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4  Ergebnisse

4.1 Operationszeiten

Die Gesamtoperationsdauer der isolierten Extremitätenperfusion betrug im Mittel 343 ± 58 Minuten (Minimum 230, Maximum 520 Minuten). Vom Operationsbeginn bis zum Abklemmen der Gefäße und dem Anschluß an die extracorporale Zirkulation vergingen durchschnittlich 76 ± 33 Minuten (25-195 Minuten). Die Aufwärmphase mit dem Aufbau einer stabilen Zirkulation, dem Erreichen einer adäquaten Gewebetemperatur und der nuklearmedizinischen Leckkontrolle dauerte 91 ± 35 Minuten (30-190 Minuten). Besonders langwierig war diese Phase bei 21 Patienten, bei denen aufgrund einer instabilen Zirkulation bzw. aufgrund eines nachgewiesenen Lecks eine Korrektur des Tourniquets oder der Kanülierungsschläuche erforderlich war (p<0,001 im Vergleich zu den Patienten ohne Korrekturmaßnahmen). Die Gesamtdauer der extracorporalen Perfusion vom Abklemmen der Gefäße bis zur Reperfusion der Extremität (Abschluss aller Anastomosen) betrug 236 ± 38 Minuten (110-340 Minuten).

4.2 Gewebevolumen, Flussraten, Gewebetemperatur

Das perfundierte Gewebevolumen (Extremitätenvolumen) betrug 8,7 ± 2,9 Liter (1,7 – 16,4 Liter, Median 8,9 Liter). Die mittlere Flussrate während der Perfusion betrug 313 ± 87 ml/min. Sie war erwartungsgemäß stark vom perfundierten Gewebevolumen abhängig (Spearman’s rho rs 0,545, p<0,001). Bezogen auf das perfundierte Gewebevolumen betrug die Flussrate 39,6 ± 15,8 ml/min*l-1. Sie war negativ mit dem Gewebevolumen korreliert, d.h. dass bei geringem Volumen eine höhere relative Flussrate bestand (Abb. 1). Die maximale Gewebetemperatur während der Perfusion betrug 39,5 ± 0,7 °C. Die erreichbare Temperatur war stark von der absoluten Flussrate abhängig (rho=0,504, p<0,001, Abb. 2), nicht jedoch von der relativen.


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Abbildung 1: Relative Flussrate während der isolierten Extremitätenperfusion in Abhängigkeit vom Extremitätenvolumen

Abbildung 2: Erreichte maximale Gewebetemperatur in Abhängigkeit von der Flussrate bei der isolierten Extremitätenperfusion


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4.3  Systemische Leckrate, Restindium-Aktivität

Die Mehrzahl der Perfusionen (70 %) konnte ohne ein wesentliches Leck zum Systemkreislauf durchgeführt werden (Tabelle 8). Die mittlere systemische Leckrate betrug 2,0 ± 5,3 % (Median 0 %). In 21 Fällen war aufgrund einer unzureichenden Abdichtung des Perfusionskreislaufes eine Korrektur des Tourniquets oder der Kanülierungsschläuche, bzw. eine zusätzliche operative Abdichtung (z.B. Abklemmen der Internagefäße) erforderlich. Bei 5 Patienten wurde aufgrund einer zu hohen Leckrate die Perfusion vorzeitig abgebrochen. In einem Fall geschah dies vor der Gabe von Melphalan, sodass die Perfusion nur mit TNF für ca. 30 Minuten durchgeführt wurde.

Tabelle 8: Systemische Leckrate nach isolierter Extremitätenperfusion

 

Patienten

Leckrate (%)

n

%

<1

78

69,6

1-5

20

17,9

5,1-10

10

8,9

>10

4

3,6

Während des Auswaschvorganges nach der Perfusion wurde die in der Extremität verbleibende Restaktivität an In111-markierten Erythrozyten bestimmt („Restindium“). Die mittlere Restaktivität betrug 44,7 ± 20,4 %. Die Restaktivität war höher bei Patienten mit einer niedrigeren Flussrate, einer längeren Aufwärmphase und einer Korrektur des Tourniquets – insgesamt also bei schlechteren Perfusionsverhältnissen.


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4.4  Onkologische Ergebnisse

4.4.1 Melanom

4.4.1.1 Tumorrückbildung

Bei 46 der insgesamt 49 behandelten Patienten mit einem Melanom war eine Beurteilung der Tumorrückbildung möglich. 1 Patientin ist aufgrund postoperativer Komplikationen (Pneumonie, Lungenembolie) verstorben. 1 Patientin verstarb tumorunabhängig vor dem geplanten Nachuntersuchungstermin, und eine Patientin konnte nicht mehr kontaktiert werden.

21 der 46 Patienten (46%) hatten klinisch eine komplette, und 9/46 (20%) eine partielle Remission. Die Gesamtansprechrate betrug 66 % (Tabelle 9). Nur in 2 Fällen kam es zu einer Tumorprogression.

Tabelle 9: Klinische Tumorrückbildung bei Patienten mit Melanom

Tumorrückbildung

Patienten (%)

Komplette Rückbildung (CR)

21 (45,7%)

Partielle Rückbildung (PR)

9 (19,6%)

Keine Tumorrückbildung (NC)

14 (30,4%)

Progredienter Befund (PD)

2 (4,3%)

Die Auswertung der Tumorrückbildung in Abhängigkeit von der Anzahl der Tumorknoten (als Kriterium für die ”Tumorlast”) zeigt, dass kein eindeutiger Zusammenhang zwischen diesen Parametern besteht. Bei 11/19 Patienten mit geringer Tumorzahl (1-3 Metastasen), 10/13 Patienten mit mittlerer Tumorlast (4-10 Metastasen) und 9/14 Patienten mit mehr als 10 Metastasen wurde eine komplette oder partielle Remission erreicht (Tabelle 10). Auch wenn Patienten mit mehr oder weniger als 3 Tumorknoten verglichen werden, ergibt sich kein signifikanter Unterschied in der Ansprechrate.


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Tabelle 10: Klinische Tumorrückbildung in Abhängigkeit von der Anzahl der Tumoren bei Patienten mit Melanom

Remission vs.

Metastasenzahl

1-3

4-10

>10

Gesamt

CR

9

6

6

21

PR

2

4

3

9

NC

7

3

4

14

PD

1

 

1

2

Gesamt

19

13

14

46

In einer multivariaten Analyse (logistische Regression) für das Ansprechen auf die Perfusionstherapie (CR+PR vs. NC+PD) wurden die Faktoren Alter, Geschlecht, Tumorzahl (1-3 Tumoren vs. >3 Tumoren), Toxizität nach Wieberdink (Wieberdink 1-2 vs. Wieberdink 3-4), maximale erreichte Gewebetemperatur und Dauer der Aufwärmphase bei der Perfusion untersucht. Keiner dieser Faktoren hatte in dieser Untersuchung einen signifikanten Einfluss auf die Tumorrückbildung (Tabelle 11).

Tabelle 11: Multivariate Analyse der Einflussfaktoren für die Remission nach isolierter Extremitätenperfusion bei Patienten mit Melanom

Faktor

p-Wert

Patientenalter

0,073

Geschlecht

0,116

Tumorzahl

0,227

Max. Gewebetemperatur

0,181

Aufwärmphase

0,397

Wieberdink

0,722


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4.4.1.2  Regionale progressionsfreie Zeit

26 der 46 auswertbaren Patienten (57%) haben im weiteren Verlauf ein regionales Tumorrezidiv bzw. eine erneute Tumorprogression in der behandelten Extremität entwickelt. Die mittlere regionale progressionsfreie Zeit war 32,3 ± 6,0 Monate (Median 15,6 Monate, Abb. 3). Die 5-Jahres-Progressionsfreiheit betrug 32 %.

Abbildung 3: Lokoregionäre progressionsfreie Zeit der Patienten mit malignem Melanom nach Extremitätenperfusion


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Die erneute Tumorprogression war abhängig vom Ausmaß der durch die Perfusion erreichten Tumorrückbildung (Logrank p=0,01, Abb. 4). Die mittlere progressionsfreie Zeit betrug bei kompletter Remission (CR) 46,0 ± 8,5 Monate (Median 30,2 Monate), bei partieller Remission (PR) 15,2 ± 4,4 Monate (Median 16,1 Monate) und bei unverändertem Befund (NC) 7,2 ± 1,6 Monate (Median 6,0 Monate). Die progressionsfreie Zeit aller Patienten, bei denen die Perfusion zu einer Tumorrückbildung geführt hatte (CR oder PR, n=30) betrug 42,6 ± 7,7 Monate (Median 30,2 Monate). 44 % der Patienten in dieser Gruppe waren nach 5 Jahren noch ohne regionale Progression. Die mittlere Nachbeobachtungszeit der Patienten in den einzelnen Gruppen war nicht signifikant verschieden.

Abbildung 4: Lokoregionäre progressionsfreie Zeit in Abhängigkeit von der erreichten Tumorremission


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Die zum Perfusionszeitpunkt bestehende Tumorlast war bei univariater Analyse für die Dauer der Remission nicht signifikant entscheidend. Bei geringer Tumorzahl (1-3) betrug die mittlere progressionsfreie Zeit 33,1 ± 7,4 Monate (Median 17,3 Monate) im Gegensatz zu 25,7 ± 8,8 Monate (Median 16,1 Monate) bei >3 Tumoren (Logrank p=0,461, Abb. 5). Nach 5 Jahren waren 43 % bzw. 20 % der Patienten noch progressionsfrei.

Abbildung 5: Lokoregionäre progressionsfreie Zeit in Abhängigkeit von der zum Perfusionszeitpunkt bestehenden Tumorlast (Anzahl der Metastasen)

In der multivariaten Analyse (Cox Regression) für die lokoregionäre Progression wurden die Faktoren Geschlecht, Patientenalter, Tumorzahl, maximale Gewebetemperratur bei der Perfusion, die regionale Toxizität n. Wieberdink (1-2 vs. 3-4) und das Ansprechen auf die Behandlung eingeschlossen (Tabelle 12). Neben der hochsignifikanten Bedeutung der erreichten Remission (p <0,001) hatte hierbei die Tumorzahl eine eigenständige Bedeutung bei allerdings nur gering erhöhtem Hazard (1,02).


