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3  Diskussion und Ausblick

3.1  Adulte hippocampale Neurogenese als Bestandteil zellulärer neu­ronaler Plastizität des erwachsenen Gehirns

Wir haben gesehen, daß im erwachsenen Gyrus dentatus in einem mehr­stufigen und differentiell regulierten Prozess aus neuronalen Vorläuferzellen und in Abhängigkeit von funktionellen Zuständen neue Neurone gebildet wer­den.

Dieses Bild steht im klaren Gegensatz zur Lehrbuchmeinung, wie sie noch vor wenigen Jahren gängig war. Ramon y Cajal‘s Pessimismus, im erwachsenen Gehirn könne nichts regenerieren, hat sich, auch wenn er selbst später eine qualifizierende Einschränkung gemacht hat, die Neurobiologie dergestalt ge­prägt, daß man zuletzt von einem „Dogma“ sprechen musste. Dieser Ausdruck hat sich wohl auch deshalb durchgesetzt, weil auch zu Zeiten, als noch nichts von adulter Neurogenese und erst recht nichts von ihren möglichen funktio­nellen Einbindungen bekannt war, die vorhandenen Begründungen, warum diese kategorische Unmöglichkeit bestehen sollte, immer als unbefriedigend angesehen wurden. Denn das Gehirn zeigte, abgesehen von der Ebene der Neuronenzahl selbst, durchaus Regenerationsleistungen vor allem in Bezug auf Neuriten und Synapsen, und die Konzepte von neuronaler Plastizität waren bereits so umfangreich, daß der Nachweis von adulter Neurogenese und ihrer Regulation (vgl. auch noch einmal Tab. 1), als er endlich überzeugend gelang, eine lange gespürte Lücke in diesem Konzept schloß. Nicht anders ist zu ver­stehen, warum Pasko Rakic, einer der Väter der modernen Vorstellungen cor­ticaler Entwicklung und Plastizität, 1985 glaubte, ausführlich Gründe dafür zusammentragen und diskutieren zu müssen, warum adulte Neurogenese, im Gyrus dentatus von Nagetieren damals bereits überzeugend beschrieben, bei Primaten nicht vorkommen könne [144].

Das Kernargument der damaligen Argumentation war, daß es die Kom­plexität des Gehirns bei Primaten, die natürlich in der Tat erheblich über die bei Nagetieren hinausgeht, aus Stabilitätsgründen nicht zulassen könne, neue Nervenzellen zu integrieren. Das stand schon damals in gewissem Widerspruch zu der weitreichenden Plastizität, die sich im Cortex von Affen nachweisen ließ und „Stabilität“ nicht als vorrangigste Eigenschaft corticaler Neuronennetz­werke erkennen ließ. Eines der bekanntesten Beispiele ist die Umformung und Verlagerung der Repräsentationsareale der Finger, wenn man Affen einen Fin­ger amputierte [119]. Aus Läsionsstudien wußte man darüberhinaus bereits, daß die Funktionen geschädigter Cortexareale in erstaunlichem Maße von be­nachbarten Regionen übernommen werden können. Das Argument, der Ver­lust adulter hippocampaler Neurogenese sei ein evolutionärer Fortschritt, ent­sprang daher einem dogmatischen Gedankengang „daß nicht sein kann, was nicht sein darf“.

Als mit der BrdU-Methode die Ausbeute an untersuchbaren Zellen in Ex­perimenten zur adulten Neurogenese erhöht werden konnte, war es auch [Seite 69↓]Rakic, der sich selbst widerlegend adulte Neurogenese im Affen beschrieb [99]. Es zeigt sich an diesem Schritt exemplarisch, welch fundamentaler Wandel sich in den Neurowissenschaften in den letzten Jahren vollzogen hat. Dies ist auch der Kontext, in dem die hier diskutierten Ergebnisse stehen: Das „Zugeständ­nis“, auch das adulte Gehirn könne Vorgänge von Plastizität zeigen, ist der grundlegenden Vorstellung gewichen, daß das erwachsene Gehirn plastisch sei.

Das Konzept der Persistenz multipotenter gewebespezifischer Stammzel­len auch im erwachsenen Gehirn geht darüberhinaus aber noch einen Schritt weiter, indem es nahelegt, daß die Entwicklung des Gehirns in gewisser Weise niemals aufhöre. Wir sind heute an dem Punkt, uns nicht mehr über adulte Neurogenese zu wundern, sondern darüber, daß das Gehirn von dem darin innewohnenden Potential zur Neuroregeneration außerhalb der beiden be­kannten neurogenen Regionen wohl gar nicht und selbst innerhalb nur be­grenzt Gebrauch macht.

