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5  Diskussion

5.1 Therapieergebnisse

5.1.1 Melanom

Die wichtigsten Kriterien für die Beurteilung des Therapieerfolges einer isolierten Extremitätenperfusion beim Melanom sind das Ausmaß der erreichten Tumorrückbildung und die progressionsfreie Zeit im Bereich der behandelten Extremität. Es ist nicht zu erwarten, dass die Extremitätenperfusion einen Einfluss auf die metastasenfreie oder Gesamtüberlebenszeit ausübt.

In der Literatur gibt es in Bezug auf den Anteil der Patienten, bei denen nach alleiniger Perfusion mit Melphalan oder anderen Zytostatika eine komplette Remission eintritt, erhebliche Schwankungen zwischen 26 % 94 und 82 % 117. Eine eigene Untersuchung ergab bei 60 % der behandelten Patienten eine komplette Remission 100. In einer (unvollständigen) Literaturübersicht von 12 Studien mit insgesamt 743 Perfusionen 99 betrug der Anteil an kompletten Remissionen 50 %, und in 32 % der Fälle wurde eine partielle Tumorrückbildung dokumentiert. Die mediane lokoregionäre progressionsfreie Zeit der Patienten mit kompletter Remission lag zwischen 5 und 9,6 Monaten, nur in einer kleinen Studie mit 23 Patienten wurden 19,6 Monate erreicht 95.

Aufgrund von z.T. nur sehr kleinen Patientenzahlen und methodischen Unterschieden in der Perfusionsdauer, der Medikamentenkombination und -dosierung sowie der angestrebten Gewebetemperatur sind die Ergebnisse einzelner Arbeitsgruppen nur sehr schwer miteinander zu vergleichen. Randomisierte Vergleichsstudien fehlen, und der überwiegende Teil der Analysen ist retrospektiv erfolgt. In einigen Untersuchungen konnten jedoch wichtige Faktoren aufgezeigt werden, die eine Bedeutung für die Remissionsrate und die lokoregionäre Progressionsfreiheit haben. DiFilipo et al. 45 konnten bei insgesamt 27 (39 %) von 69 Patienten mit messbarem Tumor eine komplette Remission erreichen. Dieser Anteil war signifikant höher bei Gewebetemperaturen > 41,5°C (58 %) und bei Patienten mit nur einem Tumorknoten (88 %). Neben der lokoregionären progressionsfreien Zeit hatte die Remission auch einen signifikanten Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit, welche außerdem noch von der Tumorzahl, dem [Seite 105↓]Geschlecht und der Rezidivhäufigkeit vor der Perfusion abhängig war. In unserem Krankengut war keine eindeutige Abhängigkeit der Tumorrückbildung von der Anzahl der Tumorknoten zu erkennen. Auch die erreichte Gewebetemperatur hatte bei uns keine Bedeutung für die Remission. In der multivariaten Analyse konnte für die Anzahl der Tumorknoten allerdings ein (geringer) Einfluß für die Dauer der lokoregionären Rezidivfreiheit nachgewiesen werden.

Der Vergleich von Patienten mit „normothermer“ (37-38°C Gewebetemperatur) und „mild hyperthermer“ Perfusion durch Klaase et al. 60 ergab keinen eigenständigen Einfluss der Gewebetemperatur auf die Remissionsrate. In einer multivariaten Analyse bei 120 Patienten, die nach verschiedenen Perfusionssregimen behandelt wurden, konnte die gleiche Autorengruppe 98 mehrfache Perfusionen, fehlende synchrone Lymphknotenmetastasen und Perfusion der unteren Extremität als signifikante Einflussfaktoren für eine komplette Remission aufzeigen. Die mediane rezidivfreie Zeit bei Patienten mit kompletter Remission betrug in dieser Arbeit 9 Monate. 38 % der Patienten waren nach 3 Jahren noch regional tumorfrei.

Wiederholte Perfusionen in kurzen Abständen - entweder zweimalig mit Melphalan 118 oder sequentiell mit „echter“ Hyperthermie (41-43°C Gewebetemperatur) ohne Zytostatika und dann mit Melphalan 119 - führen zu einer deutlichen Verbesserung der Ergebnisse. Der Anteil der kompletten Remissionen konnte hierdurch auf 76 % bzw. 90 % gesteigert werden bei einer Gesamtansprechrate von 90 bzw.100 %.

Zusätzlich zur Erhöhung der Gewebetemperatur (40-41,5°C) wurde von Meyer et al. 62 die Perfusionsszeit von 60 auf 90 Minuten verlängert, und außerdem wurden die Medikamente nicht mehr ins Reservoir, sondern in den arteriellen Schenkel der Zirkulation appliziert. Nachdem zuvor die Rate kompletter Remissionen 49 % betragen hatte, hatten 17 von 20 so behandelten Patienten eine vollständige Tumorrückbildung. Bei einer mittleren Nachuntersuchungszeit von 11 Monaten betrug die mediane progressionsfreie Zeit im Bereich der Extremität 10 Monate.

Im weiteren Krankheitsverlauf entwickeln ca. 30-40 % der Patienten eine erneute lokoregionäre Metastasierung ohne gleichzeitige systemische Metastasen 120. Bei fehlender Resektabilität kann hier eine nochmalige Extremitätenperfusion indiziert sein. Diese Gruppe machte 13 der 112 von uns behandelten Patienten aus. Bei 9 der 13 [Seite 106↓]Patienten konnte durch die jetztige Extremitätenperfusion eine Remission erreicht werden (5CR, 4 PR). Die mediane progressionsfreie Zeit (4,6 Monate) in dieser Gruppe war kürzer als bei den erstmalig behandelten Patienten (16,1 Monate), dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant. Bartlett et al. 121 konnten bei 17 behandelten Patienten in 12 Fällen (71%) eine komplette Remission erreichen. Die mediane progressionsfreie Zeit betrug dabei 6 Monate. 11 von 25 in Erlangen behandelten Patienten hatten nach einer Nachbeobachtungszeit von 14,5 Monaten ein nochmaliges Rezidiv 122. Bei 10/11 Patienten mit messbarem Tumor war eine komplette Remission erreicht worden.

Die von F. Lejeune entwickelte isolierte Extremitätenperfusion mit Tumornekrosefaktor-alpha (TNF), Interferon-gamma und Melphalan wurde erstmals 1992 vorgestellt 65,111. 26 der ersten 29 behandelten Patienten hatten eine komplette, und 3 eine partielle Remission. Später wurde über die Ergebnisse bei 53 66 bzw. 55 Patienten 123 berichtet, wobei die Rate kompletter Remissionen über 90 % lag. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten hatten 21/53 Patienten ein lokoregionäres Rezidiv entwickelt. In einem Vergleich dieser Patienten mit einem historischen Kontrollkollektiv von 103 nur mit Melphalan behandelten Patienten (54/103 mit kompletter Remission) konnte kein signifikanter Unterschied der mittleren progressionsfreien Zeit für Patienten mit kompletter Remission erkannt werden (3,6 vs. 3,9 Jahre) 78.

Inwieweit Interferon-γ für die hohen Remissionsraten von Bedeutung ist, wurde in einer prospektiv-randomisierten Multicenterstudie überprüft 124. 32 Patienten wurden mit TNF/Melphalan, und 32 Patienten zusätzlich mit Interferon-γ behandelt. 22 (69 %) bzw. 25 Patienten (78 %) hatten eine komplette Remission, die Gesamtansprechrate betrug ohne Interferon-γ 91 % im Vergleich zu 100 % mit Interferon-γ. Der Unterschied war nicht signifikant. Die mediane progressionsfreie Zeit betrug 327 Tage vs. >498 Tage (nicht signifikant), und für alle Patienten mit kompletter Remission 414 Tage. Für eine erneute lokoregionäre Progression (38 Patienten) waren die Tumorzahl, das Geschlecht und das Erkrankungsstadium signifikante Einflussgrößen.

Fraker et al. führten eine Dosiseskalationsstudie durch, bei der die Patienten entweder 4 mg (26 Patienten) oder 6 mg TNF (12 Patienten) in Kombination mit Interferon-γ und Melphalan erhielten. Die Rate kompletter Remissionen war in der 4 mg-Gruppe deutlich höher (76 %) als in der Gruppe mit 6 mg TNF (36 %). 15/18 Patienten mit niedriger [Seite 107↓]Tumorlast hatten eine komplette Remission im Vergleich zu 8/18 Patienten mit hoher Tumorlast. Hier waren signifikante Vorteile für die mit 4 mg TNF behandelten Patienten nachweisbar. Von den insgesamt 23 Patienten mit kompletter Remission haben 11 im Verlauf ein lokoregionäres Rezidiv entwickelt, die mediane progressionsfreie Zeit wurde mit 7,5 Monaten angegeben.