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Tabelle 12: Cox-Regressionsanalyse für die lokoregionäre progressionsfreie Zeit bei Patienten mit Melanom

Faktor

p-Wert

Odds ratio

95 % CI

Remission (CR/PR vs. NC/PD)

<0,001

5,57

2,04-15,19

Tumorzahl

0,007

1,02

1,01-1,04

Geschlecht

0,429

0,65

0,22-1,91

Alter

0,955

1,00

0,96-1,04

Maximale Gewebetemperatur

0,695

1,15

0,58-2,29

Toxizität n. Wieberdink (1-2 vs. 3-4)

0,360

0,60

0,21-1,78

4.4.1.3 Extraregionäre Progression

In der folgenden Tabelle sind alle im Verlauf bei den 46 auswertbaren Patienten aufgetretenen Rezidive bzw. Metastasen zusammengefasst (Tabelle 13).

Tabelle 13: Tumormanifestationen im weiteren Verlauf bei Patienten mit Melanom

Tumormanifestation

ja

nein

Regionäre Lymphknotenmetastasen

9

37

Fernmetastasen

24

22

Lokoregionäres Rezidiv

26

20

Tumorabhängig verstorben

23

23


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Das Ergebnis der Perfusionsbehandlung hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Enstehung von Metastasen (Lymphknoten- und Fernmetastasen). Die metastasenfreie Zeit betrug für Patienten mit kompletter oder partieller Remission 38,5 ± 6,8 Monate (Median 17,5 Monate, 5-Jahres Metastasenfreiheit 44 %)) vs. 26,2 ± 5,2 Monate (Median 21,8 Monate, 5-Jahres Metastasenfreiheit 29 %) für Non-Responder (Logrank p=0,969, Abb. 6). Auch die Anzahl der Tumorknoten („Tumorlast“) hatte keinen signifikanten Einfluß auf die metastasenfreie Zeit.

Abbildung 6: Metastasenfreie Zeit in Abhängigkeit vom Ergebnis der Perfusionsbehandlung


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4.4.1.4  Gesamtüberleben

Die Überlebenszeit der 49 Patienten mit Melanom betrug im Mittel 42,6 ± 5,0 Monate (Median 24,4 Monate, Abb. 7). Die 5-Jahres Überlebensrate betrug 42 %. Auch für die Gesamtüberlebenszeit hatte das Ansprechen auf die Perfusionsbehandlung (CR und PR vs. NC und PD) keine signifikante Bedeutung (p=0,718). Die mittlere Überlebenszeit betrug für Responder 43,8 ± 6,1 Monate (Median 24,4 Monate, 5-Jahres Überlebensrate 46 %) und 31,8 ± 4,1 Monate (Median 27,2 Monate, 5-Jahres Überlebensrate 24 %) für Non-Responder. 15 von 30 Patienten aus der Responder-Gruppe sind während der Nachuntersuchungszeit verstorben, ebenso wie 8 der 16 Patienten ohne Tumorremission. Die Tumorlast hatte in der univariaten Analyse ebenfalls keinen signifikanten Einfluß auf die Überlebenszeit der Patienten (p=0,989).

Abbildung 7: Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit malignem Melanom nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan


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Patienten mit regionären Lymphknotenmetastasen zum Perfusionszeitpunkt (M.D.Anderson-Stadium IIIab) hatten eine schlechtere Prognose als Patienten mit auf die Extremität beschränkte Metastasierung (Abb. 8). Die mittlere Überlebenszeit betrug lediglich 26,3 ± 4,9 Monate (Median 21,6 Monate) im Vergleich zu 53,8 ± 6,7 Monaten (Median 69,2 Monate) und die 5-Jahres Überlebensrate 13 % vs. 63 % (Logrank p=0,012).

Abbildung 8: Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit malignem Melanom in Abhängigkeit vom Befall der regionären Lymphknoten (LK-Met.)

In die multivariate Analyse der Überlebenszeit (Cox-Regression) wurden Geschlecht, Alter, Tumorzahl, erneute lokoregionäre Progression, Intervall zwischen Erstdiagnose und Perfusion, regionäre Lymphknotenmetastasierung, und das Ansprechen auf die Perfusion einbezogen. Von diesen Faktoren hatte hierbei nur das Vorhandensein von regionären Lymphknotenmetastasen einen signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit (p=0,038, Tabelle 14).


[Seite 48↓]

Tabelle 14: Cox-Regressionsanalyse der Einflussfaktoren auf die Überlebenszeit der Patienten mit Melanom

Faktor

p-Wert

Odds ratio

95 % CI

Geschlecht

0,732

0,82

0,25-2,67

Alter

0,934

1,00

0,95-1,06

Intervall zur Erstdiagnose

0,184

1,00

0,98-1,00

Tumorzahl

0,668

0,98

0,98-1,03

Regionäre Lymphknotenmetastasen

0,038

0,30

0,10-0,94

Lokoregionäre Progression

0,9

1,09

0,29-4,01

Remission (CR/PR vs. NC/PD)

0,913

0,93

0,25-3,51

4.4.1.5 Patienten mit früherer Extremitätenperfusion

Bei 13 Patienten war in der Vorgeschichte bereits einmal eine isolierte Extremitätenperfusion mit Zytostatika durchgeführt worden, hiervon in 2 Fällen als adjuvante Perfusion im Rahmen der Therapie des Primärtumors. Die mittlere Tumorzahl bei diesen Patienten betrug 15 (Median 5), und war somit mit der Gesamtgruppe vergleichbar. Nach der Perfusion mit TNF/Melphalan konnte bei 9 (69 %) dieser Patienten eine Tumorrückbildung erreicht werden (5 CR, 4 PR). 7 der 13 Patienten haben später nochmals ein lokoregionäres Rezidiv entwickelt. Die mittlere progressionsfreie Zeit betrug 13,4 ± 3,6 Monate (Median 4,6 Monate) vs. 33,8 ± 6,8 Monate (Median 16,1 Monate) bei den erstmals behandelten Patienten. Dieser Unterschied war nicht signifikant (Logrank p=0,47).

Die Überlebenszeit der 13 Patienten betrug im Mittel 22,4 ± 3,6 Monate (Median 20 Monate), im Vergleich zu 45,2 ± 5,7 Monaten (Median 48,9 Monate) bei den Patienten ohne frühere Perfusion (Logrank p=0,293)


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4.4.2  Weichgewebssarkom

4.4.2.1 Klinische Tumorrückbildung

Bei allen 63 Patienten konnte die Tumorrückbildung anhand bildgebender Verfahren (MRT, CT) beurteilt werden (Tabelle 15). Bei 28 Patienten kam es zu einer Tumorrückbildung um mindestens 50 %, in 5 Fällen war kein Tumor mehr nachweisbar. Die klinische Ansprechrate (CR + PR) betrug somit insgesamt 44,5 %.

Tabelle 15: Klinische Tumorrückbildung nach Extremitätenperfusion bei den Patienten mit Weichgewebssarkomen

Tumorrückbildung

Patienten (n=63)

Komplette Rückbildung (CR)

5 (7,9%)

Partielle Rückbildung (PR)

23 (36,5%)

Keine Tumorrückbildung (NC)

32 (50,8%)

Progredienter Befund (PD)

3 (4,8%)


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Bei 47 Patienten erfolgte wie geplant nach der Perfusionsbehandlung die Resektion des lokalen Tumors, in 16 Fällen wurde dagegen keine Tumorresektion durchgeführt (Tabelle 16).

Tabelle 16: Patienten ohne nachfolgende Tumorresektion nach der Perfusionsbehandlung

Grund für nicht erfolgte Tumroresektion

Anzahl Patienten

Remissions-beurteilung lokal

Klinisch komplette Remission

3

3 CR

Amputation abgelehnt,

bioptisch komplette Remission

2

2 CR

Primäre Fernmetastasen,

Chemotherapie weitergeführt

2

CR, PR

Frühe Metastasierung, systemische Chemotherapie

3

PR, NC, PD

OP wegen schwerwiegender Funktionsdefizite oder Amputation abgelehnt

6

3 PR, 3 NC

4.4.2.2 Resektionsverfahren

Bei 47 Patienten (75 %) wurde nach der Perfusion eine Tumorresektion durchgeführt. In 38/47 (80,9%) Fällen war dies extremitätenerhaltend möglich.

In 42/47 Fällen konnte eine kurative Resektion (lokoregionär R0) erreicht werden. In 2 Fällen wurde bei bekannter systemischer Metastasierung bewusst auf eine radikale Resektion verzichtet und eine palliative intraläsionale Resektion durchgeführt (R2-Resektion). Bei 3 weiteren Patienten war der Tumor bei der histologischen Aufarbeitung randbildend (R1-Resektion).

Der größte Teil der Patienten wurde durch eine weite Resektion behandelt (n=21, Tabelle 17). Aufgrund der Tumorausdehnung bis an anatomische Grenzen heran war bei 11 Patienten nur eine marginale Resektion möglich. Eine klassische kompartmentbezogene Resektion konnte bei 4 Patienten vorgenommen werden. Eine Gefäßresektion und [Seite 51↓]anschließende -rekonstruktion wurde bei 6 Patienten durchgeführt. In 2 Fällen erfolgte eine intraläsionale Resektion (s.o.).

Bei 9 Patienten konnte ungeachtet einer evtl. vorliegenden Tumorrückbildung nur durch eine Amputation eine kurative Resektion erreicht werden. 3 der 9 Amputationen waren Vorfuß-, 4 Unterschenkel-, 1 Oberschenkel- und 1 Oberarmputation.

8 der 47 Patienten (17 %) entwickelten nach der Tumorresektion Wundkomplikationen, die in 3 Fällen einer operativen Revision bedurften.

Tabelle 17: Resektionsverfahren bei 47 Patienten mit Weichgewebssarkomen, deren Tumoren reseziert wurden

Resektionsverfahren

Patienten

Weite Resektion

21

Kompartmentresektion

4

Marginale Resektion

11

Intraläsionale Resektion

2

Amputation

9

6 Patienten wurden nach erfolgter Tumorresektion im Rahmen der EORTC-Studie (Nr. 62931) zur adjuvanten Chemotherapie mit Adriamycin und Ifosphamid behandelt.

Eine postoperative Bestrahlung wurde bei 9 Patienten durchgeführt, wobei in 1 Fall eine R1-Resektion vorlag. Bei 5 Patienten mit synchronen Metastasen wurde die bereits vor der Perfusionsbehandlung eingeleitete systemische Chemotherapie postoperativ weitergeführt.

4.4.2.3 Histologische Tumorrückbildung

Bei den 47 Patienten mit anschließender Tumorresektion waren Angaben zum Ausmaß der histologisch nachweisbaren Tumornekrose möglich. Eine histologische partielle Remission (pPR) wurde bei einem Nekrosegrad von 90-99 %, eine komplette Remission (pCR) bei 100 % Tumornekrose angenommen (s. Methoden).


