[Seite 6↓]

1  Einleitung

1.1 Allgemeines

1.1.1 Malignes Melanom

Von allen malignen Tumoren zeigt das maligne Melanom weltweit die am schnellsten steigende Inzidenz. In Deutschland betrug diese 1995 5 - 5,9 Neuerkrankungen pro 100000 Einwohner mit einer geschätzten Fallzahl von 3000 Männern und 3400 Frauen 1. Ursächlich ist vor allem die vermehrte Sonnenexpositon der Haut, insbesondere in Form von schweren Sonnenbränden im frühen Kindesalter 2. 1995 betrug die melanombedingte Mortalität in Deutschland 1,1 - 1,8/100000 1. Dass die Mortalität nicht im gleichen Maße steigt wie die Erkrankungshäufigkeit, ist Folge einer konsequenten Aufklärungspolitik und auch einer Erkennung der Tumoren in früheren Stadien.

Der wichtigste prognostische Faktor des Melanoms ist die Tumordicke nach Breslow 3. Bei dünnen Tumoren (<0,75 mm) beträgt die 10-Jahres-Überlebensrate über 96 %, bei einer Tumordicke zwischen 0,76 und 1,5 mm 89 %, von 1,5 – 4 mm 64 % und bei mehr als 4 mm nur noch 47 % 4. Bei der Unterscheidung nach dem Invasionlevel (Clark) betragen diese Zahlen für Level II 96 %, Level III 87 %, Level IV 66 % und Level V 53 %. Eine Ulzeration des Tumors ist mit einer ungünstigeren Prognose verbunden 5. Auch histologisch nachweisbare Regressionszeichen sollen ein negativer Faktor sein 6,7.

Prognostisch bedeutsame klinische Parameter sind das Geschlecht, die Tumorlokalisation, der Tumortyp und das Patientenalter 8,9. Die ungünstigere Prognose konnte dabei für Männer, Tumoren am oberen Körperstamm und den Oberarmen, noduläre und akrolentiginöse Melanome sowie Patienten über 60 Jahre nachgewiesen werden.

Während Tumoren mit einer Dicke < 0,76 mm nur in Ausnahmefällen metastasieren (0-3 %), beträgt die Wahrscheinlichkeit regionaler Lymphknotenmetastasen bei einer Tumordicke von 0,76-1,5 mm bereits 3-7 %, und von 1,5-4 mm 13 -18 %. Bei größeren Tumoren (>4 mm) beträgt das Risiko > 30 %, und 70 % dieser Patienten entwickeln im Verlauf sytemische Metastasen 10-13. Bedingt durch die superfizielle Lage des Melanoms [Seite 7↓]findet die lymphogene Ausbreitung in den kutanen und subkutanen Lymphbahnen statt. Dabei kommt es bei einem Teil der Patienten zur Entwicklung von sichtbaren Metastasen in direkter Nachbarschaft zum Primärtumor (Satelliten) oder zwischen Primärtumor und Lymphknotenstation (in-transit Metastasen). Die Häufigkeit des Auftretens einer derartigen regionalen Metastasierung ist abhängig von den gleichen Faktoren, die auch die Gesamtprognose der Patienten beeinflußen, wobei der Eindringtiefe der Tumoren (Breslow) die größte Bedeutung zukommt 3,14-16. In einer Untersuchung an 3445 Patienten im Stadium I (nur Primärtumor) betrug die lokoregionäre Rezidivrate insgesamt 2,7 % 17. Sie stieg von 0,2 % bei einer Tumordicke von 0,75 mm auf 13,2 % bei > 4 mm an. Im Krankengut der Duke University entwickelten 15 % von über 4000 Patienten lokoregionäre cutane Metastasen 10. Cascinelli et al. 18 beobachteten bei 7 % ihrer 1503 Patienten im klinischen Stadium I und II Lokalrezidive, bei 8 % in-transit Metastasen, und bei 4 % beides.