Während es ein Hauptthema der Forschung der kommenden Jahre sein wird, diesen Widerspruch aufzuklären, gilt es andererseits, zelluläre neuronale Plastizität noch weit genauer zu verstehen und insbesondere herauszufinden, welch eine Beziehung zwischen zellulärer Plastizität und der Plastizität bei­spielsweise auf Ebene der Synapsen und Neuriten besteht. Die umfangreiche Literatur zur Wirkung von reizreicher Umgebung auf das Gehirn und insbe­sondere den Hippocampus [88] läßt ahnen, wie vielfältig diese Interaktion sein könnte.

Man kann adulte hippocampale Neurogenese somit als besonders gut zu­gängliches und steuerbares Modellsystem für die Kontrolle neuronaler Stamm­zellen in vivo betrachten. Die Regulation adulter Neurogenese und die Parame­ter neurogener Permissivität sind deshalb auch im Zusammenhang von Trans­plantationsansätzen zur Behandlung neuronaler Erkrankungen von Relevanz. Sei es bei der Implantation von unreifem Hirngewebe, von Stammzellen oder aber von genetisch modifizierten Zellen, die neurotrophe Faktoren freisetzen sollen, immer ist eine möglichst physiologische Interaktion mit dem Wirtsge­webe erwünscht. Die Parameter dafür aber sind nichts anderes als die eines Konzeptes neurogener Permissivität. Grundsätzlich erhebt sich damit die Frage, ob man bei Kenntnis dieser Permissivität überhaupt noch wird trans­plantieren müssen, oder ob man sich ganz auf das den ruhenden Stammzellen des erwachsenen Gehirns innewohnende Potential beschränken kann und neu­ronalen Zellersatz in situ zu induzieren. Unabhängig davon, ob dies möglich sein wird, und unabhängig von den Details des therapeutischen Konzeptes, innerhalb dessen man sie sich zu Nutzen machen will. zeigen die Ergebnisse zur aktivitätsabhängigen Regulation adulter Neurogenese aber, wie vielschich­tig und komplex neurogene Permissivität ist. Entsprechend werden auch dar­auf basierende neuartige Therapieformen nicht einfach zu verwirklichen sein.

Dies gilt auch in einem anderen Zusammenhang, in dem Vorstellungen von neuronaler Plastizität und vor allem der Multipotenz neuronaler Stamm­zellen kürzlich eine ganz unerwartete Ausweitung erfahren haben. Transplan­tationen innerhalb des Gehirns hatten gezeigt, wie oben dargestellt, daß Zellen [Seite 70↓]entsprechend des Implantationsortes differenzierten. Sie hatten indirekt damit auch gezeigt, wie ähnlich wenn nicht gleich das Potential dieser Zellen ist. Bjornson et al. gingen 1999 noch weit hierüber hinaus, in dem sie nachwiesen, daß aus dem Gehirn gewonnene Stammzellen in der Lage sind, wie in einer Knochenmarkstransplantation das blutbildende System einer letal bestrahlten Maus komplett zu rekonstituieren [14]. Clarke et al. dehnten den Begriff der Multipotentialität, der konventionell den „gewebespezifischen“ Stammzellen zugebilligt wurde, noch weiter, indem es ihnen gelang, adulte neuronale Stammzellen so „umzuprogrammieren“, daß sie sich wie embryonale Stamm­zellen verhielten und in diversen Organen des sich aus der Blastozyste, in den diese Zellen implantiert wurden, entwickelnden Organismus aufzufinden wa­ren — interessanterweise nicht jedoch im blutbildenden System [32]. Zwei Arbeitsgruppen gelang es schließlich zeitgleich, das Rennen um die erste De­monstration eines neurogenen Potentials von Stammzellen des blutbildenden Systems für sich zu entscheiden [19, 120]. Nach Knochenmarkstransplantation konnten markierte Transplantatzellen mit neuronalem Phänotyp unter ande­rem im Bulbus olfactorius und im Vorderhirn nachgewiesen werden. Ebenfalls unerwartet war der Befund der Arbeitsgruppe um Martin Raff, der besagt, daß auch gliale Vorläuferzellen, die gewissermaßen nur noch bipotent sind und Astrocyten oder Oligodendrocyten hervorbringen können, in multipotente Stammzellen überführt werden können [96].