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Eine Tumornekrose von mindestens 90 % lag bei 21 Patienten vor (45 %), in 7 Fällen hiervon handelte es sich histologisch um eine komplette Remission (15 %, Tabelle 18). Weitere 11 Patienten (23 %) hatten eine Tumornekrose zwischen 50 und 90 %. In 4 Fällen wurden keine Angaben zum Nekrosegrad gemacht. In vielen Fällen ging die histologisch nachweisbare Remission über das Ausmaß der klinischen Tumorrückbildung hinaus. Von den 27 Patienten ohne klinischen Nachweis einer Remission (NC) hatten 7 histologisch eine partielle und 2 eine komplette Remission. Bei weiteren 10 dieser 27 Patienten lag der Nekroseanteil zwischen 50 und 90 %. Bei 5 Patienten mit partieller klinischer Remission (Tumorrückbildung mindestens 50 %) betrug der Nekrosegrad < 90 %. Weitere 4 Patienten in dieser Gruppe hatten histologisch eine komplette Remission mit 100 % Nekrose des Resttumors.

Tabelle 18: Vergleich des klinischen Ansprechens mit dem histologischen Nekrosegrad bei den Patienten mit Tumorresektion (n=47)

 

Nekrosegrad

     
 

< 50 %

50 - <90 %

90 - 99 %

100 %

k.A.

Gesamt

Klinisches Ansprechen

CR

-

-

-

1

-

1

PR

5

-

6

4

2

17

NC

6

10

7

2

2

27

PD

-

1

1

-

-

2

 

Gesamt

11

11

14

7

4

47

Auf der Grundlage einer kombinierten Beurteilung der klinischen Tumorrückbildung und dem histologisch nachgewiesenen Nekrosegrad ergab sich eine Gesamtansprechrate von 58 % (20/47 Patienten) mit 13 % kompletten Remissionen bei den Patienten mit isolierter Extremitätenperfusion und nachfolgender Tumorresektion (Tabelle 19). Bezogen auf alle 63 Patienten betrug die Ansprechrate 60 % mit 21 % kompletten Remissionen.


[Seite 53↓]

Tabelle 19: Gesamtansprechrate nach gemeinsamer Beurteilung von klinischer und histologischer Tumorrückbildung bei Patienten mit Weichgewebssarkomen

 

Patienten mit Tumorresektion

(Klinik und Histologie)

Patienten ohne Tumorresektion

(Klinik)

Gesamt

CR

7

6

13 (20,6 %)

PR

20

5

25 (39,7 %)

NC

18

4

22 (34,9 %)

PD

2

1

3 (4,8 %)

Angaben zum Tumorgrading lagen bei 44/47 resezierten Patienten vor. Der Anteil der Patienten mit kompletter oder partieller Remission zeigt keine eindeutige Beziehung zum Tumorgrading (G1 - 2/3 Patienten; G2 - 9/15Patienten; G3 – 13/26 Patienten).


[Seite 54↓]

4.4.2.4  Lokale Tumorprogression

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten haben 14 der 63 Patienten ein lokales Tumorrezidiv bzw. eine Progression des Residualtumors entwickelt (22 %). Die lokalrezidivfreie Zeit für alle 63 Patienten betrug 63,7 ± 4,7 Monate. Nach 5 Jahren waren noch 71 % der Patienten ohne Rezidiv (Abb. 9).

Abbildung 9: Lokalrezidiv- bzw. lokale progressionsfreie Zeit für Patienten mit Weichgewebssarkomen (n=63)

In der univariaten Anlyse mit Vierfeldertafel (Tabelle 20) hatten Patienten mit nachfolgender Tumorresektion signifikant weniger Rezidive als Patienten ohne Resektion (p=0,004). Bei 6 der 14 Patienten mit einem Rezidiv war eine Tumorresektion erfolgt (5 R0-, 1 R2-Resektion), und in 8 Fällen war der Residualtumor nach der Perfusion nicht reseziert worden. Auch die Art des Tumors (Primär- vs. Rezidivtumor) hatte hier einen signifikanten Einfluss (p=0,03). Die Tumorgröße, das Grading und die Tumorlokalisation waren in unserem Krankengut für die Entwicklung eines Lokalrezidivs bzw. einer Progression des Residualtumors ebenso ohne Bedeutung wie das Ansprechen auf die Perfusionsbehandlung und der erreichte Nekrosegrad.


[Seite 55↓]

Tabelle 20: Einflussfaktoren für die Entwicklung eines Lokalrezidives (chi2-Test)

Faktor

Lokalrezidiv

Kein Lokalrezidiv

p-Wert (chi 2 )

Tumorresektion

ja

nein

6

8

41

8

0,004

Tumorgröße

T1

T2

2

12

14

35

0,487

Grading

G1

G2

G3

G1/2

G3

3

2

7

5

7

2

17

25

19

25

0,056

1,0

Tumorart

Primärtumor

Rezidivtumor

4

10

32

17

0,03

Tumorlokalisation

Arm

Bein

2

12

6

43

1,0

Nekrosegrad nach Perfusion

<90%

90-99%

100%

3

2

1

19

12

6

0,998

Remission

CR/PR

NC/PD

9

5

29

25

1,0


[Seite 56↓]

In der multivariaten Analyse (logistische Regression) wurden die Faktoren Tumorresektion (p=0,03) und Primär- vs. Rezidvtumor (p=0,044) ebenfalls als die entscheidenen Einflussgrößen für ein späteres Lokalrezidiv bestätigt.

Die mittlere lokalrezidivfreie Zeit für alle resezierten Patienten betrug 67,5 ± 4,2 Monate, und die 5-Jahres Rezidivfreiheit betrug 81 %. Bei den Patienten ohne Tumorresektion betrug die mittlere Zeit ohne lokale Progression 37,7 ± 10,8 Monate (Median 11,7 Monate), und die 5-Jahres Progressionsfreiheit betrug 37 % (Logrank p<0,001, Abb. 10).

Abbildung 10: Vergleich der regionalen progressionsfreien Zeit für Patienten mit und ohne nachfolgende Tumorresektion (Logrank p<0,001, n=63)


[Seite 57↓]

Die mittlere lokalrezidivfreie Zeit für Patienten mit Primärtumoren betrug 65,8 ± 4,2 Monate im Vergleich zu 37,7 ± 10,8 Monate für Patienten mit Rezidivtumoren (Logrank p=0,018, Abb. 11). Die 5-Jahres Rezidivfreiheit betrug 85 % vs 53 %.

Abbildung 11: Vergleich der regionalen progressionsfreien Zeit für Patienten mit Primärtumor vs. Rezidivtumor (Logrank p=0,018, n=63)

Die multivariate Analyse (Cox-Regression) der lokalrezidivfreien Überlebenszeit ergab als einzigen signifikanten Faktor die Tumorresektion mit einem P-Wert von 0,027 und einem Odds ratio von 5.72 (95 % CI: 1,21 – 26,93).

Bei 42 der 47 Patienten mit nachfolgender Tumorresektion konnte eine R0-Resektion erreicht werden, in 3 Fällen lag eine R1- und bei 2 Patienten eine R2-Resektion vor. 1/5 der lokal nicht radikal operierten Patienten hatte eine lokale Tumorprogression (R2-Resektion bei pulmonalen Filiae). 1 Patientin mit R1-Resektion wurde postoperativ bestrahlt, um eine kurative Behandlung zu erreichen, und ist im weiteren rezidivfrei geblieben, ebenso wie ein anderer Patient ohne zusätzliche Radiotherapie. 1 Patientin mit einer R1-Resektion und 1 Patient mit R2-Resektion sind vor Auftreten einer lokalen Progression an rasch progredienten Metastasen verstorben.


[Seite 58↓]

5 der 42 Patienten mit R0-Resektion entwickelten ein lokales Tumorrezidiv (11,9 %), in einem Fall war die Perfusion aufgrund einer erhöhten Leckrate vor Gabe von Melphalan abgebrochen und nur mit TNF durchgeführt worden. Bezogen auf die primär extremitätenerhaltend operierten Patienten in dieser Gruppe (R0-Resektion) betrug die Rate an lokalen Rezidiven 5/33 Patienten (15,2 %). Die mittlere rezidivfreie Zeit der R0-resezierten Patienten betrug 68,5 ± 4,2 Monate. Die 5-Jahres Rezidivfreiheit betrug 82,1% (Abb. 12).

Abbildung 12: Lokalrezidivfreie Zeit nach Extremitätenperfusion mit TNF/Melphalan und R0-Resektion (n=42)

4.4.2.5 Therapie des Lokalen Rezidivs

Von insgesamt 14 Patienten mit einer lokalen Progression konnte bei 5 Patienten eine extremitätenerhaltende Resektion durchgeführt werden, in 2 dieser Fälle nach nochmaliger Extremitätenperfusion. 2 Patienten wurden mit einer alleinigen Perfusion behandelt. Bei 4 Patienten mußte eine Gliedmaßenamputation vorgenommen werden. Bei einer Patientin wurde das Rezidiv zunächst hochdosiert bestrahlt, bei erneutem Progress mit pathologischer Fraktur der Ulna war auch hier eine Amputation notwendig. Eine [Seite 59↓]Patientin mit primär progredientem Befund wurde bei kurzfristig aufgetretenen Lymphknotenmetastasen einer systemischen Chemotherapie zugeführt. Im weiteren Verlauf erfolgte hier die lokale Tumorresektion mit eingeschränkter Radikalität. Bei 1 Patientin mit multifokalem Klarzellsarkom (30 Tumoren) wurden die erneut progredienten Tumoren bestrahlt bzw. reseziert.

4.4.2.6 Gliedmaßenerhalt

Bei 54 der insgesamt 63 Patienten konnte primär gliedmaßenerhaltend vorgegangen werden (85,7 %). Im weiteren Verlauf mußte jedoch bei 5 dieser 54 Patienten (9,3 %) aufgrund eines lokalen Tumorprogresses sekundär eine Amputation durchgeführt werden. Auf den gesamten Beobachtungszeitraum bezogen beträgt die Rate der gliedmaßenerhaltenden Therapie damit 77,7 % (49/63 Patienten).

4.4.2.7 Metastasierung und Gesamtüberleben

Insgesamt haben 36 der 63 Patienten eine erneute Manifestation ihrer Erkrankung erlebt (Tabelle 21). Neben den 14 Patienten, die ein lokales Tumorrezidiv bzw. eine erneute lokale Tumorprogression hatten, entwickelten 3 Patienten Lymphknotenmetastasen. Alle 3 Patienten haben auch hämatogene Metastasen entwickelt. Bei 7 der 28 Patienten mit Fernmetastasen waren diese bereits zum Perfusionszeitpunkt bekannt.