Hill und Thomas 125 konnten in einer kleinen Serie von insgesamt 9 Patienten (4 Melanom, 5 Sarkom) in allen Fällen eine komplette Remission erreichen. Die verwendete TNF-Dosis betrug 0,125-0,5 mg, und im Gegensatz zu den anderen Arbeitsgruppen wurde das TNF erst 30 Minuten nach dem Melphalan gegeben. Die Perfusionsdauer betrug auch hier 90 Minuten.

Von Vaglini et al. 126 wurden 12 Patienten mit TNF (2-4 mg), Interferon-γ und Melphalan behandelt. Wegen erheblicher systemischer Nebenwirkungen wurden die folgenden 10 Patienten mit einer deutlich reduzierten TNF-Dosis (0,5-1,5 mg) und ohne Interferon-γ behandelt. Insgesamt hatten 14/22 Pateinten (64 %) eine komplette und 3 eine partielle Remission. Die Ansprechrate der Patienten mit geringerer TNF-Dosis war vergleichbar mit der nach höherer Dosis.

Die Gesamtansprechrate nach Extremitätenperfusion mit TNF (± Interferon-γ) und Melphalan schwankt somit in der Literatur zwischen 77% und 100 % mit einem Anteil von 64 -100 % kompletter Remissionen. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass der zusätzliche Einsatz von Interferon-γ zu einer weiteren signifikanten Verbesserung der Ergebnisse führt. Im eigenen Krankengut konnte nur bei 21/46 (46 %) Patienten mit einem Melanom eine komplette und bei 9/46 eine partielle Remission erreicht werden. Die Gesamtansprechrate betrug 66 %. Unterschiede in der Methodik der Extremitätenperfusion als Begründung für die schlechteren Ergebnisse können nicht angenommen werden, da wir – ebenso wie alle an den multizentrischen Studien beteiligten Zentren - die gleiche Technik anwenden, die der der Erstautoren entspricht 65. Auch in den Riskoverteilungen unseres Krankengutes lassen sich im Vergleich zur Literatur keine wesentlichen Unterschiede darstellen. Eine Erklärung liegt möglicherweise in der Problematik der klinischen Remissionsbeurteilung, die auch anhand der randomisierten Studie zum Einfluss von Interferon-γ verdeutlicht wird 124. In jeder Patientengruppe musste dort bei 3 Patienten eine ursprünglich aufgrund der klinischen [Seite 108↓]Beurteilung angenommene komplette Remission nach zusätzlichen sonographischen oder histologischen Befunden in eine partielle Remission umgeändert werden. Die Rate kompletter Rückbildungen verringerte sich dadurch nach TNF/Melphalan von 69% auf 59 % und nach TNF, Interferon-γ und Melphalan von 78 % auf 69 %. In der Gesamtbeurteilung der Ergebnisse wurde jedoch weiterhin allein von der klinischen Remissionsrate ausgegangen. Den Remissionsraten des eigenen Krankengutes liegen neben der klinischen Beurteilung in allen Fällen zusätzliche sonographische oder bildgebende Befunde zugrunde. In früheren Studien anderer Autoren zur alleinigen Zytostatikaperfusion ist die Remissionsbeurteilung ebenfalls überwiegend klinisch erfolgt.

Nach einem Follow-up von 26 Monaten ist bei 26 unserer 46 Patienten ein lokoregionäres Rezidiv aufgetreten, was der Rezidivquote anderer Arbeitsgruppen mit vergleichbaren Nachuntersuchungszeiten entspricht 78,80. 44 % der Patienten mit kompletter oder partieller Remission waren nach 5 Jahren lokoregionär rezidivfrei. Die mediane Progressionsfreiheit unserer Patienten betrug 15,6 Monate. Patienten mit einer kompletten Remission hatten erwartungsgemäß eine signifikant längere progressionsfreie Zeit (Median 30,2 Monate), als nach partieller Remission (Median 16,1 Monate) oder bei unverändertem Befund (NC; Median 6 Monate). Fraker et al. 80 konnten für ihre Patienten mit kompletter Remission dagegen nur eine mediane progressionsfreie Zeit von 7,5 Monaten feststellen. Von Lejeune 78 wurde nur die mittlere Zeit bis zur regionären Progression angegeben, sie betrug 3,6 Jahre im Vergleich zu 3,9 Jahren nach alleiniger Zytostatikaperfusion. Dies ist vergleichbar mit der mittleren progressionsfreien Zeit nach kompletter Remission von 46,0 ± 8,5 Monaten in der jetztigen Untersuchung.

Die guten Ergebnisse einiger Arbeitsgruppen mit einer alleinigen Zytostatikaperfusion bei verlängerter Perfusionsdauer (90 – 120 Minuten) sind durchaus mit den Ergebnissen der Perfusionsbehandlung mit TNF und Melphalan vergleichbar. Inwieweit die Perfusion mit TNF/Melphalan Vorteile bei Patienten mit einer höheren Tumorlast bietet oder zu einer längeren progressionsfreien Zeit führt, kann derzeit noch nicht beurteilt werden. Um Unterschiede in der Patientenselektion, der Perfusionstechnik oder den Remissionskriterien zu eliminieren und somit eine objektive Beurteilung der Therapieverfahren zu ermöglichen, ist eine prospektiv-randomisierte Vergleichsstudie erforderlich. Leider wurde die bereits begonnene internationale Studie mit dieser Fragestellung wegen einer zu geringen Patientenrekrutierung abgebrochen. Vorläufige [Seite 109↓]Daten aus einer unizentrischen randomisierten Studie konnten keinen wesentlichen Unterschied in der Ansprechrate aufzeigen (D.Fraker, persönliche Mitteilung), die geringere Patientenzahl schränkt die Aussagefähigkeit dieser Untersuchung aber sicherlich ein.

5.1.2 Weichgewebssarkom

Durch den zunehmenden Einsatz multimodaler Therapieverfahren konnten in den letzten 2 Jahrzehnten die Therapieergebnisse bei Weichgewebssarkomen deutlich verbessert werden. Vor allem die adjuvante Radiotherapie hat zu einer Senkung der Lokalrezidvraten geführt. Die lokale Tumorkontrollrate beträgt heute in größeren Serien zwischen 75 % und 98 % 127-131, und ist damit nicht wesentlich höher als nach Amputationen (Lokalrezidivrate 0-21 % 132). Nach alleiniger marginaler Tumorresektion werden dagegen in über 50 % Lokalrezidive beobachtet 132. Darüber hinaus konnten Rosenberg et al. 1982 bereits zeigen, dass Patienten nach radikaler Amputation keinen Überlebensvorteil gegenüber Patienten mit gliedmaßenerhaltenden Operationen haben 133. Die Amputationsfrequenz ist deutlich zurückgegangen und beträgt heute weniger als 10 % 134. In der aktuellen Weichteiltumor-Registerstudie der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft für Onkologie wurde nur bei 4 % der Patienten eine Amputation vorgenommen 135. Trotzt optimaler Radiotherapie ist die lokale Tumorkontrolle aber entscheidend vom Erreichen einer kurativen (R0) Resektion abhängig. Gerade bei fortgeschrittenen und höher malignen (G2/3) Weichgewebssarkomen kann dies wegen der Tumorausdehnung und der Nachbarschaft zu Knochen, Gefäß-/Nervenbündeln oder Gelenken primär unmöglich sein. In dieser Situation besteht die Indikation zu einer neoadjuvanten Therapie, um eine Tumorregression zu erreichen und damit ein extremitätenerhaltendes Vorgehen zu ermöglichen.

Neben der isolierten Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan liegen die besten Ergebnisse in Bezug auf die lokale Tumorremission für die präoperative Bestrahlung vor. Auch wenn die klinische Rückbildung meist nur gering ist, kann z.T. eine deutliche Regression vitaler Tumorzellen erreicht werden. Bei 10 von 27 vorbestrahlten Patienten (47-52 Gy) konnten Willet et al. 136 eine komplette Remission histologisch nachweisen. Von einer kanadischen Arbeitsgruppe wurde bei 35 % der Tumoren histologisch ein Nekroseanteil von über 80% festgestellt 137, eine komplette Tumornekrose konnte [Seite 110↓]allerdings nur bei 1 von insgesamt 48 Patienten erreicht werden. Angaben zu den bereits prätherapeutisch bestehenden Nekroseanteilen wurden dabei nicht gemacht. Die erreichte lokale Tumorkontrollrate nach präoperativer Radiotherapie und anschließender funktionserhaltender Operation wird mit bis zu 97 % angegeben 138. Von einer deutschen Arbeitsgruppe wurde in einer Phase-II-Studie eine neoadjuvante Radiochemotherapie (60 Gy + Adriamycin/Ifosfamid) bei Patienten mit rezidivierten oder nicht resektablen Sarkomen evaluiert 139. Angaben zur Nekroserate sind in der Publikation nicht aufgeführt, ein Downstaging konnte jedoch in 4/21 Fällen erreicht werden. Die lokale Tumorkontrollrate betrug 100 %. Über vermehrte Komplikationen wurde nicht berichtet. Daten aus randomisierten Studien, die eine verbesserte lokale Tumorkontrolle oder des Gesamtüberlebens nach präoperativer Radiotherapie im Vergleich zur postoperativen Therapie belegen, liegen bisher nicht vor.

