III. Zusammenfassung

Die immunologischen und kreislaufstabilisierenden Effekte von Corticosteroiden bilden seit Jahrzehnten die Grundlage für den Einsatz bei schweren Infektionen und Schockzuständen. Ausgehend von der Beobachtung, dass Patienten mit Morbus Addison zu Infektionen und Hypotension neigten und die Substitution von Cortison lebensrettend war, vermutete man auch bei septischen Patienten eine Nebennierenrindeninsuffizienz (NNRI). Deshalb wurden Corticosteroide nicht selten in niedriger Dosierung zur Steigerung der Infektabwehr und zur Kreislaufstabilisierung eingesetzt. Mit der Entdeckung der antiinflammatorischen Wirkung von Glucocorticoiden (GC), dem Einsatz von Katecholaminen zur Blutdrucksteigerung und dem fehlenden morphologischen und laborchemischen Korrelat einer absoluten NNRI im septischen Schock rückte die Suppression der Inflammation durch GC zunehmend in den Vordergrund. Als Folge wurde die Dosierung von GC erhöht und die Therapie zur Reduktion von Nebenwirkungen zeitlich auf 1 bis 2 Tage begrenzt. Klinische Studien in der 80er Jahren mit bis zu 42 g Hydrocortison-(HC)-Äquivalenten pro Tag bei schwerer Sepsis und septischem Schock führten jedoch zu einem Anstieg von Letalitätsrate und Nebenwirkungen. GC zur Therapie der Sepsis galten nunmehr als obsolet.

Eine Renaissance erfuhren GC Anfang der 90er Jahre in Form einer niedrig dosierten HC-Therapie (200-300 mg/Tag) – unter der Prämisse einer relativen Nebennierenrindeninsuffizienz (rNNRI) im septischen Schock. In einer Multicenterstudie konnte bei Patienten mit rNNRI die Schockphase verkürzt und die Letalitätsrate gesenkt werden. Eine Metaanalyse ergab, dass nur die Therapie mit niedrig dosierten HC über mehrere Tage, nicht jedoch die kurzzeitige Therapie mit hoch dosierten GC im septischen Schock wirksam war.

Wenig erforscht blieben die Immuneffekte von niedrig dosiertem HC. Vor dem Hintergrund der negativen Studien mit hoch dosierten GC, der bekannten Gefahr einer Immunsuppression bei Intensivpatienten und der dosisabhängigen Pharmakodynamik von GC waren insbesondere Erkenntnisse über mögliche immunsuppressive Effekte von HC von Interesse.

Die vorliegende Arbeit fasst die Ergebnisse einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie über immunologische und hämodynamische Effekte einer Therapie mit niedrig dosiertem HC zusammen. Von 40 Patienten mit septischem Schock erhielten jeweils 20 Patienten zunächst 100 mg HC als Bolus und eine kontinuierliche Infusion von 10 mg HC/Stunde oder Placebo für 3 Tage und dann die entsprechende Medikation bis zum Tag 6. Hämodynamikmessungen und Blutentnahmen für durchflusszytometrische und ELISA-Analysen erfolgten täglich. Die Ergebnisse waren:

1. Die Applikation von HC führte zu einer signifikanten Reduktion des Noradrenalin-Verbrauchs und zur Schockreduktion. Der Kreislaufeffekt war gekennzeichnet durch einen Anstieg des peripheren Widerstands, einem Abfall des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz. Es konnte gezeigt werden, dass der Blutdruckanstieg teilweise auf die Hemmung der induzierbaren Stickstoffmonoxid-(NO)-Produktion (Nitrit/Nitrat) zurückzuführen war. Im Gegensatz zu unselektiven NO-Synthase-Inhibitoren, die auch die basale NO-Synthese blockieren und in klinischen Studien kardiale Ischämien und pulmonale Hypertonien induzierten, wurde durch HC der pulmonale Gefäßwiderstand nicht erhöht. Das günstigere Wirkungsprofil von niedrig dosiertem HC stellt daher eine kostengünstige und sichere Alternative zur Therapie mit unselektiven synthetischen NOS-Inhibitoren im septischen Schock dar.
2. HC hatte signifikante Effekte auf die Verteilung von Leukozytensubpopulationen. Die Monozytenzahl nahm zu, und die Zahl der neutrophilen Granulozyten blieb konstant, während die eosinophilen und basophilen Granulozyten sowie die Lymphozytenzahl abfielen. Der Lymphozytenabfall konnte auf eine Reduktion von Helfer- und Suppressorzellen zurückgeführt werden.
3. Die Therapie mit HC führte zu signifikanten Immuneffekten. Die Plasmakonzentrationen von proinflammatorische Zytokinen (IL-6, IL-8) nahmen signifikant ab. Die Granulozyten- (CD11b, CD64), Monozyten- (CD11b) und die Endothelaktivierung (sE-Selektin) wurden gehemmt. Unspezifische Immunreaktionen wurden nicht supprimiert (Phagozytoseleistung, ‘respiratory burst’), bei Monozyten wurde die Phagozytosekapazität sogar geringfügig erhöht. Auch die Plasmakonzentration von antiinflammatorischen Zytokinen (IL-10) oder Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren nahmen ab oder blieben unverändert (IL-4). Die HLA-DR-Expression auf Monozyten (Antigenpräsentation) wurde geringfügig reduziert. Die Konzentration der proinflammatorischen Zytokine IL-12 und Interferon-γ nahm unter der HC-Therapie zu.
4. Eine abrupte Beendigung der HC-Infusion führte zu immunologischen und hämodynamischen Rebound-Effekten. Dies konnte bei allen Parametern mit Ausnahme für Nitrit/Nitrat und IFN-γ beobachtet werden. Eine Ausschleichen der Therapie nach hämodynamischer Stabilisierung scheint daher von Vorteil zu sein.

Zusammenfassend belegen die Ergebnisse eine immunmodulatorische Wirkung von niedrig dosiertem HC im septischem Schock, d.h. HC wirkt antiinflammatorisch, jedoch nicht immunsuppressiv. Die teilweise eher stimulatorischen Effekte könnten durchaus darauf hinweisen, dass dem Ausgleich eines relativen Cortisolmangels im septischen Schock sogar eine immununterstützende Wirkung zukommt. Hierfür sprechen auch neueste Untersuchungen, die stimulatorische Effekte von niedrig dosierten GC auf die unspezifische Infektabwehr belegen.

Weitere Untersuchungen hinsichtlich der komplexen Wirkungen von HC im septischen Schock sind erforderlich. Von Interesse sind hierbei Untersuchungen über die Immuneffekte in Abhängigkeit von der rNNRI und dem Outcome der Patienten. Weiterhin sind HC-induzierte Effekte hinsichtlich der T-Zellproliferation (TH-1/TH-2-Shift), Apoptose (Lymphozytenabfall) und Antigenpräsentation von Relevanz. Zur Beantwortung dieser und anderer Fragestellungen wird derzeit eine Folgestudie in Berlin durchgeführt. Diese multizentrische Studie zu immunologischen Aspekten ist Teil der europäischen CORTICUS-Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von niedrig dosiertem HC im septischen Schock untersucht.