Tabelle 21: Zusammenfassung der erneuten Tumormanifestationen der Patienten mit Weichgewebssarkomen

Tumormanifestation

Ja

Nein

Krankheitsfrei

27

36

Lokalrezidiv/Progression

14

49

Lymphknotenmetastasen

3

60

Fernmetastasen

28

32

Tod

tumorbedingt

andere Ursache

19

17

2

44


[Seite 60↓]

Die mittlere erkrankungsfreie Zeit der 56 Patienten ohne synchrone Lungenmetastasen betrug 40,0 ± 5,3 Monate (Median 25,7 Monate). 31 % der Patienten waren nach 5 Jahren noch ohne erneute Krankheitsmanifestation (Abb. 13).

Abbildung 13: Krankheitsfreies Intervall der Patienten mit Weichgewebssarkomen (Patienten mit primären Metastasen ausgeschlossen, n=56)


[Seite 61↓]

4.4.2.7.1  Metastasenfreie Zeit

Bei der Analyse der metastasenfreien Zeit wurden Lymphknotenmetastasen und hämatogene Metastasen zusammengefasst. Die 7 Patienten, die bereits zum Perfusionszeitpunkt bekannte Fernmetastasen hatten, wurden wiederum ausgeschlossen.

Die 5-Jahres-Metastasenfreiheit der 56 auswertbaren Patienten betrug 48,5 % (Abb. 14). Die mittlere metastasenfreie Zeit war 52,1 ± 5,3 Monate (Median 57,4 Monate).

Abbildung 14: Metastasenfreie Zeit der Patienten mit Weichgewebssarkomen (Patienten mit primären Metastasen ausgeschlossen, n=56)

Die metastasenfreie Zeit wurde nicht durch das Ausmaß der Lokaltherapie beeinflusst. In der univariaten Analyse (Kaplan-Meier) bestand kein signifikanter Einfluss für die Faktoren Tumorresektion, R0-Resektion und Ansprechen auf die Perfusionsbehandlung, oder für Patienten, die im Verlauf ein Lokalrezidiv entwickeln. Auch für die tumorabhängigen Faktoren wie Primär-/Rezidivtumor, Tumorgröße (T1 vs. T2) und [Seite 62↓]Grading ließ sich im vorliegenden Krankengut ein signifikanter Einfluss auf die metastasenfreie Zeit nicht nachweisen.

4.4.2.7.2 Gesamtüberleben

Die 5-Jahres-Überlebensrate (tumorabhängig) aller 63 Patienten betrug 64 % (Abb. 15). Die mittlere Überlebenszeit war 61,9 ± 4,4 Monate.

Abbildung 15: Gesamtüberleben aller 63 Patienten mit Weichgewebssarkomen


[Seite 63↓]

Die wichtigsten Einflussgrößen für das Überleben der Patienten waren das Grading des Tumors (n=56) und die Tumorgröße (n=59). 1/5 Patienten mit G1-Tumoren, 2/19 mit G2-Tumoren und 12/32 mit G3-Tumoren sind verstorben. Der Kurvenverlauf von Patienten mit G1 und G2-Tumoren vs. Patienten mit G3-Tumoren ist signifikant verschieden (Abb. 16; Logrank p=0,016). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 84 % bzw. 47 %. Die mittlere Überlebenszeit war 74,5 ± 5,1 Monate bzw. 50,4 ± 6,9 Monate (Median 41,5 Monate).

Abbildung 16: Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Tumorgrading (n=56, p=0,016)


[Seite 64↓]

Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit T1-Tumoren betrug 91 % (1 von 16 verstorben) im Vergleich zu 55 % bei T2-Tumoren (16 von 47 verstorben; logrank p=0,046). Die mittlere Überlebenszeit war 78,2 ± 5,6 Monate bzw. 53,2 ± 4,9 Monate (Abb. 17).

Abbildung 17: Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Tumorgröße (T1 vs. T2, p=0,046)

Keinen Einfluss auf die Überlebenszeit hatte die Art des Tumors (Primärtumor bzw. Rezidivtumor). Die mittlere Überlebenszeit für Patienten mit Primärtumoren war 59,9 ± 4,8 Monate vs. 55,7 ± 6,9 Monate bei Vorliegen eines Rezidivtumors (Logrank p=0,213). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 70 % bzw. 57 %.


[Seite 65↓]

Die Form der Lokaltherapie hatte ebenfalls keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patienten. Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit und ohne Tumorresektion betrug 68 % vs. 54 % (Logrank p=0,253; Abb. 18), die mittlere Überlebenszeit betrug 60,9 ± 4,5 Monate vs. 53,8 ± 9,3 Monate.

Abbildung 18: Gesamtüberleben der Patienten mit Weichgewebssarkomen in Abhängigkeit von einer durchgeführten Tumorresektion (p=0,253)


[Seite 66↓]

Der fehlende Einfluss der lokalen Tumorkontrolle auf das Gesamtüberleben der Patienten wird auch durch den Vergleich der Patienten mit (mittlere Überlebenszeit 66,6 ± 8,1 Monate) und ohne (mittlere Überlebenszeit 59,3 ± 5,3 Monate) späteres Lokalrezidiv bzw. lokale Tumorprogression dokumentiert (5-Jahres-Überlebensrate 76 % vs. 59 %, Logrank p=0,406; Abb. 19).

Abbildung 19: Gesamtüberleben der Patienten mit Weichgewebssarkomen in Abhängigkeit von einer lokalen Tumorprogression (p=0,406)


[Seite 67↓]

Die multivariate Analyse (Cox) zeigte nur für das Tumorgrading einen signifikanten Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit (p=0,025). Die Tumorgröße, die Art des Tumors, das Ansprechen auf die Perfusion sowie das Alter und Geschlecht der Patienten hatten hierbei keine signifikante Bedeutung (Tabelle 22). Dies gilt auch für die Tumorresektion und ein evtl. auftretendes Lokalrezidiv.

Tabelle 22: Cox-Regressionsanalyse für die Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit Weichgewebssarkomen

Faktor

p-Wert

Odds ratio

95 % CI

Geschlecht

0,778

1,22

0,30-4,97

Alter

0,580

1,01

0,98-1,04

Tumorgröße T1 vs. T2

0,135

0,21

0,03-1,63

Grading (G1/2 vs. G3)

0,025

0,17

0,04-0,80

Primär-vs. Rezidivtumor

0,182

0,44

0,13-1,47

Tumorresektion (nein/ja)

0,168

3,09

0,62-15,31

Lokoregionäre Progression (nein/ja)

0,086

4,92

0,80-30,40

Remission (CR/PR vs. NC/PD)

0,922

0,94

0,28-3,12


[Seite 68↓]

4.4.3  31P-Magnetresonanzspektroskopie (MRS)

4.4.3.1 Einfluß der Perfusionsbehandlung auf die PME/PCR und PME/ β-ATP-Quotienten

Insgesamt konnten 37 Patienten (18 Frauen, 19 Männer) sowohl präoperativ, als auch nach der Perfusionsbehandlung spektroskopisch untersucht werden. 5 Patienten hatten ein Melanom und 32 ein Weichgewebssarkom (Primärtumor n=17, Rezidivtumor n=15).

Die PME/PCR-Quotienten und die PME/β -ATP-Quotienten konnten bei allen 37 Patienten ermittelt werden (Tabelle 23). Bei 36/37 Patienten kam es zu einem Abfall des PME/PCR, und bei 36/37 Patienten des PME/β -ATP. 1 Patient (klinisch komplette Tumorremission) hatte einen starken Abfall des PME/PCR bei gleichzeitigem Anstieg des PME/β -ATP, und bei einer anderen Patientin (klinisch keine Tumorrückbildung) kam es zu einem PME/PCR-Anstieg bei leichtem PME/β-ATP-Abfall.

Es konnte kein Zusammenhang zwischen der Diagnose (Melanom vs. Sarkom) und dem Ausmaß der spektroskopisch messbaren Veränderungen festgestellt werden. Ebenso bestand keine Korrelation zwischen der Tumorgröße (9,9 ± 6,3 cm) und dem prozentualen Abfall der Quotienten.

Tabelle 23: Quotienten der Phosphormetaboliten vor und nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan und prozentuale Veränderung (n=37)

 

PME/b-ATP präoperativ

PME/b-ATP minimal

PME/b-ATP % des Ausgangswertes

PME/PCR präoperativ

PME/PCR minimal

PME/PCR % des Ausgangswertes

Mittelwert

,71

,35

53,4

1,19

,34

43,3

Median

,62

,33

46,9

,64

,26

43,3

Std.Abw.

,37

,26

26,7

1,43

,26

24,0

Minimum

,25

,08

12,3

,14

,07

5,0

Maximum

1,5

1,38

132,7

6,78

1,23

112,7


[Seite 69↓]

4.4.3.2  Korrelation von MRS und histologischer Tumorrückbildung

Bei 27 der mit MRS untersuchten Patienten (Melanom=3, Sarkom=24) erfolgte eine Tumorresektion, sodass hier ein detaillierter Vergleich zwischen histologischen Parametern, der klinischen Tumorrückbildung und den spektroskopischen Veränderungen nach isolierter Extremitätenperfusion möglich war. 12 dieser Patienten hatten eine klinisch nachweisbare partielle Remission, und bei 15 Patienten war keine Remission nach klinischen Kriterien nachweisbar (13 NC, 2PD).

Bei 15 der 27 Patienten ließ sich histologisch eine Nekrose von > 90% des Tumors nachweisen (Tabelle 24). Bei 6 der 13 Patienten ohne klinische Tumorrückbildung konnte damit histologisch eine partielle (pPR, n=4) oder sogar komplette Remission (pCR, n=2) nachgewiesen werden. Analog hatten 5 Patienten mit klinischer partieller Remission eine histologisch komplette Remission (pCR). Die Korrelation von klinischem Ansprechen (CR/PR vs. NC/PD) und dem Nekrosegrad (<90 % vs. 90-100 %) war grenzwertig signifikant (p=0,051, chi2).