Ein Problem der präoperativen Radiotherapie ist die deutlich gesteigerte Rate postoperativer Wundheilungsstörungen (25-37 %) 140,141. Im Krankengut des Massachussetts General Hospital traten bei 202 präoperativ bestrahlten Patienten in 37 % postoperative Komplikationen auf, weswegen 33 Patienten reoperiert werden mußten 141. Bei 6 dieser 33 Patienten war hierbei eine Amputation erforderlich. In unserem Krankengut traten nach isolierter Extremitätenperfusion und anschließender Tumorresektion bei 8 von 47 Patienten Wundkomplikationen auf, und eine operative Revision war nur in 3 Fällen erforderlich.

In Anlehnung an die etablierten Ergebnisse der präoperativen Chemotherapie bei primären Knochentumoren wurde auch bei Weichgewebssarkomen eine neoadjuvante Chemotherapie untersucht 142,142,143,143,144. Die bisher vorliegenden Daten 144 stammen aus unizentrischen, nicht randomisierten Analysen. Die Angaben über klinische oder histologisch gesicherte Tumorrückbildungen sind sehr uneinheitlich und schwanken zwischen 3 % 142 und 40 % 143. Insgesamt hat die alleinige systemische Chemotherapie daher keinen wesentlichen Stellenwert in dieser Behandlungssituation.


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Vielversprechende Daten kamen aus einer unizentrischen Studie zur kombinierten Chemotherapie und regionalen Hyperthermie 145. Bei 10 der 33 behandelten Patienten mit fortgeschrittenen und nicht resektablen Tumoren konnte eine deutliche klinische Tumorrückbildung (2CR, 8PR) erreicht werden. Im Rahmen der EORTC wird hierauf aufbauend einer randomisierte multizentrische Studie durchgeführt (Studien-Nr. EORTC 62961/ESHO RHT-95). Die letzten in Abstractform veröffentlichten Münchener Ergebnisse an 59 Patienten 146 zeigen, dass die Gesamtrate an kompletten und partiellen Remissionen unter 20 % liegt.

In den 80er Jahren wurde von Eilber et al. ein Therapieprotokoll mit der Kombination aus intraarterieller Adriamycingabe und externer Radiotherapie zur neoadjuvanten Therapie fortgeschrittener Weichgewebssarkome der Extremitäten entwickelt 54. Eine extremitätenerhaltende Operation war anschließend bei fast allen Patienten möglich. Neuere Daten einer anderen Arbeitsgruppe 147 bestätigen die Ergebnisse. 62 der 66 von diesen Autoren so behandelten Patienten konnten gliedmaßenerhaltend operiert werden, und nur 1 Patient entwickelte im Verlauf ein lokales Tumorrezidiv. Ein wesentliches Problem dieses Vorgehens bestand aber in einer deutlich gesteigerten Komplikationsrate (41 %) mit Gewebsnekrosen nach Adriamycininfusion und auch vermehrten postoperativen Wundinfektionen. Bei 2/66 Patienten mußte therapiebedingt eine Amputation vorgenommen werden. Diese hohe Komplikationsrate entspricht auch den Daten einer niederländischen Arbeitsgruppe 148.

Bis zur Einführung von TNF in das Konzept der isolierten Extremitätenperfusion lagen im Vergleich zur Behandlung des Melanoms deutlich weniger Erfahrungen mit dieser Methode bei Weichgewebssarkomen vor. Von Krementz 42, einem der Pioniere der Extremitätenperfusion, waren von 1957 bis 1984 nur 148 von insgesamt 1325 Patienten wegen eines Sarkoms behandelt worden im Vergleich zu 961 Patienten mit Melanom. Bei 67 % der Patienten wurde eine deutliche Tumorrückbildung festgestellt, ohne dass hierzu allerdings genaue Kriterien angegeben wurden. Die anschließende Tumorresektion nach einem Intervall von 2-4 Wochen war in dieser Studie obligat, da die Gefahr eines Tumorrezidives ohne zusätzliche operative Maßnahmen als zu hoch eingestuft wurde.

Hoekstra berichtete 1987 55 über 14 Patienten mit fortgeschrittenen Extremitätensarkomen, die nach einer isolierten Perfusion extremitätenerhaltend operiert [Seite 112↓]werden konnten. Nach 2 Jahren hatte lediglich ein Patient ein lokales Tumorrezidiv entwickelt. Über eine vergleichbare Anzahl von Patienten mit der Möglichkeit des Extremitätenerhaltes wurde von Lejeune et al. 149 berichtet. Die Rate der Lokalrezidive war hier etwas höher (4/14 Patienten), diese traten jedoch ausschließlich bei Patienten auf, die wegen eines Rezidivtumors behandelt wurden.

Nach einer isolierten Extremitätenperfusion mit Adriamycin oder Adriamycin und Melphalan konnten Klaase et. al. 150 bei 4/17 Patienten histologisch eine Vollremission nachweisen und bei weiteren 3 Patienten einen klinischen Stillstand der Erkrankung. In einer von Pommier publizierten Serie von 17 Patienten die mit Cisplatin perfundierten wurden, konnte bei 3 Patienten eine partielle Remission und bei 5 Patienten ein geringes Ansprechen (minor response) erreicht werden 151. Bei 7 Patienten in dieser Studie kam es zu einem Erkrankungsstillstand (mittlere Nachbeobachtungszeit 16 Monate).

In dem Bestreben, die Ergebnisse zu verbessern, wurde die isolierte Perfusion auch in Kombination mit anderen Therapiemodalitäten eingesetzt. Di Filipo et. al. 152 führten nach der Perfusionsbehandlung noch eine intraarterielle Adriamycininfusion oder eine externe Radiotherapie durch. Hiermit gelang es in allen Fällen (26 Patienten), eine Amputation zu vermeiden. Die Lokalrezidivrate in dieser Untersuchung war sehr niedrig (8%) bei einer 5-Jahres-Überlebensrate von 78% (intraart. Adriamycin) bzw. 72% (Radiotherapie). Die Kombination einer isolierten Extremitätenperfusion (Melphalan und Actinomycin D) mit einer Radiotherapie und einer lokalen Tumorexcision wurde von Lehti et. al. 153 bei 64 Patienten durchgeführt. Die Lokalrezidivrate betrug 11,1% mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 67%. Schwerwiegende Komplikationen oder Spätfolgen wurden nicht angegeben.

In eigenen Untersuchungen (Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg, Direktor Prof. Dr. Herfarth) 56 bei 18 Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder rezidivierten Weichteilsarkomen wurde die Extremitätenperfusion mit einer Kombination aus Melphalan, Cisplatin und Adriamycin durchgeführt. Systematische Untersuchungen der histologischen Nekroserate wurden dabei jedoch nicht vorgenommen. Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten betrug bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten 94%. 7 von 18 Patienten entwickelten jedoch im Verlauf eine lokale Tumorprogression, überwiegend wenn die Perfusion als einzige Maßnahme eingesetzt [Seite 113↓]wurde. Eine spätere Auswertung dieses Verfahrens an insgesamt 22Patientenbestätigte die hohe Wahrscheinlichkeit einer lokalen Tumorprogression, wenn die Perfusion nicht mit einer Resektion des Residualtumors verbunden wurde 154.

Die erreichbare Tumorrückbildung nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan liegt dagegen weit höher als mit den anderen beschriebenen Therapieverfahren. In einer kumulativen Zusammenstellung der in verschiedenen europäischen Zentren im Rahmen der multizentrischen Studie behandelten Patienten (n=186) fand sich bereits nach klinischen Kriterien in insgesamt 75 % der Fälle eine komplette (18 %) oder partielle (57 %) Remisssion 103. Bei zusätzlicher Berücksichtigung der histologischen Nekroserate betrug die Ansprechrate 82 %. Aufgrund dieser ausgeprägten Tumorrückbildung war bei 82 % der Patienten ein Extremitätenerhalt möglich. Die schwierige Tumorsituation der behandelten Patienten wird verdeutlicht durch den hohen Anteil von Patienten mit Rezidivtumoren (79/186), G2/G3-Tumoren (161/186) und einer medianen Tumorgröße von 16 cm.