Gegen all diese Ergebnisse, die die prinzipielle Möglichkeit der Trans- oder Redifferenzierung nahelegen, lassen sich noch diverse methodische oder andere Einwände vorbringen. Insbesondere sind die geführten Beweise der Klonalität der untersuchten Stammzellen nicht überzeugend. Im Falle der Ar­beit von Raff [96] kann man deshalb argumentieren, daß es sich letztlich ledig­lich um eine andere Interpretation der Befunde wie sie schon Palmer ein Jahr zuvor erhoben hatte handeln könnte [134]. Die kommenden Jahre werden zeigen, inwieweit Trans- und Redifferenzierung wirklich möglich ist. Trotzdem sollten diese Ergebnisse schon jetzt nicht unterschätzt werden; zusammenge­nommen sprechen Sie durchaus auch jetzt schon für einen notwendigen, sehr fundamentalen Wandel der Konzepte.

Für die Stammzellbiologie ganz allgemein und für die Zuschreibung von „Multipotenz“ bei eben nicht mehr ohne weiteres als „gewebespezifisch“ an­zusehenden Stammzellen haben diese Ergebnisse weitreichende Konsequen­zen. Biologische und auch ethische Konzepte müssen überdacht werden. Aber auch die Frage, was neurogene Permissivität sei und wie sie physiologischer­weise reguliert sei, erhält hierdurch ein verändertes Gewicht.


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3.2  Adulte hippocampale Neurogenese und hippocampale Funktion

Adulte hippocampale Neurogenese als Modellfall von neuronaler Plastizi­tät aufzufassen, darf nicht davon ablenken, daß es sich primär offensichtlich um einen Bestandteil hippocampaler Funktion handelt. In den Diskussionen unter 2.3 bis 2.7 ist dieser Aspekt bereits besprochen worden. Van Praag et al. zeigten in einer auf die unter 2.7 dargestellten Arbeit folgenden Studie, daß die durch freiwillige Laufradaktivität gesteigerte Neurogenese auch mit verbesser­ten Lernleistungen im Morris Wasserlabyrinth und mit gesteigerter LTP im Gyrus dentatus (siehe auch 1.3) einhergeht [177].

William T. Greenough hat die Diskrepanz unserer Ergebnisse zu den zeit­gleich von Gould et al. [64] publizierten Resultaten diskutiert [74]. Er sieht die Erklärung primär in den unterschiedlichen Versuchsprotokollen, die zur An­wendung kamen, vor allem dem unterschiedlichen zeitlichen Verhältnis von BrdU-Injektion und Lernstimulus. Die Daten sind aber wohl auch mit der These vereinbar, daß während allgemeine Stimuli, wie sie bei körperlicher Ak­tivität auftreten und zum Beispiel über Serotonin vermittelt werden könnten [20, 21, 63, 83], auf die Teilungsaktivität von Vorläuferzellen in der subgranulä­ren Zone wirken und also relativ unspezifisch das Potential für Neurogenese erhöhen, könnten spezifischere Lernstimuli wie in der reizreichen Umgebung oder im Experiment von Gould et al. [64] für den überlebensfördernden Ef­fekt und damit die Rekrutierung von Zellen für eine Entwicklung zu neuen Neuronen verantwortlich sein. In diese Theorie sind allerdings die unter 2.5 dargestellten Ergebnisse unserer Untersuchungen mit 129/SvJ Mäusen, in de­nen eine reizreiche Umgebung Wirkungen bei der Zellproliferation und dem Überleben hatte, nicht unmittelbar einzuordnen. Es könnte dies aber daran liegen, daß grundsätzlich die Trennschärfe der gewählten Experimente gering ist, da es bislang kein gutes Paradigma zur Untersuchung von „reinem“ Lernen und isolierter körperlicher Aktivität gibt.

Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse einen Zusammenhang, wenn auch nicht unbedingt eine strenge Korrelation zwischen adulter hippo­campaler Neurogenese und hippocampaler Funktion. Fraglich aber bleibt, ob man „Funktion“ in diesem Zusammenhang auf Lernen im engeren Sinne re­duzieren darf. Lernen in einem sehr allgemeinen Sinne ist bereits von Mark Rosenzweig als einer der den Wirkungen reizreicher Umgebung zugrundelie­genden Mechanismen vorgeschlagen worden [152]. Diese Theorie setzte sich bewußt ab, von der sogenannten arousal theory von Cummins et al. [40], die die Hauptwirkung im enriched environment als von einer allgemeinen Steigerung der gespannten Aufmerksamkeit und der allgemeinen Aktivität ausgehend ansah (siehe Darstellung bei [152]). Es ist interessant zu beobachten, daß beide Theo­rien in der hier diskutierten Forschung eine unerwartete Berührung erfahren.