Die Therapie der in-transit Metastasierung beim Melanom ist primär chirurgisch. Die Möglichkeiten der operativen Behandlung sind jedoch dann begrenzt, wenn multiple Tumoren vorliegen. Hinzu kommt, dass im weiteren Krankheitsverlauf bei vielen Patienten das Zeitintervall bis zum Auftreten der nächsten Metastasen immer kürzer wird. Bei fehlenden Möglichkeiten der chirurgischen Tumorresektion können einzelne Tumorknoten auch durch Kryotherapie oder durch Laserkoagulation (CO2-Laser) zerstört werden 19. Darüber hinaus gibt es in dieser Situation eine Vielzahl therapeutischer Ansätze wie z.B. intra- und paraläsionale Injektionstherapie mit BCG, C.parvum, Interferonen und Interleukinen, systemische Chemotherapie oder kombinierte Chemo-/ Immuntherapien 20,21.

Aufgrund der sehr hohen Rate der mit einer isolierten hyperthermen Extremitätenperfusion erreichbaren Tumorremissionen (26% - 80 % komplette Remissionen) stellt die fortschreitende und chirurgisch nicht mehr zu kontrollierende lokoregionäre Metastasierung des malignen Melanoms die wichtigste Indikation für dieses Therapieverfahren dar.

1.1.2 Weichgewebssarkome

Übereinstimmend werden das Tumorgrading und die Tumorgröße als die wesentlichsten prognostischen Faktoren bei Weichgewebssarkomen angesehen 22-24. In der 1997 [Seite 8↓]eingeführten neuen TNM-Klassifikation hat darüber hinaus die Lage des Tumors (oberflächlich vs. Tief) eine Bedeutung für die Stadieneinteilung 25. Der histologische Typ eines Weichgewebssarkomes spielt dagegen nur eine untergeordnete Rolle für die Prognose, wenngleich es auch Hinweise auf einen negativen Einfluß einiger Subtypen (Leiomyosarkom, MPNST) gibt 26. Der wichtigste therapieabhängige Faktor ist das Erreichen einer R0-Resektion 27-31. In einer neueren multizentrischen französischen Studie betrugen die 5-Jahres Überlebensraten im Stadium I 96 %, im Stadium II 78 %, im Stadium III 51 % und im Stadium IV 45 % 22. In einer deutschen Arbeit an Patienten mit Primärtumoren die ausschließlich an den Extremitäten und am Stamm lokalisiert waren, wurden die 5-Jahres Überlebensraten mit 90 %, 80 %, 65 % und 33 % in den Stadien I-IV angegeben 28.

Der überwiegende Anteil der Weichgewebssarkome im Erwachsenenalter entsteht im Bereich der Extremitäten, und hier bevorzugt an den proximalen Abschnitten. In einer Zusammenstellung aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center waren 53 % von 2044 Tumoren an den Extremitäten lokalisiert, die Mehrheit hiervon an der unteren Extremität (38%) 32. Fortgeschrittene Tumoren, oft in enger Beziehung zu anatomisch bzw. funktionell wichtigen Strukturen wie Nerven, Gefäßen oder Knochen sind oft primär radikal (R0-Resektion) nur durch Amputation zu behandeln oder machen ausgedehnte und aufwendige rekonstruktive operative Verfahren erforderlich. Neben der präoperativen Bestrahlung und einer systemischen Chemotherapie wurde schon frühzeitig auch die isolierte Extremitätenperfusion in neoadjuvante Therapiekonzeptionen bei Weichteilsarkomen eingeführt, um extremitäten- und funktionserhaltende Operationen auch bei fortgeschrittenen und primär nicht kurativ resektablen Tumoren zu ermöglichen.