Die Verteilung der Tumorcharakteristika verdeutlicht auch in unserem Krankengut die fortgeschrittene Tumorsituation. 27/63 Patienten hatten Rezidivtumoren, die mittlere Tumorgröße betrug 9,6 cm. Multifokale Tumoren lagen bei 6 Patienten vor. 59 Tumoren waren extrakompartmental oder kompartmentüberschreitend. G2- und G3-Tumoren lagen bei 51 Patienten vor.

Entsprechend den WHO-Kriterien beruht die klinische Remissionbeurteilung von Tumoren ausschließlich auf einer Größenreduktion (> 50 % Abnahme des Produktes der größten Durchmesser) 104. Nach den neuen, vor kurzem vorgestellten RECIST-Kriterien 155 wird diese Beurteilung vereinfacht (30 % Abnahme des größten Durchmessers). In der eigenen Untersuchung betrug die Ansprechrate nach klinischen und bildgebenden Kriterien nur 44 %. Die Problematik der Remissionsbeurteilung wird an der erheblichen Diskrepanz zwischen klinischer Tumorrückbildung und histologischer Ansprechrate auch im eigenen Krankengut veranschaulicht. Wird die histologisch nachweisbare Nekroserate mit berücksichtigt, so konnte eine Gesamtansprechrate von 67 % mit einem Anteil von 15 % kompletten Remissionen erreicht werden. Wir haben jedoch im Unterschied zu vielen anderen Gruppen eine partielle Remission erst ab einem Nekrosegrad von 90 % angenommen. Der Grund für dieses Vorgehen liegt darin, dass bei [Seite 114↓]Weichgewebssarkomen relativ häufig erhebliche Nekrosen in den Tumoren nachweisbar sind, und dies ein wesentliches Kriterium für das Grading darstellt 114,116,156. So hatten die beiden Patienten mit klinisch progredientem Tumor nach Perfusion sogar eine Nekrose von 75 % bzw. 90 % des resezierten Tumors. Würde schon bei Patienten mit einer Nekroserate ab 50 % eine Remission angenommen, so läge in unserem Krankengut die Rate an partiellen Remissionen bei 64 % und von kompletten Remissionen bei 15 %.

Gutman et al. 107 konnten bei 22 von 35 Patienten (91 %) mit Weichgewebssarkomen eine Remission nachweisen. Aber nur 5 der 19 Patienten, bei denen eine partielle Remission angenommen wurde, hatten dabei einen Nekrosegrad von > 90 %. Bei 9 der 13 Patienten mit kompletter Remission wurde dies histologisch am Resektat bestätigt, in 3 weiteren Fällen durch repräsentative Stanzbiopsien. In einer Arbeit der gleichen Autorengruppe 157 zu histologischen Veränderungen an 27 Resektaten von Patienten mit Sarkomen nach Perfusion mit TNF/Melphalan wurde eine komplette Remission bereits bei > 90 % Nekrose angenommen (8/27 Patienten), Angaben über eine hundertprozentige Nekrose sind der Arbeit nicht zu entnehmen. 13 weitere Patienten hatten einen Nekrosegrad zwischen 60 % und 90 % (partielle Remission).

Wieder andere Remissionskriterien wurden von Di Filippo et al. 158 angewandt. „Gute“ Remissionen“ (11/16 Patienten) wurden bei Tumorrückbildung > 25 % oder Tumornekrose > 75 % angenommen, während bei einer Tumorrückbildung von weniger als 25 % oder einer Nekrose von 25-75 % eine partielle Remission (5/16 Patienten) angenommen wurde. Von den 16 Patienten hatten 7 eine Nekrose von > 90 % der Tumorfläche und 4/7 keinen vitalen Resttumor. Nach den von uns angewandten Kriterien wäre die Remissionsrate somit 44 %.

Dieselben strengen Kriterien für die histologische Remissionsbeurteilung wie im eigenen Vorgehen wurden von Olieman et al. 79 angelegt. Die Gesamtansprechrate betrug hier 76 % (19/25 Patienten), und bei allen Patienten mit CR (n=10) war kein vitaler Tumor mehr nachweisbar. Die partiellen Remissionen wurden in 50-90 % (n=4) und > 90 % (n=9) unterteilt, aber nur Patienten mit > 90 % Nekrose wurden zu den Respondern gezählt.

Verschiedene Verfahren wurden bezüglich ihrer Vorhersagefähigkeit für das Ansprechen auf eine Perfusionsbehandlung bei Sarkomen untersucht. Olieman et al. 79 verglichen [Seite 115↓]Angiographien vor und nach Perfusion mit TNF/Melphalan bei 25 Patienten. Bei 18 Patienten fand sich ein Verlust des pathologischen hypervaskulären Gefäßmusters und gleichzeitig eine partielle oder komplette Remission mit mehr als 90 % Nekroseanteil. Im Gegensatz dazu hatte nur 1 von 7 Patienten mit unverändertem angiographischen Befund eine Remission. Bisher liegen keine vergleichbaren Daten über die Wertigkeit der Angiographie zur Remissionsbeurteilung nach Extremitätenperfusion ohne TNF oder nach anderen Therapieverfahren wie Radiotherapie oder systemischer Chemotherapie vor. Durch die weitere Entwicklung der nichtinvasiven MR-Angiographie sind hier in Zukunft weitere Studien zu erwarten.

Der Proteinstoffwechsel in Tumoren wurde von van Ginkel et al. 159 mit L-Tyrosin-PET an 17 Patienten untersucht, die ebenfalls mit einer Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan behandelt wurden. Die L-Tyrosin-Aufnahmerate im Tumor war bei Patienten mit einer pathohistologisch nachgewiesenen kompletten Remission signifikant vermindert. Darüber hinaus konnte ein Schwellenwert für die L-Tyrosin-Aufnahmerate definiert werden, oberhalb welchem in allen Fällen noch vitales Tumorgewebe histologisch nachweisbar war.

Mit der 31P-Magnetresonanzspektroskopie kann anhand der einzelnen Phosphormetaboliten (Phosphomonoester (PME) und Phosphodiester (PDE)) und dem anorganischen Phosphat sehr gut zwischen Normal- und Tumorgewebe differenziert werden. Griffith et al. konnten dies erstmals an einem Rhabdomyosarkom der Hand demonstrieren 160. Weitere Untersuchungen an Knochen- und Weichteiltumoren der Extremitäten fanden ebenfalls erhöhte Spektren für PME, PDE und Pi 161,162. Von Semmler et al. 163 sowie Ng et al. 164 wurde gezeigt, daß Unterschiede in den Spektren einzelner Tumoren am ehesten durch die Tumorgröße und das Stadium, und nicht durch die Tumorart bedingt sind. Nach Chemo- oder Radiotherapie 165,166, ebenso wie nach Extremitätenperfusion 167, kommt es zu frühzeitigen Veränderungen in den Tumorspektren. Von Redmond et al. 168 wurde die Abnahme des Quotienten aus PME/PDE nach der Therapie mit einem Ansprechen korreliert. Auch von Koutcher et al. 169 wurde in einer Untersuchung an 6 Patienten nach Chemotherapie dieser Parameter als am besten geeignet beschrieben.


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Sijens et al. 105 konnten 11 Patienten nach Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan mit 31P-MRS untersuchen. Die Abnahme des PME-Spiegels an Tag 8 nach der Perfusion konnte sehr gut zur Tumornekrose bei 9 Patienten, deren Tumoren reseziert wurden, korreliert werden. Zur klinischen Tumorrückbildung ließ sich aber von diesen Autoren keine Beziehung darstellen.

In den eigenen Daten wurde eine Korrelation von klinischem Ansprechen und den spektroskopischen Veränderungen gefunden. Die relative Abnahme sowohl des PME/PCR- als auch des PME/β-ATP-Quotienten war bei einer Remission deutlicher. Letzterer Parameter erscheint besser geeignet, da hier die Abnahme signifikant war. Bei der kombinierten Beurteilung von klinischer und histolgisch nachgewiesener Remission konnten mit der 31P-MRS (PME/β-ATP-Quotient) 12 von 13 Patienten mit Remission korrekt erkannt werden (Spezifität 92 %) bei einer Sensitivität von 67 % (12/18 Patienten).

Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass mit Hilfe der 31P-MRS ein Ansprechen auf eine Perfusionsbehandlung auch ohne den Nachweis einer entsprechenden Größenabnahme des Tumors nachgewiesen werden kann. Insbesondere bei Patienten, bei denen trotzt dieser Therapie der Tumor weiterhin nur durch eine Amputation zu behandeln ist, kann anhand des Spektroskopieergebnisses in Einzelfällen ein abwartendes Verhalten erwogen werden, um erst bei erneuter Tumorprogression die Amputation vorzunehmen. Die Langzeit-Verlaufsbeobachtung einiger unserer Patienten mit der MRS verdeutlicht, dass eine erneute Progression mit diesem Verfahren gut erkennbar ist.

