomischen Effekte von Aldosteron in vivo bestätigt werden. Die Injektion von Aldosteron führte innerhalb von 3 Minuten zu einem signifikanten Anstieg des peripheren Gefäßwiderstandes, des Blutdrucks und des Herzzeit-volumens; nach 10 Minuten wurden die Ausgangswerte wieder erreicht [301]. Nicht-genomische Effekte von Corticosteroiden sind Gegenstand intensiver aktueller Forschung [302].

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Derzeit werden drei mögliche Mechanismen für nicht-genomische Effekte von Corticosteroiden diskutiert: spezifische Interaktionen mit cytoplasmatischen Rezeptoren, physikalische und chemische Interaktionen mit der Zellmembran und Interaktionen mit membrangebundenen Rezeptoren. Die akuten Effekte auf Zellmembranen und den Gefäßtonus sind Mineralocorticoid-spezifisch [239]. Sowohl GC als auch Mineralocorticoide binden an Glucocorticoid- und Mineralocorticoid-Rezeptoren, wobei die Rezeptordichte von Glucocorticoid-Rezeptoren in Gefäßen um den Faktor zwanzig bis dreißig höher liegt. Derzeit werden die hämodynamisch stabilisierenden genomischen Effekte von Corticosteroiden eher den GC-Wirkungen zugeschrieben. Eine Studie zeigte, dass in hypotensiven adrenalektomierten Ratten nur Dexamethason, nicht jedoch Aldosteron den peripheren Gefäßwiderstand nach Angiotensin-II-Gabe normalisieren konnte [303]. Wurden glatte Muskelzellkulturen mit dem reinen GC-Rezeptoragonisten RU28362 inkubiert, nahm die Bindung und Rezeptordichte von Angiotensin-II zu und die von Endothelin-I ab; die Effekte konnten durch den spezifischen GC-Rezeptorantagonisten RU38486 vollständig aufgehoben werden. Auch Aldosteron führte zur Zunahme der Angiotensin-II-Bindung und zur Abnahme der Endothelin-I-Bindung; diese Effekte wurden jedoch nicht über den Mineralocorticoid-Rezeptor, sondern den Glucocorticoid-Rezeptor vermittelt und konnten durch equimolare Konzentrationen von RU38486 vollständig neutralisiert werden [304].

Zusammenfassend sind die kreislaufstabilisierenden Effekte von GC vorwiegend auf genomische Wirkungen und die Effekte von Mineralocorticoiden auf genomische und nicht-genomische Wirkungen zurückzuführen. Der Stellenwert der nicht-genomischen mineralocorticoiden Wirkung von HC auf den Gefäßwiderstand im Rahmen einer niedrig dosierten Therapie im septischen Schock ist bislang vollkommen unklar.

10. Immuneffekte von Corticosteroiden

Wie bereits oben ausgeführt modulieren GC die Immunreaktion über GRE oder durch Interaktionen mit Transkriptionsfaktoren. Die komplexen Wirkungen erstrecken sich auf nahezu alle Facetten immunologischer Reaktionen. Eine unüberschaubare Anzahl von Publikationen über Corticosteroide und das Immunsystem (mehr als 18.000 in PUBMED) machen eine umfassende Darstellung unmöglich. Im folgenden kann daher nur auf einzelne Aspekte immunologischer Reaktionen, die im Kontext von Sepsis und Stressreaktionen von Relevanz sind, eingegangen werden.

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Das Immunsystem kann durch infektiöse und nicht-infektiöse Faktoren aktiviert werden [92]. Zum Beispiel reagieren Ratten sowohl auf psychogenen Stress als auch auf eine Endotoxin-Exposition mit Fieber und Anstieg der IL-6-Plasmakonzentration. Eine Adrenalektomie oder Blockade der GR-Rezeptoren verstärkt den Fieber- und Zytokinanstieg. Die Substitution adrenalektomierter Ratten mit Corticosteron in Stressdosierung reduziert den Fieber- und Zytokinanstieg auf das Niveau nicht-adrenalektomierter Tiere. Erhalten adrenalektomierte Tiere dagegen lediglich eine basale Corticosteron-Substitutionsdosis, reagieren sie wie die adrenalektomierten Kontrollen [305]. Dieses Experiment zeigt anschaulich, dass psychogene und infektiöse Stimuli identische Stressreaktionen induzieren können, die Suppression der inflammatorischen Reaktion von einer intakten HHNNR-Achse abhängt und dass für die Hemmung der Reaktion Cortisolspiegel erforderlich sind, welche die basale Sekretionsrate übersteigen. Die Aktivierung der HHNNR-Achse durch Mediatoren (z.B. IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, TNF-α, IFN-γ) und die Feed-back-Hemmung des Immunsystems durch GC stellt ein effektives endogenes Schutzsystem dar [162].

Die Effekte von GC auf die Synthese, Freisetzung oder Effektivität von Zytokinen oder anderen Mediatoren werden seit Jahrzehnten in vitro und in vivo untersucht.