1.2 Entwicklung der isolierten Extremitätenperfusion

1.2.1 Historische Entwicklung

Das Konzept der regionalen, intraarteriellen Applikation von Zytostatika wurde bereits Anfang der 50er Jahre mit dem Ziel entwickelt, die tumorizide Wirkung der Zytostatika bei gleichzeitig verringerter sytemischer Toxizität zu steigern 33,34. 1957 wurde an der Tulane University in New Orleans mit tierexperimentellen Vorarbeiten zur isolierten Organ- und Extremitätenperfusion begonnen 35. Hieraus entwickelte sich die klinische Applikation der [Seite 9↓]isolierten Extremitätenperfusion beim Menschen. Beim ersten, bereits 1957 behandelten Patienten, handelte es sich um einen 76-jährigen Mann mit multiplen (ca. 80) intransit Metastasen eines Melanoms am Unterschenkel. Die Perfusion mit Melphalan führte zu einer 16 Jahre anhaltenden kompletten Remission des Melanoms 36,37.

In den ersten Jahren der Perfusionstherapie erfolgte keine systematische Überprüfung der Temperatur des Perfusates oder des Gewebes. Aufbauend auf in-vitro Untersuchungen zur zytotoxischen Wirkung von Hyperthermie an Zellinien wurde von Cavaliere die Extremitätenperfusion mit erhitztem Blut untersucht 38. Bei Gewebetemperaturen von 42 - 44°C wurden deutliche Tumorrückbildungen beobachtet, begleitet wurde dieser Erfolg aber von einer stark erhöhten Komplikationsrate. In Fortführung dieser Ergebnisse und von in-vitro Daten 39 wurde am M.D. Anderson Hospital mit der Perfusion bei konstanten Gewebetemperaturen von 38.8 bis 40.0° C begonnen 40.

1.2.2 Medikamente

Melphalan ist bis heute das Standardmedikament in der Perfusionsbehandlung des malignen Melanoms geblieben. Die Rationale für die Anwendung dieser Substanz beruhte auf seiner Strukturverwandschaft zum Phenylalanin, wodurch man sich eine Konzentrierung in Zellen mit aktiver Melaninsynthese erhoffte 36. Neben seiner alkylierenden Aktivität führt es über Brückenbildungen zur Schädigung der DNS. Die synergistische zytotoxische Wirkung von Melphalan und Hyperthermie beim malignen Melanom konnte experimentell belegt werden 41.

Auf der Basis des Körpergewichtes wurde eine Dosis von 0,6-1,0 mg Melphalan kg KG bei der Perfusion der oberen, und von 0,8-1,2 mg/kg KG bei der Perfusion der unteren Gliedmaßen ermittelt 42. Die von Wieberdink 43 beschriebene Dosierung der Zytostatika auf der Basis des Extremitätenvolumens (10mg Melphalan/Liter Beinvolumen bzw. 13 mg/Liter Armvolumen) hat sich in den letzten Jahren zunehmend durchgesetzt, und wurde auch im eigenen Vorgehen adaptiert.

Vor allem in den USA werden bei der isolierten Extremitätenperfusion Thiotepa und Stickstoff-Lost eingesetzt 44. Im Vergleich zu Melphalan liegt die erreichbare Ansprechrate nach einer Perfusion mit diesen Substanzen jedoch niedriger. In der [Seite 10↓]Kombinationsbehandlung mit Melphalan wird auch Actinomycin D verwendet (0,006-0,01 µg/kg bzw. 0,008-0,12 µg/kg). Diese Substanz kann jedoch zu einer starken regionalen Toxizität führen.

Cisplatin ist die am besten untersuchte Substanz für die isolierte hypertherme Extremitätenperfusion neben Melphalan. Die maximal tolerierte Dosis beträgt nach Dosiseskalationsstudien zwischen 3 mg/kg KG 45 und 4-6 mg/kg KG bzw 250 mg/m2 46. Die klinische Ansprechrate bei alleiniger Perfusion mit Cisplatin differiert stark zwischen den einzelnen Gruppen 46-49, was möglicherweise auf die sehr unterschiedlichen Dosierungen (50 - 250 mg/m2) zurückzuführen ist. Vor allem in der Kombination mit höheren Gewebetemperaturen wurde über eine gesteigerte periphere Neurotoxizität berichtet. Im eigenen Vorgehen wird Cisplatin in Kombination mit Melphalan bei Patienten eingesetzt, bei denen aufgrund allgemeiner Risikofaktoren keine Behandlung mit Tumornekrosefaktor (TNF) möglich ist.