Wenn man sich noch einmal die von Rakic 1985 vorgebrachten Argu­mente gegen eine mögliche Neurogenese bei erwachsenen Primaten vor Augen führt, so bleibt in der Tat die damit verwandte Frage, warum und wie das Ge­hirn von den neuen Nervenzellen überhaupt profitieren kann. Wie unser unter [Seite 72↓]2.2 dargestelltes Experiment belegt, ist die Gesamtkörnerzellzahl ein sehr schlechtes Maß für die Rate adulter Neurogenese. Es ist außerdem bekannt, daß Lernfähigkeit nicht mit der Gesamtkörnerzellzahl korreliert [186]. Da der Hippocampus auch nicht der Speicher des Gedächtnisses ist, sondern vielmehr eine Filterfunktion ausübt und ein „Tor zum Gedächtnis“ darstellt, kann der Zuwachs an Nervenzellen durch adulte Neurogenese nicht Ausdruck von einer Art „Speichererweiterung“ sein [48]. Der zusätzliche speicherbare Inhalt wäre viel zu gering. Außerdem lernen alte Tiere, obwohl sie nur sehr wenig adulte hippocampale Neurogenese zeigen, vergleichsweise gut (vgl. 2.4). Gould et al. deuten nun die Funktion adulter Neurogenese dennoch sehr eng innerhalb des Lernvorganges selbst [68].

Die Ergebnisse unserer Versuche mit reizreichen Umgebungen lassen aber auch den Schluß zu, daß die Funktion adulter hippocampaler Neurogenese primär darin liegen könnte, mit der der Neuartigkeit von Reizen umzugehen. Dies wird durch Experiment 2.6 gestützt, in dem wir fanden, daß fortgesetzte Stimulation nicht zu einer linearen Steigerung in Neurogenese führt. Die Wir­kung der weitgehend unveränderten und nur noch variierten Komplexität der Umgebung reichte als Stimulus nicht mehr aus, um ein signifikantes Ergebnis zu erhalten. Daß alte Mäuse gut lernen, aber weniger adulte hippocampale Neurogenese aufweisen, paßt ebenfalls in diese Theorie. Wenn man annimmt, daß Erfahrung bedeutet, weniger als „neu“ erleben zu müssen, so könnten in den alten Tieren bereits die notwendigen zusätzlichen Knotenpunkte im neu­ronalen Netz, die bei einem jüngeren Tier durch adulte hippocampale Neuro­genese bereitgestellt würden, vorhanden sein und also zur Bewältigung der Aufgabe keine neurogene Antwort gleichen Ausmaßes notwendig sein. Lemaire et al. zeigten, daß Ratten, die im Rahmen interindividueller Unter­schiede sehr stark auf neue Umgebungen reagieren, weniger Neurogenese im adulte Hippocampus zeigen als Tiere mit gemäßigterer Reaktion [106]. Dieses Ergebnis beleuchtet einen wichtigen Aspekt, der wiederum einen Bezug zur streßinduzierten Regulation adulter Neurogenese herstellt: Neuartigkeit eines Reizes kann als Streß erlebt werden. Es ist hier aber unklar, ob diese Tiere ge­streßt sind, weil ein geringeres Maß an hippocampaler Neurogenese ihnen ei­nen effektiven Umgang mit der Situation erlaubt, oder ob Streß verhindert, daß sie adäquat reagieren.

3.3  Adulte hippocampale Neurogenese und neurologische Erkran­kungen

Bereits aus theoretischen Überlegungen folgt aus einer Bedeutung adulter hippocampaler Neurogenese für hippocampale Funktion auch eine mögliche Relevanz bei der Erklärung hippocampaler Fehlfunktion. Begreift man adulte hippocampale Neurogenese als nur besonders offenkundiges Beispiel stamm­zellabhängiger zellulärer neuronaler Plastizität des erwachsenen Gehirns, so ergibt sich daraus, daß auch im Hinblick auf stammzellabhängige Pathologie [Seite 73↓]der Hippocampus Modellcharakter haben könnte. Untersuchungen zur Regu­lation adulter hippocampaler Neurogenese stellen somit ein wirksames Werk­zeug dar, die Bedeutung von Stammzellen für die Pathogenese neurologischer Erkrankungen zu erforschen.