Neben der objektiven Tumorrückbildung ist der mögliche Gliedmaßenerhalt ein Hauptkriterium für die Beurteilung der Extremitätenperfusion bei lokal fortgeschrittenen Weichgewebssarkomen. Bei 54 der 63 von uns behandelten Patienten konnte primär extremitätenerhaltend vorgegangen werden (86 %). Dies entspricht den gesammelten Ergebnissen aller an der multizentrischen europäischen Studie teilnehmenden Zentren, hier konnte bei 82 % der 186 Patienten eine Amputation vermieden werden 103. Der Gliedmaßenerhalt sollte jedoch vor allem bei den Patienten beurteilt werden, bei denen auch tatsächlich eine Tumorresektion erfolgt. Dies war im eigenen Krankengut bei 38 von 47 Patienten (81 %) möglich. Die größten Probleme bezüglich des Extremitätenerhaltes ergaben sich bei einer Tumorlokalisation im Fuß- und Fußwurzelbereich. Bei 7/9 Patienten die amputiert werden mussten, lagen synoviale Sarkome an den genannten [Seite 117↓]Lokalisation vor, die trotzt z.T. deutlicher Rückbildung nicht anders lokal kurativ (R0) reseziert werden konnten. In Zukunft muss daher gerade in dieser Situation die Indikation zu einer Extremitätenperfusion in neoadjuvanter Absicht kritisch gestellt werden. Im weiteren Verlauf musste bei 5 Patienten aufgrund einer lokalen Tumorprogression sekundär eine Amputation durchgeführt werden, in 3 Fällen war primär keine Tumorresektion erfolgt. Auf den gesamten Beobachtungszeitraum bezogen beträgt die Rate der gliedmaßenerhaltenden Therapie damit 78 % (49/63 Patienten).

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten (Median 28 Monate) haben insgesamt 14 unserer Patienten (22 %) ein Lokalrezidiv bzw. eine Progression des Residualtumors erlebt. Dies war signifikant häufiger bei Patienten ohne nachfolgende Tumorresektion (8/16 vs. 6/47 Patienten) und bei Patienten mit Rezidivtumoren (10/27 vs. 4/36 Patienten) der Fall. Keinen Einfluss auf die lokoregionäre Rezidiventwicklung hatten das Tumorgrading und die Tumorgröße, ebenso wie das Ansprechen auf die Perfusionsbehandlung. In der Gruppe der Patienten mit einer anschließenden R0-Resektion betrug die Lokalrezidivrate nur 12 % (5/42 Patienten). Die mittlere rezidivfreie Zeit dieser Patienten betrug 68,5 ± 4,2 Monate und die 5-Jahres-Rezidivfreiheit war 82 %. In der multivariaten Überlebenszeitanalyse (Cox) war die Tumorresektion der einzige signifikante Einflussfaktor für die lokoregionäre Rezidivfreiheit.

Auch nach den internationalen Erfahrungen 103 ist die Tumorresektion entscheidend für die lokale Tumorkontrolle. Nur 14 von 126 Patienten (11 %) mit Tumorresektion entwickelten ein Rezidiv im Vergleich zu 27 von 60 Patienten (45 %) ohne Resektion. Weitere Publikationen mit anderen Patientenkollektiven, die eine ausreichende Nachuntersuchungszeit haben liegen bisher nicht vor. In der Arbeit von Di Filippo 158 zur Perfusionsbehandlung mit TNF und Adriamycin hatte nach 12 Monaten keiner der 16 auswertbaren Patienten ein Lokalrezidiv.

Die wichtigsten prognostischen Kriterien für das Gesamtüberleben sind das Tumorgrading und die Tumorgröße mit stadienabhängigen Überlebensraten zwischen 33 % und 96 % 22-24,28. Die 5-Jahres-Überlebensrate der 63 von uns behandelten Patienten betrug 64 %. In der univariaten Analyse hatten das Tumorgrading und die Tumorgröße hierauf einen signifikanten Einfluss. Für Patienten mit G1/G2-Tumoren betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 84 % im Vergleich zu 47 % bei G3-Tumoren. Für T1- bzw. T2-Tumoren [Seite 118↓]liegt diese Zahl bei 91 % bzw. 55 %. Nach multivariater Analyse hatte nur noch das Tumorgrading einen signifikanten Einfluss. Die fehlende Bedeutung der Tumorgröße muß hierbei sicherlich auf die im Vergleich zu großen Studien geringe Patientenzahl zurückgeführt werden. Auf das Gesamtüberleben unserer Patienten hatte die Art des Tumors (Primär- vs. Rezidivtumor) keinen signifikanten Einfluss. Langzeituntersuchungen nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan aus anderern Arbeitsgruppen liegen bisher nicht vor. In der Auswertung der multizentrischen Studiendaten waren nach einer medianen Nachuntersuchungszeit von 22 Monaten 64/186 Patienten verstorben (34 %), 25 hiervon mit bereits zum Perfusionszeitpunkt bestehenden Metastasen.

Die Bedeutung der lokalen Tumorkontrolle für das Gesamtüberleben von Patienten mit Weichgewebssarkomen ist umstritten. Ein Lokalrezidiv ist zwar assoziiert mit einer schlechteren Prognose, ist aber möglicherweise lediglich Ausdruck einer gesteigerten biologischen Aggressivität eines Tumors und weniger Ursache der Metastasierung 130,170,171. Wichtigster Hinweis hierfür ist, dass auch durch eine gesteigerte Operationsradikalität 133 mit Amputation oder durch eine hochdosierte lokale Nachbestrahlung 26 keine Verbesserung der Überlebensraten zu erreichen war.

Das die Lokaltherapie keinen signifikant Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten hat, wird in unserem Krankengut bestätigt. Patienten mit nachfolgender Tumorresektion hatten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 68 % im Vergleich zu 54 % ohne Tumorresektion (p=0,253). Auch die Überlebenszeit von Patienten mit und ohne Lokalrezidiv bzw. lokaler Tumorprogression war nicht signifikant verschieden (76 % vs. 59 %, p=0,406).

5.2 Sytemische Auswirkungen und allgemeine Komplikationen

Die systemische Therapie von Tumorerkrankungen mit TNF hat wegen der schwerwiegenden Nebenwirkungen nur begrenzten Erfolg. Die maximale Dosis (MTD) beträgt ca. 350 µg/m2 78. Bei der Extremitätenperfusion können dagegen 4 mg TNF gegeben werden, in einer Dosiseskalationsstudie wurden sogar bis zu 6 mg toleriert 80. Im extracorporalen Kreislauf konnten hierbei TNF-Konzentrationen von maximal 7,4 µg/ml nachgewiesen werden 80, während im systemischen Kreislauf bis über 300 ng/ml gemessen wurden 172. Diese hohen TNF-Spiegel sind eine mögliche Ursache für die guten Ansprechraten der Perfusion mit TNF und Melphalan beim Melanom 66,173,174 und beim Weichgewebssarkom 65,103.


[Seite 119↓]

Nach Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan kommt es bei allen Patienten zu einem typischen SIRS (systemic inflammatory response syndrome) 175,176. Im Vordergrund der hämodynamischen Veränderungen steht eine ausgeprägte Hypotension mit Ausbildung eines Schockzustandes 65,85,123. Parallel zur Abnahme des Blutdruckes besteht eine Zunahme der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens bei Verlust des peripheren Gefässwiderstandes (SVR) 81-83,177. Intensive Flüssigkeitszufuhr und Katecholamintherapie sind zur Vermeidung eines Schockzustandes erforderlich 111,172. Mehrere Todesfälle als Folge dieser hyperdynamen Kreislaufreaktion wurden berichtet 78,80,174,177-179. Insbesondere in den ersten Behandlungsserien sind häufiger auch pulmonale Probleme bis hin zum ARDS aufgetreten 66,123,126. Ein großer Teil der Patienten muß über 1-2 Tage beatmet werden 66,126. Im eigenen Vorgehen wurden die Patienten erst nach Abklingen der akuten SIRS-Reaktion und bei kardiozirkulatorisch stabilen Verhältnissen extubiert, was in den allermeisten Fällen nach 24-48 Stunden der Fall war. Bei den von uns behandelten Patienten war die SIRS-Reaktion ebenfalls von einer Zunahme der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens bei Abnahme des SVR gekennzeichnet. Durch eine intensive Flüssigkeitszufuhr und einer frühzeitig einsetzenden Katecholamintherapie (42/112 Patienten) konnte der arterielle Mitteldruck gut stabilisiert werden. Es kam lediglich bei 4 von 112 Patienten zu einer kurzzeitigen Schocksituation. Schwerwiegende Einschränkung der Nierenfunktion (Grad 3-4) haben wir nicht beobachtet. Auch bei hämodynamisch stabilen Patienten wurde von transienten Einschränkungen der renalen Clearance nach isolierter Extremitätenperfusion berichtet 180, die allerdings nicht spezifisch für Patienten nach TNF-Perfusionen waren, sondern von den Autoren auf Melphalan zurückgeführt wurden. Begünstigt werden Nierenfunktionsstörungen durch eine verstärkte Rhabdomyolyse infolge der regionalen Gewebeschädigung 181.