GC hemmen in vitro die Synthese von IL-1 [306,307,308], IL-2 [308,309,310,87], IL-4 [311,312], IL-6 [308], IL-8 [308,313], IL-10 [308,314,315], IL-12 [316,317,318,319], IFN-γ [308], TNF-α [308,203], IL-1ra [320], RANTES [321], NO [322], GM-CSF [315], Histamine, Eicosanoide, Bradykinin, Elastase, Collagenase [92] u.v.a.. Entscheidend ist, dass in Abhängigkeit vom Mikromilieu immunologischer Kofaktoren und der Konzentration GC inhibierend oder stimulatorisch wirken können. Zum Beispiel wird die hemmende Wirkung von GC auf die Synthese von IL-2 in Lymphozyten durch IL-1, IL-6 und IFN-γ vollständig aufgehoben [309]. In physiologisch relevanten Dosierungen stimulieren GC die Synthese von IL-4 und hemmen die Synthese von IL-2 in vitro und in vivo [323].

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GC können in vitro die HLA-DR-Expression auf humanen Monozyten induzieren und gleichzeitig die Monozyten-abhängige Antigen-induzierte T-Lymphozytenproliferation dosisabhängig hemmen [306]. IFN-γ ist einer der stärksten Monozytenaktivatoren und induziert die HLA-DR-Expression auf Monozyten [324,306]. GC können diesen Effekt von IFN-γ auf die Expression von HLADR auf Monozyten in Abhängigkeit von verschiedenen Versuchsprotokollen verstärken [325], hemmen [326] oder unbeeinflusst lassen [324]. In anderen Experimenten wird die HLA-DR-Expression auf Monozyten durch GC nicht induziert, sondern supprimiert; werden die Zellen jedoch mit GM-CSF stimuliert, nimmt die Expression von HLA-DR zu und GC potenzieren den Effekt von GM-CSF [326].

GC inhibieren [308,314,315,327] oder stimulieren [328,329,319,327,330] in Abhängigkeit von den Versuchsbedingungen die IL-10-Synthese in vitro und in vivo. Zum Beispiel ist die Wirkung von GC auf IL-10 in LPS-stimulierten Monozyten dosisabhängig, in niedriger Konzentration stimulieren GC die IL-10-Sekretion, in hoher Konzentration wird diese gehemmt. Die Sensitivität gegenüber GC wird dabei durch das Zytokinmuster moduliert, wobei TNF-α die Wirkung von GC antagonisiert und IL-10 synergistisch wirkt [203]. In Anwesenheit von Antigen-präsentierenden Zellen induzieren GC in Helfer- und Suppressorzellen die Synthese von IL-10 und hemmen die Synthese von IL-4 [329]. In vivo induzieren GC bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder bei Gesunden vor einer Endotoxin-Exposition die Synthese von IL-10 [327,328]. Bei Patienten, die mit niedrig dosierten GC wegen einer Depression behandelt wurden, zeigte sich dagegen kein Anstieg der IL-10-Plasmaspiegel [331].

GC induzieren einen Shift von TH-1- zu TH-2-Zellen [332] [308,333,329]. Die Wirkung ist dosisabhängig. In mit Concavalin-A stimulierten Ratten-Helferzellen führen niedrige Konzentrationen von GC zur gesteigerten Synthese von IL-4 und verminderter Synthese von IFN-γ, hohe Konzentrationen hemmen die Zytokinsynthese [334]. In LPS- und Phytohämagglutinin-stimuliertem humanen Vollblut hemmen GC die Synthese von IL-2, IFN-γ, IL-4 und IL-10; die im Vergleich zu IL-4 und IL-10 stärkere Hemmung von IFN-γ wird als Proliferation von TH-2-Zellen interpretiert [308]. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde unter einer hoch dosierten GC-Therapie eine Zunahme des IL-4/IFN-γ-Quotienten und ein TH-1/TH-2-Shift beschrieben [328].

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Einige Immuneffekte von GC lassen sich infolge der kurzen Latenzzeit zwischen der Applikation und der klinischen Wirkung nicht durch das genomische Wirkprinzip erklären. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass GC auch über nicht-genomische Signalwege das Immunsystem beeinflussen [302]. Als ein möglicher Wirkmechanismus wird die Interaktion mit GR ohne deren Bindung an GRE und Induktion der Transkription diskutiert. Zum Beispiel können die durch den ‚epidermal growth factor’ stimulierte Phospholipase-A2 und die Synthese von Arachidonsäuremetaboliten durch Dexamethason gehemmt werden. Für die hemmende Wirkung ist die Bindung von GC an den aus mehreren Regulationsproteinen bestehenden Glucocorticoid-Rezeptorkomplex erforderlich. Durch Abspaltung von Heat-Shock-Proteinen und der Kinase Src wird der Rezeptorkomplex aktiviert und kann an GRE der DNA binden (genomische Wirkung). Davon unabhängig wird durch Src bereits nach wenigen Minuten nicht-genomisch über die intrazelluläre Signaltransduktion das auf die Eicosanoidsynthese inhibitorisch wirkende Lipocortin-1 aktiviert. In Lymphozyten haben hohe GC-Konzentrationen nicht-spezifische Membraneffekte und hemmen den transmembranösen Na+- und Ca++-Transport und die mitochondriale oxidative Phosphorylierung. Durch den Einsatz einer modifizierten Immunfluoreszenz-Technik konnte zudem gezeigt werden, dass bis zu 25 Prozent der B-Lymphozyten und Monozyten membrangebundene Glucocorticoid-Rezeptoren aufweisen, über die evtl. nicht-genomische Effekte (z.B. Apoptose) induziert werden können [302].