Tabelle 24: Klinische Tumorrückbildung vs. histologisch nachweisbarem Nekrosegrad nach Extremitätenperfusion bei Patienten die mit 31P-MRS untersucht wurden (n=27)

 

Nekroserate

<90%

90-99%

100 %

k.Angabe

Gesamt

Klinische Tumorrückbildung

PR

2

4

5

1

12

NC

7

4

2

 

13

PD

2

   

2

 

Gesamt

11

8

7

1

27

Patienten mit einer klinisch oder histologisch nachgewiesenen Tumorremission (n=18) hatten einen signifikant niedrigeren minimalen PME/b-ATP-Quotienten (p=0,017) postoperativ, und einen stärkeren prozentualen Abfall dieses Quotienten gegenüber dem [Seite 70↓]präoperativen Ausgangswert (p=0,031) als Patienten ohne Tumorrückbildung (Tabelle 25). Für den PME/PCR-Quotienten waren diese Unterschiede nicht signifikant.

Tabelle 25: Quotienten der Phosphormetaboliten und relative Änderungen nach Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan in Abhängigkeit von der erreichten Tumorremission (n=27)

 

 

Remission

PME/b-ATP präoperativ

PME/b-ATP minimal a

PME/b-ATP % des Ausgangs-wertes b

PME/PCR präoperativ

PME/PCR minimal

PME/PCR % des Ausgangs-wertes

nein (n=9)

Mittelwert

,73

,47

66,8

,70

,36

58,1

Std.Abw

,38

,26

19,0

,50

,24

30,4

ja (n=18)

Mittelwert

,62

,26

47,2

,82

,33

42,7

Std.Abw

,36

,12

22,3

,77

,23

16,0

a) p=0,017b) p=0,031

Durch Festlegen von Schwellenwerten für die prozentualen Änderungen der Quotienten der Phosphormetaboliten wurden Kategorien für ein Ansprechen der Tumoren auf die Perfusionsbehandlung nach MRS-Kriterien erstellt, um diese dann mit der klinischen und histologischen Tumorremission zu vergleichen. Bei Abfall des PME/b-ATP unter 50 % des präoperativen Wertes lag in 12/13 Fällen eine partielle oder komplette Remission vor (chi2 p=0,013). Die Sensitivität betrug hierbei 67 % (12/18 Patienten), bei einer Spezifität von 92 % (12/13 Patienten, Tabelle 26). Mit Hilfe des PME/PCR-Quotienten konnte kein Schwellenwert definiert werden, der eine signifikante Unterscheidung zwischen Patienten mit und ohne Remission erlaubte.


[Seite 71↓]

Tabelle 26: Vergleich der klinischen und histologischen Remission mit einem Ansprechen nach MRS-Kriterien

  

Klinische und histologische Remission

  

nein

ja

MRS-Remission

ja

1

12

 

nein

8

6

4.4.3.3 Langzeitverlauf bei Patienten ohne Tumorresektion

5 Patienten mit Weichgewebssarkomen, bei denen keine Tumorresektion erfolgte, konnten über einen längeren Zeitraum mittels MR-Spektroskopie verfolgt werden. Bei 3 dieser Patienten kam es während dieses Zeitraumes zu einer erneuten lokalen Tumorprogression, die in der Spektroskopie z.T. deutlich vor klinischer Diagnosestellung an einer Zunahme der Quotienten der Phosphormetabolite zu erkennen war (Abb. 20, Pat. 1). Bei 1 Patient kam es erst nach der letzten vorliegenden Spektroskopie zu einer Progression mit pathologischer Femurfraktur. 1 Patient (Pat.2, Abb. 21) entwickelte 3 Monate nach der Perfusion Lungenmetastasen. Zu diesem Zeitpunkt lag sowohl klinisch, als auch spektroskopisch bereits eine Remission des Lokaltumors vor. Unter der sytemischen Chemotherapie kam es zu keiner erneuten lokalen Progression bis zum Tod des Patienten.


[Seite 72↓]

Abbildung 20: MRS-Langzeitverlauf bei einer Patientin (Pat.1), deren Tumor nach der Perfusion nicht reseziert wurde. Perfusion am 9.11.1994. Rezidiv klinisch festgestellt am 15.6.1995

Abbildung 21: MRS-Langzeitverlauf bei anhaltender Remission nach isolierter Extremitätenperfusion. Perfusion am 22.5.1995 (Pat.2)


[Seite 73↓]

4.5  Regionale Toxizität nach isolierter Extremitätenperfusion

4.5.1 Haut- und Gewebereaktion nach Wieberdink

Die Beurteilung der regionalen Toxizität im Bereich der perfundierten Extremität nach Wieberdink zeigt, dass der überwiegende Anteil der Patienten eine geringe Gewebsreaktion (Wieberdink I-II) hatte (Tabelle 27). Blasenbildungen der Haut, leichte Sensibilitätsstörungen oder vorübergehende Einschränkungen der Motorik (Grad III) wurden bei 13/112 Patienten verzeichnet. Bleibende Funktionsdefizite (Grad IV) hatten 5 Patienten.

Tabelle 27: Regionale Toxizität nach Wieberdink 43

Wieberdink-Grad

Patienten (n=112)

I

17 (15,2%)

II

77 (68,8%)

III

13 (11,6%)

IV

5 (4,5%)

V

-

Patienten mit einer Perfusion der oberen Extremität hatten signifikant häufiger eine schwerere regionale Toxizität (Wieberdink Grad 3-4), als Patienten mit einer Perfusion der unteren Extremität (Tabelle 28, p=0,024). Das Geschlecht der Patienten hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß der regionalen Toxizität.

Tabelle 28: Regionale Toxizität n. Wieberdink bei Patienten mit Perfusion der oberen und der unteren Extremität (p=0,024)

 

Wieberdink 1-2

Wieberdink 3-4

Arm

7

5

Bein

87

13


[Seite 74↓]

13 Patienten wurden wegen unzureichender Tumorrückbildung (n=6) oder einer erneuten Tumorprogression ein zweites Mal mit einer Extremitätenperfusion mit TNF/Melphalan behandelt. 11 dieser 13 Patienten hatten hiernach eine Grad II-, und 1 Patient eine Grad III-Toxizität. Ein Patient, bei dem aufgrund einer nur unzureichenden Tumorrückbildung nach 10 Wochen eine 2. Perfusion erforderlich war, entwickelte im weiteren Verlauf eine ausgedehnte Nekrose im Mittelfuß und Fersenbereich, die neben dem Tumor auch gesundes Gewebe betraf, sodaß eine Unterschenkelamputation vorgenommen werden musste.

4.5.2 Myoglobin und Creatinkinase

Die maximalen postoperativen Serum-Konzentrationen von Myoglobin und Creatinkinase wurden bei 81 bzw. 98 Patienten bestimmt (Tabelle 29, Abb.22 und 23). Im postoperativen Verlauf kam es bei 76/81 Patienten zu einem Anstieg des Myoglobins über den Normalbereich und bei 85/98 Patienten zu einem CK-Anstieg.

Tabelle 29: Maximale Serumkonzentrationen von Myoglobin und Creatinkinase (CK) nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan

 

Myoglobin

(Normal <65 U/l)

CK

(Normal < 70)

Anzahl Patienten

81

98

Mittelwert

751

770

Standardabweichung

1056

1482

Median

302

294

Minimum

31

13

Maximum

4900

11555

Zwischen den postoperativen maximalen Serumkonzentrationen von Myoglobin und Creatinkinase bestand eine hochsignifikante positive Korrelation (Spearman’s Koeffizient rs 0,785, p<0,001).


[Seite 75↓]

Patienten mit höheren CK- bzw. Myoglobin-Konzentrationen hatten nach der klinischen Einteilung (Wieberdink Grad I-IV) eine höhere regionale Toxizität. Bei Zusammenfassung der geringen Reaktionen nach Wieberdink (1-2) und der schwereren Reaktionen (Wieberdink 3-4) bestanden für die CK- und die Myoglobinkonzentration hochsignifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (Tabelle 30, Abb. 22 und 23).

Tabelle 30: CK- und Myoglobinkonzentrationen bei Patienten mit geringer vs. schwerer Gewebereaktion (Wieberdink-Klassifikation)

 

CK

Myoglobin

Wieberdink 1-2

N

83

72

 

Mittelwert

576

688

Std.Abw.

924

1074

Median

244

249

Wieberdink 3-4

N

15

9

 

Mittelwert

1843

1252

Std.Abw.

2959

774

Median

933

1145

(CK p=0,007, Myoglobin p=0,003)


[Seite 76↓]

Abbildung 22: Boxplot der maximalen Myoglobin-Konzentration in Abhängigkeit von der regionalen Toxizität

Abbildung 23: Boxplot der maximalen Creatinkinase (CK)-Konzentration in Abhängigkeit von der regionalen Toxizität


[Seite 77↓]

Um anhand des maximalen Myoglobin- oder CK-Wertes eine Vorhersage für die zu erwartende Gewebetoxizität nach Wieberdink zu ermöglichen, wurden Grenzwerte an den jeweiligen Median (CK 294, Myoglobin 302) und 75 %- (CK 722, Myoglobin 877) Percentilen festgelegt.

Lag der CK-Wert unter dem Median, so hatten 94 % der Patienten eine Grad 1-2-Reaktion, dagegen lag der Anteil schwerer Reaktionen oberhalb dieses Schwellenwertes bei 26 % (Tabelle 31). Die Spezifität zur Erkennung von Patienten mit schweren Gewebereaktionen lag für CK-Werte oberhalb des Medians bei 80 % (12/15 Patienten). Wurde die Trennlinie bei der 75%-Percentile festgelegt, so lag die Spezifität nur noch bei 53 % (8/15 Patienten). 33% der Patienten mit höheren Werten hatten eine Grad 3 oder Grad 4-Reaktion.

Tabelle 31: Häufigkeitsverteilung der postoperativen CK-Konzentrationen in den Gruppen mit geringer oder schwerer regionaler Toxizität

 

Wieberdink 1-2

Wieberdink 3-4

p (chi 2 )

CK < Medianwert

CK > Medianwert

46

35

3

12

0,022

CK < 75 %

CK > 75 %

67

16

7

8

0,009

Bei einem Myoglobinwert unter 302 hatten alle Patienten eine nur leichte Reaktion (Spezifität 100 %). Die Sensitivität dieser Trennung für schwere Reaktionen lag aber nur bei 23 % (9/40 Patienten). Wurde die Trennlinie bei der 75%-Percentile angelegt, lagen 4/9 Patienten mit schwerer Reaktion unterhalb dieser Grenze (Tabelle 32).