Der Schweregrad der kardiozirkulatorischen Nebenwirkungen und der SIRS-Reaktion wurde zur systemischen Leckrate und den konsekutiv erhöhten Serumspiegeln von TNF korreliert 82,85,86. Bei konsequenter Leckkontrolle wurden keine schwerwiegenden Blutdruckabfälle beobachtet 80. Gutman et al. 107 sahen Leuko- und Thrombopenien (Grad 3-4) sowie Anstiege des Bilirubin nur bei den Patienten, die mit hohen Flussraten bei der Perfusion behandelt wurden und dadurch auch ein höhere Leckrate hatten. Von Stam et al. 182 wurden 10 Patienten mit einer Leckrate von > 10 % mit 9 Patienten ohne [Seite 120↓]nachweisbares Leck verglichen. Nur in der Gruppe mit Leck wurden Grad 3-4-Toxizitäten wie Hypotension (4 Pat.), Leuko-( n=2) und Thrombopenie (n=1) oder Bilirubinerhöhungen (n=4) beobachtet.

In unserem Krankengut konnte kein direkter Zusammenhang zwischen der systemischen Leckrate und den hämodynamischen Veränderungen nachgewiesen werden. Mit zunehmender Leckrate war jedoch der Anteil der Patienten, die einer zusätzlichen Katecholamintherapie bedurften, signifikant erhöht. Insgesamt war die systemische Leckrate niedrig (Mittelwert 2%), und bei der Mehrzahl der Patienten konnte kein Übertritt der radioaktiv markierten Erythrozyten oder des markierten Albumins in die systemische Zirkulation nachgewiesen werden. Ein weiterer Grund für die geringe Auswirkung der Leckrate liegt möglicherweise darin, dass bei allen Patienten bereits während der Perfusionsphase vor der Wiederfreigabe der Extremität eine aggressive Flüssigkeitszufuhr vorgenommen wurde und alle Patienten routinemäßig mit Dopamin in Nierendosis behandelt wurden. Ein hoher Flüssigkeitsdurchsatz, ggf. in Verbindung mit einer Harnalkaliserung, wurde in den ersten postoperativen Tagen beibehalten, um eine Nierenschädigung durch evtl. auftretende hohe Myoglobinspiegel zu vermeiden.

Vergleichende Untersuchungen zur kardiozirkulatorischen Situation nach Perfusion mit und ohne TNF liegen in der Literatur nicht vor. In einer Auswertung von 23 Patienten, die mit Melphalan und/oder Cisplatin behandelt wurden 183, konnten nur geringe Schwankungen des arteriellen Mitteldruckes während der Perfusionsbehandlung und in der unmittelbaren postoperativen Phase festgestellt werden. Angaben zur Herzfrequenz wurden von den Autoren nicht gemacht. Signifikante Veränderungen des Herzzeitvolumens oder des peripheren Gefäßwiderstandes traten nicht auf.

Leuko- und Thrombopenien treten nach TNF-Perfusion vor allem im Rahmen der akuten SIRS-Reaktion innerhalb der ersten 24 Stunden auf 78. Sie betreffen zwischen 5-30 % der Patienten 66,80,172,184 und sind abhängig von der Leckrate, was in unserer Untersuchung bestätigt wurde. 4 unserer 9 Patienten mit Leukopenie (Grad III) und 3 der 8 Patienten mit Thrombopenie hatten eine Leckrate von mehr als 5 % . In der Literatur werden nach Extremitätenperfusion mit Zytostatika Knochenmarksdepressionen zwischen 0 % und 59 % angegeben, selten überschreitet die Rate jedoch 5 % 185. In einer eigenen früheren Untersuchung betrug sie bei 113 Patienten 1,8 % 100.


[Seite 121↓]

Auffallend ist im eigenen Krankengut ein relativ hoher Anteil an Patienten mit einem z.T. erheblichen Anstieg des Bilirubins und der Transaminasen. 37 Patienten entwickelten eine Toxizität Grad 3-4 für Bilirubin und 22 Patienten für Transaminasen, ohne dass eine Abhängigkeit von der Leckrate zu erkennen war. Auch von anderen Autoren werden entsprechende Leberwertveränderungen beschrieben, sie betrafen z.B. bei Lienard et al. 66 11 von 53 Patienten, bei Fraker et al. 80 10 von 38 Patienten, und bei Eggiman et al. 172 4 von 19 Patienten. Im Gegensatz zu unseren Erfahrungen beschreiben Stam et al. 182 und Gutman et al. 107, dass derartige systemische Nebenwirkungen nur bei Patienten mit höherer Leckrate auftreten. Der Ausgangspunkt für eine verstärkte sekundäre Zytokinaktivierung mit daraus resultierender Hepatotoxizität bei den von uns behandelten Patienten könnte möglicherweise in TNF-Residuen liegen, die zum Ende der Perfusion noch im Gewebe akkumuliert sind. Trotz eines standardisierten und dem internationalen Studienprotokoll entsprechenden Auswaschvorganges konnten wir am Ende der Auswaschphase im Mittel noch 45 % der urprünglich zugesetzten Radioaktivität nachweisen. Vergleichbare Daten zur Restaktivitätsbestimmung in der Literatur liegen leider nicht vor.

Die Akutphasereaktion auf die TNF-Perfusion ist gekennzeichnet von deutlich erhöhten Konzentrationen verschiedener Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-8, ICAM und TNF-R 84,85,186, welche in der Pathogenese der SIRS-Reaktion eine entscheidene Rolle spielen 175,176,187,188. Auch Veränderungen des C-reaktiven Proteins, der Immunglobuline, des Gerinnungssystems 189 und von Tenascin wurden beschrieben 190,191. Nach isolierter Extremitätenperfusion ohne TNF kommt es ebenfalls zu einem Anstieg von IL-6 und IL-8 192, die erreichten Serumspiegel in der systemischen Zirkulation sind jedoch deutlich geringer als nach TNF-Perfusion 85. Eine eindeutige Korrelation dieser Parameter der Zytokinkaskade oder der systemischen TNF-Spiegel zum klinischen Verlauf nach TNF-Perfusion konnte bisher nicht aufgezeigt werden. Aus diesem Grunde haben wir versucht durch die Bestimmung des Procalcitonins hier weitere Einblicke zu gewinnen.

Procalcitonin (PCT) ist ein Vorläufer von Calcitonin. Erhöhte Serumspiegel dieses Prohormones werden bei schweren bakteriellen Infektionen beschrieben, wohingegen Virusinfektionen nur zu einem geringen Anstieg führen 90. Auf dieser Grundlage beruhen Untersuchungen, mit Hilfe der PCT-Konzentration zwischen verschiedenen Ursachen des septischen Schocks bei Intensivpatienten zu differenzieren 87,88. DeWerra und Mitarbeiter [Seite 122↓]konnten nachweisen, dass hohe PCT-Serumspiegel nur im septischen Schock nachweisbar sind, während andere Parameter wie z.B. der lösliche TNF-Rezeptor auch beim kardiogenen Schock erhöht sein können 193. Die PCT-Konzentration erlaubt auch eine bessere Differenzierung der Schockursache als das C-reaktive Protein 89. Es wird vermutet, dass Endotoxin der wichtigste Stimulus des PCT-Anstieges ist, der genaue Mechanismus ist aber bisher nicht geklärt. In Normalpersonen führt die Injektion von Endotoxin zu einem Konzentrationsgipfel von PCT nach 6 Stunden 194. Diesem geht ein Anstieg der TNF-α Konzentration und auch von Interleukin-6 voraus.

Der in der vorliegenden Arbeit nachgewiesene Anstieg der PCT-Konzentration nach einer isolierten Extremitätenperfusion ist eine spezifsche Reaktion auf TNF. Vergleichende Untersuchungen nach Perfusion nur mit Zytostatika führten nur zu gering erhöhten PCT-konzentrationen 195. Die Serumspiegel von IL-6 und IL-8 stiegen ebenfalls deutlich an, und zwar mehrere Stunden vor dem Nachweis erhöhter Procalcitonin-Konzentrationen.

Der PCT-Serumspiegel kann nach den vorliegenden Ergebnissen jedoch nicht zur Abschätzung des Schweregrades der SIRS-Reaktion verwendet werden, da keine signifikanten Korrelationen zwischen den PCT-Konzentrationen und den hämodynamischen Parametern nach der Perfusionsbehandlung festgestellt werden konnten.