Am offenkundigsten ist ein möglicher Bezug stammzellbedingter Patholo­gie bei Tumorerkrankungen. Versteht man z.B. das Glioblastoma multiforme letztlich als „Stammzelltumor“, so könnten sich einige bisher unklare und ver­wirrende Beobachtungen bei diesem häufigsten malignen Hirntumor aufklären.

Erklären ließe sich aus der Hypothese, daß das Glioblastoma multiforme letztlich aus einer zumindest multipotenten neuralen Stammzelle hervorgeht, beispielsweise die Beobachtung, daß innerhalb eines Tumors sehr unterschied­liche gliale Differenzierungen auftreten können. Wenn man akzeptiert, daß Neoplasien klonal sind, also aus einer einzelnen, entarteten Ursprungszelle hervorgehen, so ist die Vielfalt zellulärer Differenzierungsmuster im Gliobla­stoma multiforme durch die Herkunft aus einer multipotenten Stammzelle leichter erklärbar als bei Abstammung von einer ausdifferenzierten Gliazelle.

Rudimente neuronaler Differenzierung finden sich auch in den als „rein glial“ verstanden Gliomen, insbesondere dem Glioblastoma multiforme. So konnten in frischen Tumorresektaten Aktionspotentiale, einem funktionellen Charakteristikum von Neuronen, gemessen werden [104] und die Expression von Neurotransmitterrezeptoren nachgewiesen werden [102, 103]. Auch diese abortive neuronale Differenzierung im Tumor könnten ihren Grund in einer Herkunft aus multipotenten Stammzellen haben.

Aber auch die Tatsache, daß neuronale Tumoren so extrem selten sind und man keine vollständige neuronale Differenzierung in Hirntumoren findet, ließe sich so möglicherweise leichter erklären. Nimmt man nämlich an, daß aus neuronalen Stammzellen in der Abwesenheit einer neurogenen Umgebung nur Gliazellen werden, so würde dies dafür sprechen, daß in einem Tumor diese Neurogenität nicht aufrechterhalten werden kann, selbst wenn sie je vorhanden war. Echte neuronale Tumoren wären dann Entartungen auf Ebenen, in denen das Potential zur Replikation zwar noch vorhanden aber sehr eingeschränkt wäre, die zelluläre Differenzierung aber bereits auf eine neuronale Differenzie­rung festgelegt wäre.

Unterstützt wird die Stammzellhypothese des Glioblastoma multiforme durch die Befunde, daß sich Vorläuferzellen (wenn auch bislang keine eigentli­chen Stammzellen) aus Hirntumoren gewinnen lassen [114]. Bedenkt man, daß die Grenze zwischen glialen Vorläuferzellen und multipotenten Stammzellen fließend zu sein scheint [96], so gewinnt dieses Ergebnis zusätzliches Gewicht.

Interessant sind in diesem Zusammenhang der enge räumliche und wahr­scheinlich auch zeitliche Bezug, der zwischen adulter hippocampaler Neuroge­nese und Angiogenese zumindest in der subgranulären Zone besteht [137].

Schon seit langem ist bekannt, daß Patienten mit Temporallappenepilepsie oft ektopische Körnerzellnester im Hippocampus aufweisen [81, 82]. Es ist nicht bekannt, ob diese Nester Folge oder Ursache der Epilepsie sind. Die Beobachtung, daß induzierte Anfälle eine Steigerung der Vorläuferzellprolife­[Seite 74↓]ration im Hippocampus auslösen [10, 138, 139], spricht dafür, daß Anfälle zu solchen ektopischen Nestern führen können. Aberrante Zellverbindungen, die aber auch unabhängig von dem mitogenen Reiz auftreten, sind für die Propa­gation der Anfälle wahrscheinlich primär doch bedeutender [138]. Trotzdem muß von einer engen Beziehung zwischen Temporallappenepilepsie und adul­ter hippocampaler Neurogenese ausgegangen werden.