[Seite 78↓]

Tabelle 32: Häufigkeitsverteilung der postoperativen Myoglobin-Konzentrationen in den Gruppen mit geringer oder schwerer regionaler Toxizität

 

Wieberdink 1-2

Wieberdink 3-4

p (chi 2 )

Myoglobin < Medianwert

Myoglobin > Medianwert

41

31

-

9

0,001

Myoglobin < 75 %

Myoglobin > 75 %

57

15

4

5

0,037

4.5.3 Kompartmentdruckmessung

Der Kompartmentdruck konnte kontinuierlich bei 28 Patienten vor, während und nach der Perfusionsbehandlung gemessen werden. Die Kompartmentdruckmessung reagiert typischerweise während der Perfusionsphase sehr sensibel auf Veränderungen des Perfusionsgleichgewichtes. Bei Rückgang des venösen Rückstromes bei gleichbleibender arterieller Flussrate kam es zu einem Anstieg des Kompartmentdruckes.

Bei vielen Patienten war im Perfusionsverlauf ein deutlicher Druckanstieg zu verzeichnen, nach Reperfusion der Extremität normalisierte sich dieser Druck zunehmend. Die Abb. 24-26 zeigen den typischen Verlauf der relativen Druckänderung gegenüber dem Ausgangswert bei 3 Patienten. Bei Patient 1 und 2 kam es gegen Ende der Perfusion zu einem starken Druckanstieg, der sich nach Reperfusion wieder rasch normalisierte.

Bei Patient 3 war der Druckanstieg während der Perfusion dagegen nur gering ausgeprägt.


[Seite 79↓]

Abbildung 24: Verlauf des Kompartmentdruckes während und nach der Extremitätenperfusion (Patient 1)

Abbildung 25: Verlauf des Kompartmentdruckes während und nach der Extremitätenperfusion (Patient 2)


[Seite 80↓]

Abbildung 26: Verlauf des Kompartmentdruckes während und nach der Extremitätenperfusion (Patient 3)

In einigen Fällen kam es nach der Reperfusion zu einem Druckanstieg im Muskelkompartment als Zeichen der Gewebeschädigung. Diese war in der Regel innerhalb weniger Stunden spontan rückläufig. Bei einem Patienten (Pat.4) wurde aufgrund eines raschen Druckanstieges zum Ende des Auswaschvorganges und nach Reperfusion wegen des drohenden Kompartmentsyndromes eine operative Faszienspaltung durchgeführt (Abb. 27), wonach sich der Druckverlauf rasch normalisierte.


[Seite 81↓]

Abbildung 27: Verlauf des Kompartmentdruckes bei einem Patienten (Pat.4), bei dem eine operative Faszienspaltung erforderlich wurde

Der relative maximale Druckanstieg gegenüber dem Ausgangswert während der Perfusion und nach der Reperfusion betrug im Mittel 22 ± 18 bzw. 23 ± 17 mmHg. Diese Änderung ist signifikant (p<0,001).

Patienten mit einer schweren Gewebereaktion (Wieberdink 3-4) hatten signifikant höhere Druckanstiege während der Perfusion und in der Reperfusionsphase im Vergleich zu den Patienten mit leichteren Reaktionen (Wieberdink 1-2, Tabelle 33, Abb. 28).


[Seite 82↓]

Tabelle 33: Veränderungen des Kompartmentdruckes vs. regionale Toxizität n. Wieberdink

 

Relativer Kompartmentdruck-anstieg während Perfusion a

Relativer Kompartmentdruck-anstieg nach Perfusion b

Wieberdink 1-2

N

25

25

 

Mittelwert

20

22

Std.Abw.

16

14

Median

18

19

Wieberdink 3-4

N

3

3

 

Mittelwert

56

49

Std.Abw.

23

13

Median

68

56

a p=0,014; b p=0,007


[Seite 83↓]

Abbildung 28: Relativer Anstieg des Kompartmentdruckes während der Perfusion und nach der Reperfusion bei Patienten mit einer regionalen Toxizität Wieberdink 1-2 vs. 3-4 (p=0,014 bzw. p=0,007)

4.5.4 Einflussgrößen auf die regionale Toxizität

CK und Myoglobin sind im postoperativen Verlauf frühzeitige Indikatoren für das Ausmaß der regionalen Toxizität (s.o.), sie sind jedoch keine Ursache derselben. Durch einen Vergleich der Patientengruppen mit geringer und schwerer Gewebeschädigung wurde versucht, Unterschiede bei einzelnen Perfusionsparametern und Operationsdaten herauszustellen, die möglicherweise einen direkten Einfluss auf die regionale Toxizität haben (Tabelle 34). Signifikante Unterschiede zwischen den Patienten mit leichten bzw. schweren Gewebereaktionen konnten hierbei nur in Bezug auf die Dauer der Gesamtoperation bzw. der Aufwärmphase (Zeit vom Abklemmen der Gefäße bis zur Medikamentengabe) und die am Ende der Auswaschphase in der Extremität verbleibende Restaktivität des 111Indium („Restindium“) festgestellt werden.


[Seite 84↓]

Tabelle 34: Vergleich wichtiger Perfusionsparameter zwischen Patienten mit leichter und schwerer Geweberaktion n. Wieberdink

 

 

Wieberdink 1-2

 

Wieberdink 3-4

p (Mann-Whitney)

Parameter

N

MW

StAbw

N

MW

StAbw

 

Flussrate (ml/min)

93

318

86

17

287

89

0,243

Perfundiertes Gewebevolumen (l)

92

8,8

2,8

17

8,2

3,6

0,907

Fluss/Vol.(ml/min/l)

91

39,3

15,1

17

41,3

19,4

0,765

Max. Gewebetemperatur (°C)

93

39,5

0,7

17

39,4

0,7

0,360

Aufwärmphase (min)

91

84

29

17

131

39

<0,001

OP-Dauer (min)

94

337

53

18

382

69

0,013

Restindium (%)

86

42

19

16

58

23

0,008

Patientenalter

94

49,7

15,9

18

53,8

12,2

0,257

Die multivariate Analyse (logistische Regression) der Einflussfaktoren auf die regionale Toxizität unterstreicht die Bedeutung der Dauer der Aufwärmphase als eigenständigen Faktor (Tabelle 35). Die zum Perfusionsende in der Extremität verbleibende Restaktivivität an Indium („Restindium“) hatte in dieser Analyse keine unabhängige Bedeutung mehr. In dieses Modell wurde auch die perfundierte Extremität eingeschlossen, da Patienten mit Perfusionen des Armes ein höheres Risiko bzgl. der regionalen Toxizität hatten (s.4.5.1)


[Seite 85↓]

Tabelle 35: Multivariate Analyse der Einflussfaktoren für die regionale Toxizität nach isolierter Extremitätenperfusion

Faktor

p-Wert

Aufwärmphase

0,003

Patientenalter

0,551

Extremität

0,243

Flussrate/Gewebevolumen

0,867

Restindium

0,223

Max. Gewebetemperatur

0,143

Insbesondere wenn Korrekturmanöver wegen unzureichender Isolierung des Extremitätenkreislaufes erforderlich wurden, wirkte sich dies auf die Dauer der Aufwärmphase aus (n=21; 121±37 Minuten vs. 85±31 Minuten ohne Korrektur, p<0,001, Abb. 29), und damit auch auf die Gesamtoperationsdauer. Bei diesen Patienten war im Verlauf in einem signifikant häufigeren Ausmaß eine höhere Toxizität zu verzeichnen als bei Patienten ohne Korrekturmaßnahmen (33 % vs 12 %, p=0,042, Tabelle 36).

Tabelle 36: Regionale Toxizität der Patienten mit Korrektur des Tourniquets oder der Kanülierung bei der Perfusion (p=0,042)

 

Wieberdink

1-2

3-4

Korrektur

nein

80

11

ja

14

7


[Seite 86↓]

Abbildung 29: Boxplot der Dauer derAufwärmphase bei Patienten mit und ohne Korrekturmaßnahme zur Leckbeseitigung (p<0,001)

Neben der Aufwärmphase fanden sich signifikante Unterschiede in der relativen Flussrate, der erreichten maximalen Gewebetemperatur, der Restindium-Aktivität nach dem Auswaschvorgang und in der systemischen Leckrate zwischen Patienten mit und ohne Korrekturmaßnahen (Tabelle 37).

Tabelle 37: Vergleich von Perfusionsparametern zwischen Patienten mit und ohne Korrekturmaßnahme zur Leckbeseitigung

 

Aufwärmphase (min)

Relative Flussrate (ml/l/min)

Gewebetem-peratur (°C)

Restindium (%)

Leckrate (%)

Korrektur

ja

nein

121±37

85±31

35,9±17,3

40,5±15,4

39,0±0,8

39,6±0,6

55,6±21,6

42,2±19,4

7,6±10,2

0,7±1,5

p-Wert

<0,001

0,024

0,002

0,010

<0,001


[Seite 87↓]

4.5.5  Regionale Langzeitkomplikationen

18 Patienten hatten entsprechend der Wieberdink-Klassifikation eine regionale Toxizität Grad 3 (n=13) oder 4 (n=5). Mit der Frage der Rückbildungsfähigkeit dieser Veränderungen wurden diese Patienten gezielt nachuntersucht. Bei 2 Patienten lagen Weichgewebssarkome vor, die auch nach der Perfusionsbehandlung nur durch eine Amputation behandelt werden konnten, sodass 12 Patienten mit Wieberdink-Grad 3- und 4 Patienten mit Wieberdink-Grad 4-Toxizität für die Nachuntersuchung in Frage kamen.

Bei allen 12 Patienten der Toxizitätsgruppe 3 sind die Epidermolysen bis spätestens 6 Wochen nach der Extremitätenperfusion vollständig abgeheilt. 8 dieser 12 Patienten hatten bis auf ein geringes Lymphödem (Grad I-II) keinerlei Restbefund. 2 Patientinnen hatten persistierende Schmerzen mit Dysästhesien sowie eine eingeschränkte Belastungsfähigkeit des Beines. Bei weiteren 2 Patienten bestanden Schmerzen und Dysästhesien sowie erhebliche motorische Funktionseinschränkungen, die jedoch vor allem auf die nach der Perfusion erfolgte ausgedehnte Tumorresektion zurückzuführen waren (Komplette Resektion der Unterarmbeuger bzw. Resektion der Oberschenkeladduktoren und der medialen ischiocrualen Gruppe).

2 der 4 Patienten mit Toxizitätsgrad 4 hatten persistierende Schmerzen und Hyperästhesien, die motorische Funktion war jedoch soweit wiederhergestellt, dass eine Mobilisation ohne Gehstützen möglich war. Bei einem weiteren Patienten mit einer schweren motorischen und sensiblen Funktionseinschränkung der Hand war diese jedoch auch nach 2 Jahren noch nicht zurückgebildet. Im vierten Fall musste wegen einer Tumorprogression mit pathologischer Fraktur 1 Jahr nach der Perfusion eine Hüftgelenksexartikulation vorgenommen werden, der Patient war bis zu diesem Zeitpunkt bei eingeschränktem Funktionszustand des Beines mit einer Gehstütze mobilisiert.