DTIC ist eine der wirksamsten Einzelsubstanzen in der systemischen Chemotherapie des Melanoms. Obwohl für eine zytotoxische Wirkung dieser Substanz eine Aktivierung durch hepatische Enzyme erforderlich ist, wurde sie von verschiedenen Gruppen auch bei der isolierten Extremitätenperfusion eingesetzt 50-53.

Eine sehr wirksame Einzelsubstanz in der systemischen Chemotherapie von Weichteilsarkomen ist Adriamycin. Auch nach intraarterieller Gabe in Verbindung mit einer Strahlentherapie wurden mit Adriamycin gute Ergebnisse erzielt 54. Diese Beobachtungen haben dazu veranlasst, Adriamycin auch bei der Extremitätenperfusion bei Weichteilsarkomen anzuwenden 55,56.

1.2.3 Rolle der Hyperthermie

Stehlin et al. 40 beschrieben eine Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von 22 % auf 76 % nach Einführung von konstanten Gewebetemperaturen zwischen 38,8 und 40°C. Die Bedeutung der Gewebetemperatur für die Tumorremission konnte eindrucksvoll von Cavaliere u. Mitarb. aufgezeigt werden 45,57, die die Ergebnisse an 327 Patienten aus zwei Tumorzentren verglichen. Die Rate kompletter Tumorremissionen stieg von 27 % bei Temperaturen < 41,5°C auf 54 % bei Temperaturen > 41,5°C (Rom), bzw. von 32 % bei Temperaturen < 40°C auf 76 % bei Temperaturen > 41°C (Mailand).


[Seite 11↓]

Bereits in den ersten Berichten zeigte sich allerdings schon eine gesteigerte Toxizität von Gewebetemperaturen zwischen 42°C und 46°C 38,40. In späteren Untersuchungen einer italienischen Gruppe kam es bei 7/16 Patienten, bei denen eine Gewebetemperatur von 42°C erreicht wurde, zu neurologischen Schädigungen, und bei 2/16 Patienten wurde sogar eine Amputation erforderlich 58. Kroon u. Mitarb. 59 berichten über eine ähnliche Komplikationsrate nach isolierter Extremitätenperfusion mit Melphalan und Gewebetemperaturen über 42°C. Retrospektive Analysen niederländischer Arbeitsgruppen ergaben gleichwertige Behandlungsergebnisse mit einer kontrollierten Hyperthermie bei Gewebetemperaturen von maximal 37-38°C wie bei höheren Gewebetemperaturen, ohne die Komplikationen einer echten Hyperthermie (>42°C) 60. Klinische und experimentelle Untersuchungen der Erlanger Arbeitsgruppe 61,62 bestätigten dagegen die bessere Wirksamkeit einer Perfusion bei konstanten Gewebetemperaturen von 40,5-41,5°C, ohne dass vermehrte Komplikationen auftraten.

1.2.4 Regionale Toxizität

Die Systematik der Einteilung der akuten regionalen Toxizität wurde von Wieberdink et al. 43 erarbeitet. Der Schwerpunkt dieser Klassifikation liegt in der Beurteilung der Reaktion von Haut und Subkutis. Für die akute Toxizität im Bereich der perfundierten Extremität nach isolierter hyperthermer Extremitätenperfusion gibt es prinzipiell 3 mögliche Ursachen:

  1. Die hohe lokale Konzentration an Zytostatika, die bei einigen Substanzen bis über das 10-fache der systemisch tolerierten Dosis bezogen auf das Körpergewicht betragen kann.
  2. Der Einfluß der Hyperthermie.
  3. Die Hypoxie während der Zeit der Kanülierung bzw. Dekanülierung der Gefässe bis zum Aufbau einer suffizienten Perfusion mit Oxygenierung. Auch durch eine inhomogene Perfusion der Extremität können hypoxische Gewebsareale unterschiedlichen Ausmasses entstehen.