Einen unerwarteten Bezug zu proliferativer Aktivität von neuronaler Stammzellen weist auch die Beobachtung auf, daß es bei der Alzheimerschen Erkrankung zu einem abortiven Eintritt ausdifferenzierter Zellen in den Zellzyklus kommt, was dann zum Zelluntergang führt [192]. In der radikalen Form betrachtet diese Theorie den Morbus Alzheimer als eine Art „Krebs des Gehirns“ (McShea et al., Soc. Neurosci. Abstr. 2000: 859.20). Hinter der schlag­wortartigen Vereinfachung verbergen sich aufschlußreiche Beobachtungen auf biochemischer Ebene [143]. In unserem Zusammenhang ist vor allem die Ex­pression von Zellzyklusproteinen im Hippocampus von Alzheimer-Patienten interessant [127, 128]. Der Hippocampus ist eine der Prädilektionsstellen der Alzheimerschen Erkrankung. Es wäre demnach möglich, daß dem Morbus Alzheimer auch eine Störung der Signalmechanismen zugrundeliegt, die Neu­rogenität definieren und normalerweise auf suszeptible Stamm- und Vorläufer­zellen beschränken.

Theoretisch könnte eine gestörte neuronale Plastizität im Hippocampus für viele kognitive Probleme verantwortlich sein, insbesondere bei Lernstörun­gen und Demenzen. Um hierbei zu konkreteren Schlußfolgerungen zu kom­men, müßte aber zunächst die Bedeutung adulter hippocampaler Neurogenese für die Funktion des Hippocampus sehr viel genauer aufgeklärt werden.

Sehr viel weiter fortgeschritten ist die Diskussion über einen möglichen pathogenetischen Beitrag adulter hippocampaler Neurogenese im Falle der Depression („major depression“). Hier stand die Beobachtung aus sorgfältigen kernspintomographischen Untersuchungen, daß Patienten mit einer Depres­sion eine signifikante Atrophie des Hippocampus aufweisen [160, 161], am Anfang einer noch sehr spekulativen, aber plausiblen und biologisch ausge­richteten Theorie [46, 84]. Stützend sind hierbei beispielsweise die Beobach­tung, daß alle bislang untersuchten Faktoren mit antidepressiver Wirkung, dar­unter Lithium [30], Fluoxetin (Prozac ®) [113], elektrokonvulsive Therapie [111] und körperliche Aktivität [178] einen positiven Effekt auf adulte hippocampale Neurogenese haben. Auch das Wissen um die Rolle von Glucocorticoiden in der Depression einerseits und bei der Regulation adulter hippocampaler Neu­rogenese andererseits könnte für diese Verbindung sprechen [70]. Die Theorie, daß adulte hippocampale Neurogenese eine verbesserte Auseinandersetzung mit der Neuartigkeit eines Reizes ermöglichen könnte, paßt besonders gut zu der Vermutung, daß der Depression eine gestörte neuronale Plastizität zugrun­deliegen könnte, da ein klinisches Charakteristikum der Depression die Unfä­higkeit ist, sich dem Alltag mit seinen Unwägbarkeiten und Veränderungen zu stellen. Der Rückzug in die Isolation könnte darin begründet sein, daß die Pati­enten die Neuartigkeit von Reizen nicht adäquat verarbeiten können, was zu [Seite 75↓]Angstgefühlen führt. Auch die oben dargestellten Beobachtungen zur aktivi­tätsabhängigen Regulation adulter hippocampaler Neurogenese fügten sich in diese Annahme (siehe auch Kempermann G, Regulation of adult hippocampal neu­rogenesis — implications for novel theories of major depression, Bipolar Disorders, auf Einladung zur Veröffentlichung eingereicht).

Insgesamt zeigen diese Überlegungen, auch wenn sie bislang noch theore­tisch und weitgehend spekulativ sind, daß neuronale Stammzellen im erwach­senen Gehirn sowie adulte hippocampale Neurogenese und die Regulation neuronaler Plastizität zunehmend in größeren Zusammenhängen gesehen wer­den. Nicht zuletzt so erklären sich das exponentielle Wachstum des Interesses an diesen Fragestellungen und die Zunahme an Publikationen in diesem Sek­tor.

Das Wissen um die Regulation von Neurogenese im erwachsenen Hippo­campus ist möglicherweise übertragbar auf nicht-neurogene Hirnregionen, die doch ebenfalls neuronale Stammzellen enthalten [134, 135, 164]. Das regene­rative Potential, das in diesen Zellen ruht, hofft man eines Tages in therapeuti­scher Absicht ausnutzen zu können. Während dies bei den obengenannten Erkrankungen, in denen Stammzellen möglicherweise eine pathogene Rolle spielen, relativ geradlinig erscheint, so sind doch auch Anwendungen in unspe­zifischeren Zusammenhängen denkbar. Die Beobachtung beispielsweise, daß experimentelle Hirntumoren neuronale Vorläuferzellen „anlocken“[1], hat zu der Überlegung geführt, diese Route zum Einschleusen von therapeutischen Genen in Hirntumoren auszunutzen.