5.2.1 Intraoperative Leckkontrolle

Die Bestimmung des Volumenübertritts vom extracorporalen Kreislauf zum Systemkreislauf (Leckrate) ist ein entscheidender Faktor für die Sicherheit der Perfusionsbehandlung. Schwere Thrombo- und Leukopenien sind Folge einer zu hohen Leckrate 102,196. Rein qualitative Verfahren mit Injektion eines fluorescierenden Farbstoffes und anschließender Beurteilung der Fluorescenz der Haut ober- und unterhalb des Tourniquets 197 sind sicher ungeeignet, was durch eine hohe Rate an hämatologischen Komplikationen in anderen Untersuchungen demonstriert wird (16/103 Patienten mit Leuko- und 18/103 mit Panzytopenie). Neben einer Farbstoffverdünnungsmethode 198 ist die quantitative Leckkontrolle mit Jod- oder Technetium-markierten Albumin zu festgelegten Intervallen (z.B. nach 5, 30, 60 Minuten) verbreitet 199. Korrigierende Maßnahmen bei ungenügender Isolierung können hierbei allerdings nur sehr verzögert eingesetzt werden. Die kontinuierliche Überwachung der Leckrate anhand des Übertrittes [Seite 123↓]von radioaktiv markierten (In111-) Erythrozyten erlaubt dagegen eine sofortige Korrektur bei auftretendem Leck und anhand des Kurvenverlaufes auch eine prospektive Abschätzung der zu erwartenden Gesamtleckrate 109,110. Darüber hinaus kann mit der in der Extremität verbleibenden Restaktivität ein Maß für die Effizienz des Auswaschvorgangs erhalten werden.

Nach Melphalanperfusionen werden mittlere Leckraten nach 60 Minuten von bis zu 12 % 102 und 21 % 200angegeben, in Einzelfällen betrug das Leck >70% 102. Bei systematischer und kontinuierlicher Leckbestimmung sind die Leckraten dagegen deutlich niedriger. Von Klaase et al. 196 konnten 87 % von insgesamt 438 Perfusionen mit weniger als 1% Leck durchgeführt werden. 6,2 % der Patienten hatten mehr als 5 % Leck, und nur 1,4 % mehr als 10 % Übertritt.

In der ersten Veröffentlichung zur TNF-Perfusion wurden bei 10/23 Patienten Leckraten > 10 % angegeben 65, was auch auf die von den Autoren eingesetzte Methode der nichtkontinuierlichen Leckbestimmung zurückzuführen ist. Hohe Leckraten sind mit z.T. schweren kardiozirkulatorschen Nebenwirkungen bis hin zum Schockzustand verbunden 65,172. Von Fraker et al. 80 wurden dagegen bei 38 behandelten Patienten keine schwerwiegenden Schockzustände beobachtet. Nur 10 dieser 38 Patienten hatten mehr als 2 % Leck und die maximale Leckrate betrug 6 %. Dementsprechend wurde in den Studienprotokollen zur TNF-Perfusion die maximal akzeptierte Leckrate bei 10 % festgelegt. Die mittlere Leckrate bei den von uns behandelten Patienten betrug 2 %, wobei in 70 % der Fälle kein Volumenübertritt vom Extremitätenkreislauf in den Systemkreislauf zu verzeichnen war. Wegen einer zu hohen Leckrate trotz Korrekturmaßnahmen wurde die Behandlung in 5 Fällen vorzeitig abgebrochen.

Der Übertritt vom extracorporalen Kreislauf zum Systemkreislauf ist eindeutig mit der Flussrate bei der Perfusion verbunden. Gutman et al. 107 sahen bei 6 Patienten mit hohen Flussraten (870 ml/min) ein mittleres Leck von 10 % im Gegensatz zu 2 % Leckrate bei niedrigen Flussraten von 280-350 ml/min (29 Pat.). Die Leckrate korreliert sehr gut mit den in der systemischen Zirkulation messbaren TNF-Spiegeln 86. Auch von Vrouenraets et al. 201 wurde berichtet, dass bei effizienter Leckkontrolle keine wesentliche systemische Toxizität zu erwarten ist. Als Folge der intensiven perioperativen Überwachung und frühzeitigen differenzierten Flüssigkeits- und Katecholamintherapie konnten wir keinen [Seite 124↓]signifikanten Einfluss der systemischen Leckrate auf die kardiozirkulatorischen Parameter nach Extremitätenperfusion nachweisen. Mit zunehmender Leckrate war jedoch der Anteil der Patienten, die einer zusätzlichen Katecholamintherapie bedurften signifikant erhöht. Langdauernde Kreislaufdekompensationen oder Schocksituationen haben wir nicht beobachtet.

5.2.2 Wundkomplikationen

3-13 % der Patienten entwickeln nach Literaturangaben nach isolierter Extremitätenperfusion eine Wundinfektion 42,62,102,111,124,197. In der eigenen Analyse wurde bei 8 der 112 Patienten (7%) eine Wundinfektion beobachtet. Die Mehrzahl dieser Patienten (5/8) war über einen retroperitonealen Zugang zu den Iliacalgefäßen behandelt worden, und in 3 dieser Fälle handelte es sich um Reoperationen in vorbestrahltem Gebiet. Eine Beeinträchtigung der Wundheilung durch die eingesetzten Zytostatika 202,203 scheint keine wesentliche Rolle zu spielen, da bei operativem Zugang über den Adduktorenkanal, welcher im perfundierten Gebiet liegt, von uns keine gehäuften Infektionen beobachtet wurden. Blutungen mit der Ausbildung retroperitonealer Hämatome, die durch die intraoperative Vollheparinisierung begünstigt werden können, werden in 2- 6% beschrieben. Insgesamt kam es bei 4 von uns behandelten Patienten zu einer interventionspflichtigen Blutung. 1 Patient musste zweimal wegen einer septischen Arrosionsblutung der A. iliaca externa reoperiert werden, in diesem Bereich war zu einem früheren Zeitpunkt eine Neutronentherapie erfolgt.

Arterielle Gefäßverschlüsse werden nur mit 1-3% angegeben. Sie stellen jedoch eine schwerwiegende Komplikation dar und können den Verlust der Extremität bedeuten. Lienard et al. 111 mussten bei 2 der 31 von Ihnen behandelten Patienten wegen vaskulärer Komplikationen eine Amputation vornehmen, und auch von Fraker et al. 80 wurde über einen ähnlichen Fall berichtet. In unserem Krankengut kam es bei einer Patientin zu einem postoperativen Verschluß der A.femoralis welcher durch eine operative Revision folgenlos behoben werden konnte.


[Seite 125↓]

Die Häufigkeit venöser Thrombosen schwankt zwischen 1 % 62 und 10 % 111. Dies ist aber möglicherweise eher auf die Problematik der Erkennung dieser Komplikation als auf tatsächliche Unterschiede in der Inzidenz zurückzuführen. Insbesondere die per se schon bestehende Schwellung des perfundierten Beines erschwert hier sicher die klinische Diagnosestellung der Thrombose. Auch im eigenen Vorgehen (Thromboserate 8 %) wurde routinemäßig kein apparatives oder laborchemisches Screeningverfahren eingesetzt. Alle Patienten erhielten perioperativ eine PTT-gesteuerte systemische Heparinisierung bis zum Beginn der Mobilisation.

5.3 Regionale Toxizität

Die regionale Toxizität im Bereich der perfundierten Extremität ist ein wichtiger Faktor der postoperativen Morbidität nach isolierter Extremitätenperfusion. Die Mobilisationsfähigkeit der Patienten wird ganz wesentlich vom Rückgang der inflammatorischen Veränderungen beeinflusst.

60 - 80 % der Patienten entwickeln nur eine leichte bis geringe Gewebereaktion mit Ödem und Erythem 60,100,102,204. Deutlichere Reaktionen mit Blasenbildung, vorübergehenden motorischen und sensiblen neurologischen Störungen (Grad III n. Wieberdink) betreffen 7 - 37 % der Patienten 205. Bleibende Funktionsausfälle werden in 1-2 % der Patienten beschrieben. In einer Literaturübersicht von über 2000 Fällen musste bei 0,8 % der Patienten als Folge der Behandlung eine Amputation vorgenommen werden 63. Bisher konnte kein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der regionalen Toxizität und der Ansprechrate nach isolierter Extremitätenperfusion nachgewiesen werden 206.

18 der 112 hier beschriebenen Patienten (16 %) hatten eine Toxizität Grad III (n=13) oder Grad IV (n=5) n. Wieberdink. Der Vergleich mit 46 während des gleichen Zeitraumes ohne TNF von uns behandelten Patienten zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit schwerer Schädigungen (9 von 46 Patienten; 19,5 %).