[Seite 12↓]

Der überwiegende Anteil der Patienten zeigt nach der Perfusionsbehandlung eine deutliche Schwellung und Rötung der Extremität (Grad II). Blasenbildungen der Haut (Grad III) sind bei einem Teil der Patienten zu erwarten. Die akuten Veränderungen sind innerhalb weniger Wochen rückbildungsfähig. Ein Lymphödem kann jedoch auch noch längere Zeit persistieren. Ursächlich hierfür ist vor allem auch die Unterbrechung der inguinalen bzw. axillären Lymphbahnen bei der Operation, insbesondere wenn gleichzeitig eine radikale Lymphknotendissektion durchgeführt wurde. Eine schwerwiegende Beeinträchtigung der sensiblen und motorischen Funktion (Grad IV) ist nur in einem geringen Teil der Patienten zu erwarten (1-2 %). Eine Amputation als Folge der Perfusionsbehandlung ist in in Einzelfällen beschrieben worden. In einer Literaturübersicht von über 2000 Fällen betrug die Häufigkeit 0,8 % 63.

Die regionale Toxizität ist zu einem erheblichen Teil auch von dem bei der Perfusion eingesetzten Zytostatikum abhängig. Im Vergleich zu Melphalan kommt es beim Einsatz von Cisplatin bei einem wesentlich höheren Anteil der Patienten zu neurologischen Schädigungen. Hierbei bestehen jedoch erhebliche Unterschiede in Abhängigkeit von der verwendeten Dosis und der Gewebetemperatur 47. Weitere Medikamente mit gesteigerter regionaler Toxizität sind Actinomycin D, Methotrexat 64, Adriamycin und Stickstoff-Lost 44.

1.3 Einführung von TNF in die Perfusionstherapie

Von Lejeune und Mitarbeitern wurde erstmals die Applikation von Tumornekrosefaktor-α (TNF), Interferon-gamma (IFNγ) und Melphalan im Rahmen der isolierten Extremitätenperfusion beim malignen Melanom beschrieben 65,66. Mit diesem regionalen Therapieverfahren konnte eine Tumorremissionsrate von über 90 % erreicht werden ohne die sonst gefürchteten schwerwiegenden systemischen Nebenwirkungen der Therapie mit TNF. Die bei der Extremitätenperfusion eingesetzte Dosis von 4 mg TNF liegt um den Faktor 10 über der systemisch maximal tolerierten Dosis (MTD). Voraussetzung für diese Therapie ist daher eine effiziente Abdichtung der extracorporalen Zirkulation gegenüber dem Systemkreislauf und eine kontinuierliche Leckkontrolle.


[Seite 13↓]

1.3.1  Wirkungsmechanismus von TNF

Die Behandlung mit TNF führt zur Ausbildung hämorrhagischer Nekrosen in experimentellen Tumoren 67-69. Die Wirkung von TNF wird vorwiegend über die Endothelzellen in der Tumorvaskularisation vermittelt 70-72. In eigenen Untersuchungen konnte eine starke antiproliferative Wirkung von TNF-alpha und auch von Interferon-gamma gegen Endothelzellen (Nabelvene) nachgewiesen werden 73. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Toxizität von TNF und IFNγ für menschliche Endothelzellen auch eine Induktion von Apoptose beinhaltet. Neuere immunhistologische Untersuchungen konnten eine Korrelation von Apoptoseinduktion und dem klinischem Ansprechen auf die Perfusion mit TNF und Melphalan aufzeigen 74.

In-vitro findet sich nach Exposition von Endothelzellen mit TNF eine verstärkte Expression von Adhäsionsmolekülen und eine Zunahme der prokoagulatorischen Aktivität 75. Diese Befunde konnten an sequentiellen Biopsien von Patienten, bei denen eine Extremitätenperfusion mit TNF, Melphalan und Interferon-gamma durchgeführt wurde, bestätigt werden 76,77. Hierdurch wird in-vivo möglicherweise der Kontakt von Effektorzellen zum Endothel gefördert, was eine Zerstörung der Tumorvaskularisation erleichtert.