4 der insgesamt 112 Patienten haben im weiteren Verlauf eine pathologische Fraktur im Bereich der perfundierten Extremität entwickelt. Diese betraf in 2 Fällen das Femur, und je einmal die Ulna und den Calcaneus. In allen Fällen trat die Fraktur in einem zusätzlich hochdosiert bestrahlten Bereich ( 52, 60, 66 und 72 Gy) auf. Bei 2 der Patienten lag gleichzeitig ein Tumorrezidiv vor, und es musste eine Amputation vorgenommen werden. Nach kurzfristiger Ruhigstellung und Entlastung konnte bei den beiden anderen Patienten eine Frakturkonsolidierung erreicht werden.


[Seite 88↓]

4.6  Perioperative Komplikationen und systemische Auswirkungen

4.6.1 Allgemeine Komplikationen

Bei 26/112 Patienten kam es zu postoperativen Komplikationen (23,3 %, Tabelle 38), die in 4 /112 Fällen (3,6 %) zu einer Reoperation führten. 8 Patienten entwickelten eine Wundinfektion, 5 nach Perfusion über einen iliakalen Zugang (3 Patienten voroperiert), 2 mit Adduktorenkanalzugang und 1 Patient mit axillärem Gefäßzugang.

Tabelle 38: Allgemeinkomplikationen nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF/Melphalan

Komplikation

Patienten

%

Wundinfektion

8

7,1

Blutung/Hämatom (Zugang)

4

3,6

Serom

3

2,7

Reoperation (Blutung, Infekt)

4

3,6

Thrombose venös

9

8,0

Thrombose arteriell

1

0,9

Lungenembolie

1

0,9

Pneumonie

2

1,8

Ulkus, GI-Blutung

4

3,6

Cholezystitis

1

0,9

Cerebrale Ischiämie (TIA/PRIND)

2

1,8

1 Patientin verstarb postoperativ an den Folgen einer Pneumonie sowie einer Thrombose im nicht operierten Bein mit daraus resultierender Lungenembolie.

[Seite 89↓]

4.6.2 Regionale Komplikationen

Neben der regionalen Toxizität, welche entsprechend der Wieberdink-Klassifikation erfasst wurde (s.u.), wurden einige speziell auf die Extremität bezogene Komplikationen dokumentiert:

Aufgrund eines drohenden Kompartmentsyndromes wurde bei 3 Patienten eine operative Faszienspaltung durchgeführt (kontinuierliche Messung des Kompartmentdruckes nur bei einem dieser Patienten erfolgt). Ein klinisch manifestes Kompartmentsyndrom (Wieberdink Grad IV) entwickelte nur 1 Patient dieser Gruppe.

Postoperative neurologische Ausfälle im Sinne einer Parese des Plexus brachialis (n=2) oder einer Peronaeusläsion (n=4) wurden bei insgesamt 6 Patienten festgestellt.

Bei einem Patienten musste aufgrund einer ausgedehnten Tumornekrose mit Superinfektion im Bereich der Fußwurzel nach der Perfusion eine Abszessspaltung vorgenommen werden.

4 Patienten entwickelten im Bereich der Ferse und des Sprunggelenkes Drucknekrosen an der perfundierten Extremität. Diese wurden auf die intraoperative Lagerung zurückgeführt. In einem Fall trat diese nach der 2. Perfusion auf, die wegen einer noch unzureichenden Remission nach einmaliger Perfusion erforderlich wurde. Im weiteren Verlauf war bei diesem Patienten eine Gliedmaßenamputation sowohl aufgrund der Gewebeschädigung, als auch aufgrund der Tumorausdehnung nicht mehr zu umgehen.

In 2 Fällen entwickelte sich ein punktionsbedürftiger Kniegelenkserguss.


[Seite 90↓]

4.6.3  Sytemische Auswirkungen

4.6.3.1 Sytemische Toxizität nach WHO-Klassifikation

Die folgende Tabelle (Tabelle 39) führt die postoperativ aufgetretenden Nebenwirkungen entsprechend dem WHO-Schweregrad auf.

Tabelle 39: Systemische Nebenwirkungen nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan (WHO-Klassifikation)

Toxizität

Grad I

(n)

Grad II

(n)

Grad III

(n)

Grad IV

(n)

Allergie

 

1

  

Erbrechen

1

9

  

Fieber

19

90

  

Herzrhythmusstörung

 

2

  

Neurologie (Durchgangssyndrom)

2

4

6

 

Pankreatits

 

3

  

Renal

23

2

  

Leukopenie

36

20

9

 

Thrombopenie

60

16

7

1

LDH

80

9

  

Leber

Bilirubin

ALAT

ASAT

AP

41

49

25

38

22

27

4

28

18

20

3

9

2

2


[Seite 91↓]

Nur 1 von 112 Patienten hatte keinerlei pathologische Veränderungen der Leberwerte. Im Vordergrund standen zum Teil deutliche Erhöhungen der Transaminasen, mit jeweils 2 Patienten, die um mehr als 20-fach erhöhte Werte hatten (Grad IV). Bilirubinwerte > 3,0 mg/dl traten bei insgesamt 9 Patienten auf. Bei einer Patientin waren die Veränderungen auf eine Choelzystitis mit Cholangitis zurückzuführen und besserten sich nach Cholezystektomie. In allen anderen Fällen bildeten sich die erhöhten Werte spontan zurück. Eine Beeinträchtigung der Lebersyntheseleistung lag in keinem Fall vor.

Die Leuko- und Thrombopenie trat überwiegend in den ersten Stunden nach der Reperfusion auf. 4 der 9 Patienten mit Leukopenie Grad 3 und 3 der 8 Patienten mit Thrombopenie Grad 3-4 hatten eine systemische Leckrate von mehr als 5 %. Diese Nebenwirkung betraf 29 % (Leukopenie) bzw. 21 % (Thrombopenie) der Patienten mit einer Leckrate > 5 %.

4.6.3.2 Abhängigkeit systemischer Laborwertveränderungen von Perfusionsparametern

Die im postoperativen Verlauf nach der Extremitätenperfusion dokumentierten Laborwerte wurden analysiert, um eine mögliche Abhängigkeit dieser Faktoren von verschiedenen Parametern der Perfusion festzustellen. Für die Leuko- und Thrombozyten wurden die individuellen postoperativen Minimalwerte dokumentiert, bei den anderen Parametern dagegen die jeweiligen Maximalwerte. Eine deskriptive Übersicht der untersuchten Blutwerte gibt die folgende Tabelle (Tabelle 40).


[Seite 92↓]

Tabelle 40: Deskripitve Analyse der postoperativen Laborwerte nach isolierter Extremitätenperfusion

 

Normalbereich

N

Abweichungen vom Normalbereich

Mittelw.

Std.abw.

Median

Leukozyten

4,4-10 Gpt/l

110

67/110

4,0

1,6

3,7

Thrombozyten

136-370 Gpt/l

110

84/110

116

61

105

Kreatinin

0,3-1,15 mg/dl

109

25/109

1,0

,3

1,0

ALAT

10-43 U/l

110

83/110

122

190

66

ASAT

10-35 U/l

109

99/109

86

89

53

AP

100-300 U/l

105

32/105

349

583

213

GGT

10-50 U/l

104

60/104

68

71

40

Bilirubin

0,3-1,0 mg/dl

108

75/108

1,6

1,2

1,2

LDH

230-460 U/l

107

90/107

609

310

510

In einer Korrelationsanalyse (Spearman) wurde die Beziehung der einzelnen Laborparameter untereinander überprüft. Signifikante Korrelationen mit einem Korrelationskoeffizienten rho >0,5 ließen sich erwartungsgemäß zwischen den maximalen Serumkonzentrationen von ALAT und ASAT (rs 0,777, p<0,001), ALAT und G-GT (rs 0,525, p<0,001) sowie zwischen G-GT und AP (rs 0,654, p<0,001) nachweisen. Unter den anderen Laborparametern waren keine deutlichen Abhängigkeiten festzustellen.

Die Korrelationsanalyse zwischen den Laborwerten und den wesentlichen Perfusionsparametern ergab ebenfalls keine signifikanten Abhängigkeiten. Untersucht wurden hierbei perfundiertes Gewebevolumen, Dauer der Aufwärmphase, systemische Leckrate, maximale Gewebetemperatur und Anteil der Restaktivität von Indium in der Extremität nach der Auswaschphase.

Zusätzlich zu den Korrelationsanalysen wurde der Einfluss kategorisierter Perfusionsvariablen auf die postoperativen Laborwertveränderungen überprüft. Hierzu zählen die Wieberdink-Kategorie (1-2 vs. 3-4), die systemische Leckrate (Kategorien 0 % vs. >0 %) und obere vs. untere Extremität als Volumenkategorie. Die Analyse erfolgte mit Vierfeldertafeln (chi2-Test), wobei die Anzahl der Patienten mit außerhalb dem Normalbereich gelegenen Laborwerten in der jeweiligen Kategorie untersucht wurde [Seite 93↓](Tabelle 41). Als Hinweis für die Bedeutung des perfundierten Gewebevolumens für den Abfall der Leukozyten fanden sich bei Patienten mit einer Perfusion der unteren Extremität signifikant häufiger niedrige Leukozytenwerte (p=0,015). Ein nachweisbares Leck vom Perfusions- zum Systemkreislauf war ebenfalls ein signifikanter Faktor für die Leukozytenzahl (p=0,045).

Tabelle 41: Anteil der Patienten mit Leukozytenwerten unterhalb des Normalbereiches in Abhängigkeit von der perfundierten Extremität und der systemischen Leckrate

  

Leukozyten

>3,8

<3,8

Extremität a

 

Arm

8

2

Bein

37

63

Leckrate b

 

0 %

34

37

>0 %

11

28

a (p=0,015); b (p=0,045)

Um nicht nur die Häufigkeit pathologischer Laborwerte nach der Perfusion, sondern auch das Ausmaß dieser Veränderungen zu beurteilen wurden die Laborwerte in Abhängigkeit von den kategorisierten Perfusionsparametern analysiert (Tabelle 42).


[Seite 94↓]

Tabelle 42: Zusammenstellung postoperativer Laborwertveränderungen in Abhängigkeit von Perfusionsparametern. Angegeben sind signifikante P-Werte (Mann-Whitney) sowie die Mittelwerte in den Untergruppen

 

Leuko-zyten

Thrombo-zyten

Kreatinin

ALAT

ASAT

AP

G-GT

Bili-rubin

LDH

Extremität

Arm

Bein

p=0,006

5,3

3,9

n.s.