Auch bei anderen, vor allem neurodegenerativen Erkrankungen ließen sich neuronale Stammzellen theoretisch als Vehikel für die Gentherapie nut­zen. Denkbar wäre beispielsweise die durch Gentransfer bewirkte Ausschüt­tung von GDNF als trophische Unterstützung der degenerierenden Neurone in der Substantia nigra von Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung (in An­lehnung an [98]).

Ansätze zu einem gewissermaßen „reinen“ Zellersatz bei neurologischen Erkrankungen sind noch hypothetischer, da nicht bekannt ist, inwieweit das erkrankte Gehirn den Ersatz von beispielsweise durch Ischämie zugrundege­gangenen Neuronen überhaupt nutzen kann. Dies bedeutet aber lediglich, daß die Forschung in dieser Richtung noch sehr umfassend sein muß. Das Poten­tial dieser therapeutischen Strategie ist immens. Der proof of principle für solche Ansätze ist bereits gelungen. In allerdings hochspeziellen experimentellen Mo­dellen gelang es zu zeigen, daß selektiv eliminierte korticale Neurone lokal durch korticale Neurogenese ersetzt werde können [77, 112]. Die Existenz einer korticalen Neurogenese im Erwachsenenalter in Abwesenheit von pa­thologischen Reizen ist zwar sogar für das Gehirn von Primaten berichtet worden [67], aber höchst umstritten. Es ist wahrscheinlicher, daß Neurogenität außerhalb der primär neurogenen Regionen des erwachsenen Gehirns unter normalen Bedingungen gehemmt ist, aber durch bestimmte pathologische Sti­muli und in Abwesenheit von massiven Schädigungen durchaus stimulierbar ist. Die Experimente von Macklis und Mitarbeitern haben damit erstmals ge­[Seite 76↓]zeigt, daß es sich hier um ein quantitatives und nicht um ein qualitatives Pro­blem handelt [112] und induzierbare Neurogenese als Strategie des Zellersatzes möglich ist.

3.4 Stammzellbasierte Therapie für die Neurologie

Aus dem Gesagten ergibt sich, daß sich neue Therapien für die Neurolo­gie, die das regenerative Potential von Stammzellen nutzen wollen, nicht allein auf Transplantationsstrategien beschränken werden. Vor allem Einsichten in die mögliche Rolle, die Stammzellen in der Pathogenese neurologischer Er­krankungen spielen könnten, aber auch sehr generell ein verbessertes Ver­ständnis der physiologischen Rolle neuraler Stammzellen für die Funktion des erwachsenen Gehirns, beeinflussen die Stellung, die der Stammzellbiologie für die Neurologie zukommen wird. Zu Beginn des 21. Jahrhundert sieht sich die Menschheit mit gleich zwei Revolutionen oder Paradigmenwechseln in der Biologie konfrontiert. Die genetische Revolution, die sich an der Sequenzie­rung der menschlichen DNA festmacht, ist die sichtbarere der beiden. Die ethischen Diskussion über „Therapeutisches Klonen“ und die Nutzung „em­bryonaler Stammzellen“ haben aber auch die Stammzellbiologie zunehmend in den Fokus öffentlichen Interesses gerückt. Das revolutionäre liegt hier in der Einsicht, daß der ganze Mensch fortwährender zellulärer Erneuerung unter­liegt; seine Entwicklung also in gewisser Weise nie beendet ist. Gerade im Falle des Gehirns hat diese Erkenntnis fundamentale Konsequenzen, deren Auswir­kungen auf Konzepte von Gehirnfunktion und „Geist“, ja auf Betrachtungen, was das Leben ausmacht, erst in Ansätzen erkennbar sind. Damit ist „Stamm­zelltherapie“ immer weniger nur eine neue Technologie, sondern zunehmend die Auswirkung einer veränderten Sicht auf das Gehirn und seine Krankheiten.