Die selektive Schädigung der Tumorgefäße nach isolierter Perfusion mit TNF wurde in angiographischen Untersuchungen eindrucksvoll dargestellt 65,78,79. Nach der Behandlung war das pathologische Gefäßmuster der Tumoren nicht mehr nachweisbar. Von Olieman et al. 79 konnte auch ein Zusammenhang des klinischen Ansprechens mit der Veränderung der angiographischen Befunde hergestellt werden.

1.3.2 Systemische Auswirkungen der Extremitätenperfusion mit TNF

Der therapeutische Einsatz von TNF wird durch eine starke Toxizität bei systemischer Gabe eingeschränkt. Die maximale Dosis (MTD) beträgt ca. 350 µg/m2. Bei der isolierten Extremitätenperfusion können dagegen 4 mg TNF gegeben werden, in einer Dosiseskalationsstudie wurden auch bis zu 6 mg toleriert 80.

Nach Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan kommt es zu einem typischen SIRS (systemic inflammatory response syndrome). Die hämodynamischen Veränderungen [Seite 14↓]umfassen eine Zunahme der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens bei gleichzeitiger Abnahme des Blutdruckes und des peripheren Gefäßwiderstandes 81-83. Mehrere Todesfälle als Folge dieser hyperdynamen Kreislaufreaktion wurden berichtet. Der Schweregrad der SIRS-Reaktion wurde zur systemischen Leckrate und den konsekutiv erhöhten Serumspiegeln von TNF und verschiedener Zytokine (z.B. IL-6 und IL-8) korreliert 82,84-86.

Die Bedeutung von Procalcitonin, dem wichtigsten Vorläufer von Calcitonin, für die Verlaufsbeurteilung septischer Krankheitsverläufe und in der Differenzierung septischer und nichtinfektiöser Zustände ist gut dokumentiert 87-89. Eine Zunahme der Procalcitonin-Serumkonzentration wurde sowohl nach lokalisierten Infektionen als auch bei der Sepsis beschrieben 90. Inwieweit Veränderungen der Procalcitonin-Serumspiegel nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF/Melphalan zur Beurteilung des Schweregrades der SIRS-Reaktion herangezogen werden können, ist bisher nicht untersucht worden.

1.4 Indikationen zur Extremitätenperfusion

1.4.1 Melanom

1.4.1.1 Adjuvante Perfusion im Stadium I

Von vielen Autoren wurde versucht, durch eine adjuvante Extremitätenperfusion mit Melphalan, das Rezidivrisiko von Patienten mit Hochrisiko-Melanomen (Tumordicke > 1,5 mm) zu senken, und gleichzeitig das Gesamtüberleben der Patienten zu verbessern. In retrospektiven Analysen konnten aber keine signifikanten Unterschiede bzgl. lokoregionärer rezidivfreier Zeit, Zeit bis zum Auftreten von Lymphknoten- oder Fernmetastasen, gesamtrezidivfreier Zeit oder Gesamtüberleben der Patienten festgestellt werden 91,92.

Von der WHO und der EORTC wurde gemeinsam eine prospektiv randomisierte Studie zu dieser Fragestellung durchgeführt. 412 Patienten wurde mit einer weiten Excision des Primärtumors behandelt, und bei 420 Patienten erfolgte darüber hinaus eine isolierte Extremitätenperfusion mit Melphalan. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,4 Jahren ergab sich durch die zusätzliche Extremitätenperfusion eine Verringerung der in-transit Metastasierung von 6,6 % auf 3,3%, und der regionären [Seite 15↓]Lymphknotenmetastasierung von 16,7 % auf 12,6 % 93. Ein Vorteil hinsichtlich des fernmetastasenfreien Intervalls oder des Gesamtüberlebens konnte jedoch nicht festgestellt werden.

Übereinstimmend wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse heute keine Indikation mehr für eine isolierte Extremitätenperfusion als adjuvante Maßnahme in der Primärtherapie des malignen Melanoms gesehen.