145

113

n.s.

0,9

1,0

n.s.

87

126

n.s.

97

85

n.s.

269

356

n.s.

67

68

n.s.

1,6

1,6

n.s.

575

612

Leckrate

0 %

>0 %

p=0,006

4,3

3,4

p=0,048

120

108

n.s.

1,0

1,0

n.s.

132

105

n.s.

89

80

n.s.

287

458

n.s.

67

69

n.s.

1,5

1,9

n.s.

617

595

Wieberdink

1-2

3-4

n.s.

3,9

4,5

n.s.

119

98

n.s.

1,0

1,1

n.s.

116

161

n.s.

79

125

p=0,012

276

786

n.s.

62

98

p=0,01

1,4

2,7

n.s.

586

741

Der Einfluss des perfundierten Gewebevolumens (Arm vs. Bein) auf die Leukozytenzahl wird in dieser Analyse bestätigt (Abb. 30), ebenso wie die Bedeutung der Leckrate (Abb. 31). Mit einer Zunahme der systemischen Leckrate kam es zum Abfall der Leukozyten und auch der Thrombozyten. Neben der echten Knochenmarksdepression bei Patienten mit hoher Leckrate (>5 %) war hier aber auch eine kurzdauernde, z.T. ausgeprägte Leuko- und Thrombopenie noch am Operationstag infolge der SIRS-Reaktion (systemic inflammatory response syndrome) nach TNF-Perfusion zu beobachten. Die AP- und die Bilirubin-Konzentration war bei Patienten mit einer schwereren regionalen Gewebereaktion (Wieberdink) signifikant höher. Auch Patienten mit einer Leckrate > 0 % hatten hier erhöhte Werte, diese Unterschiede sind jedoch nicht signifikant.


[Seite 95↓]

Abbildung 30: Boxplot der minimalen postoperativen Leukozytenzahl in Abhängigkeit von der perfundierten Extremität (p=0,006, Mann-Whitney)

Abbildung 31: Boxplot der minimalen postoperativen Leukozytenzahl in Abhängigkeit von der systemischen Leckrate (p=0,006, Mann-Whitney)


[Seite 96↓]

4.6.3.3  Kardiozirkulatorische Parameter

Bei allen Patienten kam es zu signifikanten Veränderungen der kardiozirkulatorischen Parameter während und nach der Perfusionsbehandlung. Die Herzfrequenz (HF) stieg von 65± 12/min zu OP-Beginn auf 118 ± 19/min 1 Stunde nach Reperfusion der Extremität an (p<0,001, Abb 32).

Parallel zur Herzfrequenz nahm der arterielle Mitteldruck (MAP) während der Perfusion zu (p< 0,001, Abb. 32). Zum Perfusionsende und sofort nach Freigabe der Extremität (5 Min. nach Reperfusion) kam es zu einem Druckabfall auf 77 ± 14 mmHg (p=0,124 gegenüber Ausgangswert; p<0,001 gegenüber Perfusionsmaximum), welcher bereits 1 Stunde nach Reperfusion wieder ausgeglichen war. Bei 4 Patienten kam es zu einem kurzfristigen Schockzustand (Systolischer Blutdruck < 90 mmHg und > 40 mmHg unterhalb des Ausgangswertes) welcher nach Behandlung mit Dobutamin und Noradrenalin sowie Flüssigkeitszufuhr beherrscht werden konnte.

Abbildung 32: Herzfrequenz und mittlerer arterieller Druck während und nach isolierter Extremitätenperfusion


[Seite 97↓]

Das invasive Monitoring mit einem Pulmonaliskatheter ergab einen starken Anstieg des Herzzeitvolumens (HZV) von 5,2 ± 1,4 l/min auf maximal 11,0 ± 3,6 l/min (1 h nach Reperfusion) als Hinweis für die hyperdyname Kreislaufreaktion (p<0,001, Abb. 33). Auch 12 h postoperativ war das HZV noch signifikant erhöht (8,4 ± 2,3 l/min). Parallel hierzu fiel der periphere Widerstand (SVR) von 1210 ± 437 dyne*sec/cm5 auf minimal 593 ± 231 dyne*sec/cm5 ab (2 h nach Reperfusion; p<0,001 gegenüber Ausgangswert, Abb. 33), um im weiteren Verlauf langsam wieder anzusteigen (12 h: 682 ± 213 dyne*sec/cm5; p<0,001 gegenüber Ausgangswert).

Abbildung 33: Herzzeitvolumen (HZV) und peripherer Gefässwiderstand (SVR) während und nach isolierter Extremitätenperfusion

Die kardiozirkulatorischen Veränderungen waren nicht von der systemischen Leckrate abhängig (Abb. 34-37). Signifikante Unterschiede bzgl. der kardiozirkulatorischen Parameter (HF, MAP, HZV, SVR) zwischen Patienten mit und ohne nachweisbarem Leck vom Perfusions- hin zum systemischen Kreislauf ließen sich lediglich zu einem einzigen [Seite 98↓]Zeitpunkt (Ende der Perfusion) und nur für den mittleren arteriellen Druck feststellen (82 vs. 74 mmHg, Abb. 35).

Abbildung 34: Vergleich der Herzfrequenz von Patienten mit und ohne nachweisbares sytemisches Leck während der Perfusion


[Seite 99↓]

Abbildung 35: Vergleich des mittleren arteriellen Druckes (MAP) von Patienten mit und ohne nachweisbares sytemisches Leck während der Perfusion

Abbildung 36: Vergleich des Herzzeitvolumens (HZV) von Patienten mit und ohne nachweisbares sytemisches Leck während der Perfusion


[Seite 100↓]

Abbildung 37: Vergleich des peripheren Widerstandes (SVR) von Patienten mit und ohne nachweisbares sytemisches Leck während der Perfusion

4.6.3.3.1 Katecholamine

Alle Patienten erhielten perioperativ kontinuierlich Dopamin in Nierendosis (2-3µg/kg/min) über 48 Stunden. In 42/112 Fällen war im postoperativen Verlauf die Gabe von Arterenol und bei 8 Patienten zusätzlich Dobutamin erforderlich, um die kardiozirkulatorischen Parameter zu stabilisieren. Kein Patient musste mit Suprarenin behandelt werden. 30/72 Patienten ohne nachweisbares systemisches Leck während der Perfusion (42%) wurden mit zusätzlichen Katecholaminen behandelt, im Vergleich zu 12/40 Patienten (30 %) mit Leck (chi2 p=0,222, Tabelle 43). Werden nur die Patienten mit Leck betrachtet, so war bei einer Leckrate >5 % signifikant häufiger (8/14 Patienten) eine Therapie mit Arterenol und/oder Dobutamin erforderlich als bei Patienten mit einer Leckrate von 1-5 % (4/26 Patienten, p=0,006).


[Seite 101↓]

Tabelle 43: Häufigkeit der zusätzlichen Therapie mit Arterenol und/oder Dobutamin in Abhängikeit von der systemischen Leckrate während der Extremitätenperfusion

 

Katecholamintherapie

 

Leckrate

ja

nein

p-Wert (chi2)

0 %

30

42

 

> 0 %

12

28

0,222

1- 5 %

4

22

 

> 5 %

8

6

0,006

4.6.3.4 Procalcitonin, Interleukin-6 und Interleukin-8

Serum-Procalcitonin (PCT) wurde bei 26 Patienten (13 Frauen, 13 Männer) bestimmt. 9 dieser Patienten wurden wegen eines Melanoms und 17 wegen eines Weichgewebssarkoms behandelt.

Die Serumkonzentrationen von Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-8 (IL-8) wurden bei 12 Patienten bestimmt (7 Frauen, 5 Männer, durschnittl. Alter 49,6 Jahre). 7 Patienten wurden wegen eines malignen Melanoms behandelt, und 5 wegen eines Sarkomes.

Die präoperativen Serum-PCT-Spiegel lagen bei allen Patienten im Normbereich (< 0,5 ng/ml). Auch während der Perfusion kam es in keinem Fall zu einem PCT-Anstieg über den Normbereich (0,04 ± 0,08 ng/ml bei Perfusionsende). Im Gegensatz hierzu kam es bereits während der Perfusion zu einem deutlichen Anstieg der systemischen IL-6- und IL-8-Konzentrationen (318 ± 644 pg/ml bzw. 297 ± 536 pg/ml bei Perfusionsende), auch wenn mit der von uns verwendeten Methodik kein systemisches Leck nachweisbar war.

Nach der Perfusion kam es zu einem deutlichen PCT-Anstieg (Abb. 38), mit einem Maximum zwischen 8 und 36 Stunden postoperativ. Der mittlere Serum-PCT-Spiegel stieg von 0,017 ng/ml auf 22,6 ± 19,2 ng/ml, 21,6 ± 21,0 ng/ml bzw. 19,3 ± 15,7 ng/ml (p <0,001), 8, 24 bzw. 36 Stunden nach Reperfusion der Extremität an. Auch nach 96 [Seite 102↓]Stunden war das Procalcitonin noch signifikant gegenüber dem Ausgangswert erhöht (4,4 ± 3,7 ng/ml, p=0,008).

Abbildung 38: Serum-Procalcitonin nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan

Die Interleukin-6- und Interleukin-8-Konzentrationen nach Extremitätenperfusion waren deutlich erhöht. Der maximale IL-8-Serumspiegel (4106 ± 2500 pg/ml) wurde 1 Stunde nach Reperfusion der Extremität erreicht (p=0,001 vs. Ausgangswert). Die höchste IL-6-Konzentration war 4 Stunden postoperativ zu verzeichnen (11045 ± 7102 pg/ml, p=0,001 vs. Ausgangswert).

Die zeitliche Abfolge der Anstiege der Serumkonzentrationen von PCT, Interleukin-6 und Interleukin-8 für die mit TNF und Melphlan behandelten Patienten ist in Abb. 39 dargestellt.


[Seite 103↓]

Abbildung 39: Zeitlicher Verlauf der Serumkonzentrationen von IL-6, IL-8 und Procalcitonin nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan

Zwischen der systemischen Leckrate sowie dem perfundierten Extremitätenvolumen und dem Ausmaß des Procalcitoninanstieges konnte keine Korrelation nachgewiesen werden. Auch die Diagnose (Melanom oder Sarkom) hatte keinen Einfluß auf die PCT-Konzentration.


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07.06.2005