Neben den antiinflammatorischen und immunsuppressiven Wirkungen von GC unterstützen GC die Infektabwehr und können immunstimulatorisch wirken, ein seit langem bekanntes und kontrovers diskutiertes Phänomen [92,335] (s. I.5).

Beispiele für die immununterstützenden Wirkungen von GC sind die Stimulation der B-Zellproliferation und die Immunglobulinsynthese [336], Induktion von IL-1- [337] und IL-2-Rezeptoren [338] auf Lymphozyten und die Verstärkung der Akut-Phase-Reaktion durch Steigerung der Sensitivität von Hepatozyten gegenüber proinflammatorischen Mediatoren [339]. GC verstärken auch die Mitogen-induzierte T-Zellproliferation in einem Rattenmodell. T-Zellen adrenalektomierter Ratten reagieren in vitro auf eine Stimulation mit Concanavalin-A deutlich schwächer als Zellen von Kontrolltieren. Wird Corticosteron in einer physiologischen Dosis in vivo substituiert, normalisiert sich die Reaktivität, hohe Dosierungen von Corticosteron hemmen dagegen die T-Zellproliferation in vitro. Die Mitogen-induzierte T-Zellproliferation wird durch Corticosteron in vitro gehemmt. Hohe Dosierungen eines GR-Antagonisten hemmen den inhibitorischen Effekt von Corticosteron. Werden die Zellen dagegen mit niedrigen Konzentrationen von Corticosteron inkubiert und der GR mit niedrigen Konzentrationen des Rezeptorantagonisten geblockt, stimulieren Corticosteroide die T-Zellen [340]. Andere Untersuchungen zeigten, dass durch eine Vorinkubation von Lymphozyten mit Corticosteroiden eine nachfolgende Stimulation mit Concanavalin-A verstärkt wird [341]. Es wurde postuliert, dass Corticosteroide in niedriger Konzentration über Mineralocorticoid-Rezeptoren stimulatorisch wirken und in höherer Konzentration über Glucocorticoid-Rezeptoren inhibitorisch wirksam sind [341]. Ein weiteres Bespiel zeigt, dass GC auch in vivo unter speziellen Bedingungen die proinflammatorische Zytokinsynthese steigern können. In gesunden Versuchspersonen wird der LPS-induzierte Anstieg von IL-6 und TNF-α durch eine direkt vorherige oder gleichzeitige kontinuierliche HC-Infusion gehemmt. Beträgt das Zeitintervall zwischen HC-Gabe und LPS-Stimulation jedoch zwölf Stunden oder länger, kommt es zu einem signifikant stärkeren Zytokinanstieg als in der Gruppe ohne HC [342]. GC stimulieren die Synthese proinflammatorischer Zytokine auch indirekt über die Induktion von ‚macrophage migration inhibiting factor’ (MIF). MIF wird im HVL, in Makrophagen und T-Lymphozyten produziert und ist ein GC-induzierter im Sinne eines Feed-back-Mechanismus antagonistisch wirkender Mediator. MIF neutralisiert z.B. die hemmende Wirkung von GC auf die LPS-induzierte Synthese von IL-1ß, IL-6, IL-8, und TNF-α [343].

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Zusammenfassend entspricht die Wirkung von GC im Allgemeinen dem klassischen Konzept und kann als antiinflammatorisch bis immunsuppressiv charakterisiert werden, jedoch wirken GC unter speziellen Bedingungen auch stimulatorisch. Die Wirkungen hängen von der Konzentration, dem Zeitpunkt der Applikation, den Versuchsbedingungen und dem untersuchten Patientenkollektiv ab. Eine Extrapolation der Ergebnisse aus experimentellen und präklinischen Studien auf die Wirkung von niedrig dosierten HC unter den klinischen Bedingungen des septischen Schocks ist daher problematisch. Der folgende Teil der Arbeit fasst die neueren Studien über die Therapie mit niedrig dosierten Corticosteroiden im septischen Schock zusammen. Weiterhin werden die hämodynamischen und immunologischen Wirkungen von niedrig dosiertem HC unter Einbeziehung der Ergebnisse einer doppel-blinden, randomisierten, Cross-over-Studie dargestellt.


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04.01.2006