„Hämodynamische und immunmodulatorische Effekte von niedrig dosiertem Hydrocortison im septischen Schock“

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung

für das Fach

Anästhesiologie und Intensivmedizin

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Dr. med. Didier Keh

geboren am 9. August 1957 in Paris

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

eingereicht am: 17. Januar 2004

Habilitation: 22. November 2004

Gutachter:
1. Prof. Dr. Konrad Reinhart
2. Prof. Dr. Stefan R. Bornstein

Abstrakt

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie wurden hämodynamische und immunologische Effekte einer dreitägigen adjunktiven Therapie mit niedrig dosiertem Hydrocortison (HC) (100 mg Bolus + 10 mg/Stunde) bei 40 Patienten im septischen Schock untersucht. Die Therapie mit HC führte zum Anstieg des mittleren arteriellen Drucks und des systemischen Gefäßwiderstands sowie zur Reduktion des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz, die pulmonalvaskulären Widerstände blieben unverändert. Die Nitrit/Nitrat-Plasmaspiegel (Stickstoffmonoxid-Synthese) und der Katecholaminverbrauch nahmen ab. Die Immunreaktionen waren komplex: Abnahme proinflammatorischer (Interleukin-(IL)-6, 8) und antiinflammatorischer (IL-10, lösliche Tumor-Nekrosefaktor-Rezeptoren) Mediatoren, Anstieg proinflammatorischer Zytokine (IL-12 und Interferon-γ), Reduktion der Endothel- (E-Selektin) und Granulozytenaktivierung (CD11b, CD64), Reduktion der T-Helfer- und Suppressorzellzahl und der eosinophilen und basophilen Granulozyen, die Monozytenzahl stieg an und die neutrophilen Granulozyten sowie die Gesamtleukozytenzahl blieben unverändert. Parameter der unspezifischen (Respiratory Burst, Phagozytose) und der spezifischen Immunreaktion (HLA-DR auf Monozyten, Antigenpräsentation) wurden nicht oder nicht wesentlich supprimiert, die Phagozytosefähigkeit von Monozyten nahm zu. Eine Beendigung der HC-Therapie führte zu ausgeprägten hämodynamischen und immunologischen Rebound-Phänomenen. Die Wirkung von niedrig dosiertem HC im septischen Schock kann daher als kreislaufstabilisierend und immunmodulatorisch charakterisiert werden, Zeichen einer ausgeprägten Immunsuppression fanden sich nicht.

Eigene Schlagworte: Sepsis, septischer Schock, Hydrocortison, Glucocorticoide, Immunsystem

Abstract

In a prospective, double-blind, randomised, placebo-controlled cross-over study, hemodynamic and immune effects of a three-day adjunctive treatment with low doses of hydrocortisone (HC) (100 mg bolus followed by 10 mg per hour) were investigated in forty patients with septic shock. HC-therapy induced a rise of mean arterial pressure and systemic vascular resistance and a decline of cardiac index and heart rate without altering pulmonary vascular resistance. Both, nitrite/nitrate levels (nitric oxide formation) and cathecholamine requirement were reduced. Immune responses were complex and included: reduction of proinflammatory (interleukin-(IL)-6, 8) and antiinflammatory (IL-10, soluble tumor necrosis factor receptors) mediators, an increase of proinflammatory cytokines (IL-12 and interferon-γ), a reduction of endothelial (E-selectin) and granulocyte activation (CD11b, CD64), and a decrease of T-helper and suppressor cells as well as eosinophil and basophil granulocytes; monocytes increased and total granulocyte and leukocyte counts remained unaltered. Parameters of innate (respiratory burst, phagocytosis) and adaptive immune responses (HLA-DR-expression on monocytes, antigen presentation) were not essentially affected, monocyte phagocytosis rather increased. HC-withdrawal induced marked hemodynamic and immunologic rebound effects. In conclusion, effects of low dose HC-therapy in septic shock is characterised by hemodynamic stabilisation and immunomodulation, without inducing severe immunosuppression.

Keywords: Sepsis, septic shock, hydrocortisone, glucocorticoids, immune system

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