1.4.1.2 Therapeutische Perfusion

Primäres Ziel der isolierten Extremitätenperfusion beim lokal rezidivierten oder regional metastasierten Malignen Melanom ist die lokoregionäre Tumorfreiheit. Die wichtigsten Bewertungskriterien für eine Extremitätenperfusion sind daher die Tumorrückbildung und Zeit bis zur erneuten Progression.

Der Anteil an kompletten und partiellen Remissionen ist abhängig vom eingesetzten Medikament und z.T. auch von der erreichten Gewebetemperatur. Durch eine Perfusion mit Melphalan kann eine komplette Remission bei 26 % - 80 % der Patienten erreicht werden 45,58,64,94-100. In einer Literaturzusammenstellung von 743 Patienten betrug der Anteil kompletter und partieller Remissionen 50 % bzw. 32 % 99.

Die lokoregionäre Rezidivrate beträgt zwischen 19 % und 54 % der Patienten nach therapeutischer Extremitätenperfusion im Stadium II-IV 45,97-99,101,102. Der überwiegende Anteil der Patienten entwickelt jedoch Fernmetastasen, sodass nach 5 Jahren nur noch weniger als 30 % der perfundierten Patienten krankheitsfrei sind.

1.4.2 Weichgewebssarkom

Die Indikation zu einer isolierten Extremitätenperfusion bei fortgeschrittenen Weichgewebssarkomen im Extremitätenbereich besteht dann, wenn aufgrund der Tumorausdehnung eine primäre, lokal kurative (R0-Resektion) und extremitätenerhaltende Resektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand nicht gewährleistet ist, und gleichzeitig ein Tumor höheren Malignitätsgrades (G2/3) vorliegt. Dies betrifft insbesondere Patienten mit: 1. Großen Primärtumoren in der Nähe von Gelenken, bei welchen eine präoperative Strahlentherapie eingeschränkt möglich ist, 2. Tumoren, die auch nach Berücksichtigung moderner rekonstruktiver Operationstechniken [Seite 16↓](z.B. Gefäßersatz oder Gewebetransfer) primär nur durch eine Amputation radikal operabel sind, und 3. Rezidivtumoren im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzeptes. In den bisher vorliegenden Daten aus einer multizentrischen Phase-II-Studie zur Perfusion mit TNF und Melphalan bei Patienten mit Weichgewebssarkomen konnte bei 186 Patienten mit primär nicht resektablen oder rezidivierten Sarkomen in 82 % ein extremitätenerhaltendes Vorgehen ermöglicht werden 103.

1.5 Remissionsbeurteilung

Das Ansprechen auf eine tumorspezifische Therapie wird entsprechend den WHO-Kriterien standardisiert definiert 104. Hierbei ist das wichtigste Kriterium eine Größenabnahme (Produkt der größten Durchmesser) des Tumors. Häufig kann es jedoch eine deutliche Diskrepanz zwischen einer nur geringen Verkleinerung eines Tumors bei gleichzeitig histologisch nachweisbaren ausgedehnten Nekrosen geben.

Aufgrund von CT und MRT-Befunden wird vielfach eine Aussage zu vermeintlichen Nekrosezonen in Tumoren getroffen. Bisher liegen allerdings nur wenig Daten vor, die einen Vergleich dieser Befunde mit histopathologischen Untersuchungen erlauben. In einer Studie zur prä- und posttherapeutischen Angiographie fand sich dagegen eine gute Korrelation zwischen dem Grad der Tumorvaskularisation und dem histologischen Nekrosegrad bei Weichgewebstumoren 79.

Mit der 31P-MR-Spektroskopie lassen sich die Konzentrationen energiereicher Phosphate und Membrananteile in-vivo in Muskelgewebe und auch in Tumoren messen. Veränderungen in diesen Konzentrationen konnten in Beziehung zum Ansprechen von Tumoren auf verschiedene Therapieverfahren gesetzt werden. In einer Untersuchung mit einer kleinen Fallzahl von Patienten nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphlan fand sich eine gute Übereinstimmung der MRS Parameter und der Tumorremission 105.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
07.06.2005