Folgende Strategien zur Anwendung der Stammzellbiologie auf die neu­rologische Therapie erscheinen prinzipiell denkbar:

  1. In Anlehnung an die bereits klinisch angewandte Transplantation von fetalem Hirngewebe in Patienten mit M. Parkinson oder der Chorea Huntington die Transplantation fetaler oder embryonaler Stammzellen. Wegen der Notwendigkeit, die transplantierbaren Zellen aus menschli­chen Embryonen zu gewinnen, ist diese Strategie ethisch sehr proble­matisch und auch mit praktischen, technischen Schwierigkeiten behaf­tet.
  2. Viele dieser Probleme ließen sich bereits umgehen, wenn die zu trans­plantierenden Stammzellen auf andere Weise als unmittelbar aus Em­bryonen gewonnen werden können. Hier verspricht der Kerntransfer einer Patientenzelle in eine enukleirte Spendereizelle Abhilfe (soge­nanntes „therapeutisches Klonen“), da aus dem daraus entstehenden Embryoidkörper embryonale Stammzellen entwickelt werden können, die zudem noch die immunologischen Charakteristika des Patienten [Seite 77↓] selbst aufweisen. Diese Strategie stellt sehr große technische Heraus­forderung dar und ist, da man auf Spendereizellen angewiesen ist, eben­falls nicht unproblematisch. Auch wegen seiner technischen Verwandtschaft zum reproduktiven Klonen werden ethische Bedenken gegen das therapeutische Klonen vorgebracht.
  3. Auch die Verwendung von kryokonservierten Nabelschnurzellen könnte autologe transplantierbare Stammzellen zur Verfügung stellen. Es gibt bislang jedoch nur wenig Information über Anwendung von Nabelschnurstammzellen in der experimentellen Neurologie.
  4. Als ethisch unbedenklich gilt die Verwendung adulter Stammzellen aus dem erwachsenen Gehirn. Ein starkes Argument für die Verwendung adulter neuraler Stammzellen ist, daß diese Zellen in ihrem Entwick­lungspotential festgelegter sind als embryonale Stammzellen, was unter Sicherheitsaspekten von Bedeutung sein könnte. Mit adulten neuronalen Stammzellen sind ebenfalls autologe Transplantationen möglich.
  5. Adulte neuronale Stammzellen ließen sich aber auch, wie in dieser Ar­beit gezeigt, in situ stimulieren, so daß eine Transplantation überflüssig wäre. Dies könnte präventiv oder kurativ erfolgen. Trotz der Demon­stration prinzipieller Machbarkeit, sind auf diesem Gebiet noch sehr viele Fragen offen. Dieser Ansatz ist wegen der Möglichkeit pharmakologischer Interventionen und der damit verbundenen prakti­schen Vorteile höchst attraktiv und könnte langfristig (mit Punkt 6) das Bild bestimmen..
  6. Stammzellbasierte Therapie in vivo könnte sich aber auch unmittelbar auf die Beherrschung derjenigen Krankheiten beziehen, bei denen eine Beteiligung von Stammzellen an der Pathogenese angenommen werden kann.

Stammzellbasierte Therapie wird sich demnach nicht auf solche Erkran­kungen mit relativ umschriebenem Zellverlust, wie beispielsweise M. Parkinson oder Chorea Huntington, beschränken. Für Zellersatzstrategien im engeren Sinne bleiben diese Krankheiten realistischere Ziele als diffusere Erkrankungen wie M. Alzheimer oder erst recht Schäden im Rahmen von Ischämie, Trauma und Entzündung. Das weitgefasstere Konzept der stammzellbasierten Thera­pie (Strategien 5 und 6) rückt auch diejenigen neurologischen Erkrankungen in das Blickfeld, die durch Transplantationsansätze nicht sinnvoll angehbar wä­ren. Die Depression ist hier ein extremes Beispiel.

Die in dieser Arbeit vorgestellte Forschung bezieht sich vor allem auf die Strategien 5 und 6. Aber auch alle Formen von Transplantationsansätzen, wie 1 bis 4, die darauf abzielen, neue Neurone entstehen zu lassen, müssen sich der Frage der neurogenen Permissivität stellen. Auch für das Überleben und die Differenzierung eines Transplantats sind die Faktoren der zellulären Umge­bung am Implantationsort entscheidend. Zusammengenommen bedeutet dies, daß jeglicher Ansatz zur stammzellbasierten Therapie für das ZNS auf Er­[Seite 78↓]kenntnisse darüber, wie adulte Neurogenese in vivo möglich ist und reguliert wird, zurückgreifen wird. Die Kernfragen bleiben: Was macht eine neurogene Region neurogen? Wie ist neurogene Permissivität definiert? Nur solide Grundlagenforschung wird es ermöglichen, aus der derzeitigen Sphäre der „qualifizierten Utopie“ einer stammzellbasierten neurologischen Therapie zu realistischen Umsetzungen zu gelangen.


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08.03.2004