In den ersten Veröffentlichungen zur Perfusionsbehandlung mit TNF, Interferon-gamma und Melphalan wurde keine verstärkte regionale Toxizität festgestellt. 7/31 Patienten entwickelten eine Grad III-Reaktion, und alle anderen Patienten hatten nur eine geringe Reaktion (Grad II) 111. Die Autoren beschreiben jedoch 2 Patienten mit Amputation infolge vaskulärer Probleme. Auch Fraker et al. 80 sahen nur bei 2 von 30 Patienten schwere [Seite 126↓]regionale Nebenwirkungen, hier musste aber ebenso in einem Fall bei vaskulärer Komplikation eine Amputation erfolgen. Nach 59 Perfusionen (TNF, Interferon-gamma, Melphalan) bei 55 Patienten mit Weichgewebssarkomen 184 betrug der Gesamtanteil schwererer Reaktionen 30 %, dies betraf 14/59 Grad III, 3/59 Grad IV und 1/59 Grad V (Amputation erforderlich). Von Vrouenraets et al. 207 wurde eine Zunahme der regionalen Toxizität nach kombinierter Perfusion mit TNF und Melphalan beschrieben. Hier lag der Anteil aller Patienten mit schweren Reaktionen bei 36 % im Vergleich zu 16 % nach allein Perfusion mit Melphalan. Toxizitätsgrad IV und V wurden hier allerdings nach Perfusionen mit TNF/Melphalan nicht beobachtet, sondern nur nach alleiniger Melphalan-Perfusion (3 Grad IV, 2 Grad V). Vaglini et al. 126 sahen bei 22 Patienten nach Perfusion mit TNF/Melphalan und Interferon-gamma 5 Fälle von Grad III-IV Toxizität. Insgesamt sind in der Literatur nach TNF-Perfusionen 22 Amputationen beschrieben worden. Da sich die publizierten Daten verschiedener Arbeitsgruppen z.T. aber erheblich überschneiden ist die tatsächliche Amputationsrate bisher nicht eindeutig zu ermitteln. Ältere Daten zur Häufigkeit von Amputationen nach Extremitätenperfusion beziehen sich fast ausschließlich auf Patienten mit Melanomen. Ein hoher Anteil der Perfusionen mit TNF und Melphalan wird dagegegen bei Patienten mit Sarkomen eingesetzt, und bei diesen Patienten ist allein schon wegen der Tumorausdehnung eine Amputation oft nicht zu vermeiden. Aufgrund unserer eigenen Ergebnisse und dem fehlenden prospektiven Vergleich kann daher nicht sicher von einer verstärkten Toxizität nach kombinierter Perfusion mit TNF und Melphalan ausgegangen werden. Unberücksichtig bleibt bisher auch ein möglicher Einfluss der auf 90 Minuten verlängerten Perfusionsdauer, während bei einer Perfusion ohne TNF die meisten Arbeitsgruppen nur über 60 Minuten behandelt haben. Im eigenen Vorgehen wurden alle Perfusionen über 90 Minuten durchgeführt.

Durch die Bestimmung des Myoglobins und der Creatinkinase (CK) im Serum kann im postoperativen Verlauf nach isolierter Extremitätenperfusion der Gewebeschaden (Myolyse) abgeschätzt werden 181,208-210. Für die CK-Konzentration konnten von anderen Untersuchern signifikante Korrelationen mit der regionalen Toxizität nachgewiesen werden 209. Patienten, die einen Anstieg der CK > 1000 U/l entwickelten und insbesondere Patienten mit einem „späten“ CK-Gipfel am 5. postoperativen Tag, hatten ein hohes Risiko einer schweren Gewebeschädigung 209,211. Bei diesen Patienten wurde eine [Seite 127↓]engmaschige klinische Kontrolle der Extremität empfohlen, um den Zeitpunkt für eine operative Faszienspaltung nicht zu verpassen.

In der vorliegenden Untersuchung konnte die Wertigkeit der CK-Konzentration für die Vorhersage der regionalen Toxizität bestätigt werden. Auch für Myoglobin ließ sich im Gegensatz zu früheren Arbeiten aus unserer Klinik mit deutlich kleineren Fallzahlen 181,208 eine signifikante Beziehung zum Toxizitätsgrad nach Wieberdink aufzeigen. Die Definition eines eindeutigen Schwellenwertes wie in den Arbeiten von Vrouenraets et al. 209 bzw. Lai et al. 211 war anhand der aktuellen Ergebnisse nicht möglich. 100 % (CK) bzw. 80 % (Myoglobin) der Patienten mit schwerer Gewebereaktion hatten allerdings maximale Konzentrationen oberhalb des jeweiligen Medians.

Kompartmentdruckmessungen während und nach isolierter Extremitätenperfusion wurden bereits früher von unserer Arbeitsgruppe beschrieben 212. Ein ansteigender Kompartmentdruck ist ein sehr sensibler Parameter für einen ungenügenden venösen Rückfluss während der Perfusion. Nach der Reperfusion dient die kontinuierliche Messung auch dem frühzeitigen Erkennen eines Kompartmentsyndromes und erleichtert die Indikationsstellung zur Fasziotomie. Die rein klinische Entscheidung für eine Kompartmentspaltung kann dagegen sehr schwer zu fällen sein, da bei allen Patienten ein z.T. sehr deutliches Ödem vorliegt und die Sensibilität und Motorik wegen der erforderlichen intensivmedizinischen Nachbehandlung mit prolongierter Beatmung oft erst nach 24 - 48 Stunden zu beurteilen ist. Anhand der jetzt vorliegenden Ergebnisse konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Anstieg des Kompartmentdruckes sowohl während als auch nach der Perfusion mit der regionalen Toxizität aufgezeigt werden.

Eine operative Kompartmentspaltung am Unterschenkel wurde bei 3 der 112 Patienten durchgeführt, und einer dieser Patienten entwickelte ein manifestes Kompartmentsyndrom mit bleibenden Funktionsdefiziten. Eine prophylaktische Kompartmentspaltung wird allgemein nicht empfohlen 208,210. Dies erhöht zum einen die Morbidität und ist vor allem bei Patienten mit ausgedehntem Tumorbefall des Unterschenkels sicher problematisch zu bewerten, da hierdurch eine weitere Tumorzellverschleppung denkbar ist.

Wichtige Faktoren, die die regionale Toxizität beeinflussen, sind die erreichte Gewebetemperatur und die Melphalandosis bzw. -konzentration. Klaase et al. 213 konnten zeigen, dass die maximale Gewebetemperatur einen signifikanten Einfluss auf die [Seite 128↓]Toxizität hat. Auch die Erfahrungen der Sydney Melanoma Unit 210 zeigen eine starke Zunahme der Toxizität bei Temperaturen oberhalb von 41,5°C. In einer italienischen Studie mit 16 Patienten die bei Gewebetemperaturen > 42,5°C behandelt wurden musste bei 2 Patienten eine Amputation vorgenommen werden 58, woraufhin dieses Konzept von den Autoren verlassen wurde. Entsprechend den Studienprotokollen lag die Gewebetemperatur der von uns behandelten Patienten zwischen 38 und 40°C, die mittlere Temperatur betrug 39,5 ± 0,7°C. Ein eigenständiger Einfluss der Gewebetemperatur auf die regionale Toxizität konnte nicht festgestellt werden.

Durch die 1982 von Wieberdink et al. 43 beschriebene Dosierung des Melphalans auf der Basis des perfundierten Gewebevolumens können konstitutionelle Unterschiede besser berücksichtig werden als bei der Dosierung nach Körpergewicht. Deutliche Konzentrationsschwankungen und unterschiedliche Gewebespiegel bestehen jedoch in Abhängigkeit von Muskel- und Fettmasse. Neben der Dosis ist aber vor allem auch die Spitzenkonzentration des Melphalans ein wesentlicher Faktor für die resultierende Gewebeschädigung 210,214. In experimentellen pharmakokinetischen Untersuchungen fand sich eine verstärkte Gewebeaufnahme von Melphalan bei pH-Werten >7,3, einer Temperatur von 40-41,5°C, einer Bolusapplikation in das Reservoir und bei niedrigen Flussraten 215. Bei Applikation des Melphalan als Bolus in den arteriellen Schenkel der Zirkulation treten hierbei die höchsten Spitzenkonzentrationen auf, weshalb die Dosis langsam über einen Zeitraum von 3-5 Minuten gegeben werden sollte.

Bei der Perfusion werden Flussraten von mindestens 30 – 40 ml/Liter perfundiertem Gewebe empfohlen 108, da sonst eine Gewebehypoxie und ein Absinken des pH befürchtet wird. Experimentelle Untersuchungen ergaben, dass bei einem Perfusionsdruck von 15 mmHg unter dem mittleren arteriellen Druck die Sauerstoffsättigung des Gewebes verbessert ist 106,216. Bei diesem Druck werden deutlich höhere Flussraten erreicht. Höhere Flussraten von bis zu 1500 ml (absolut) werden daher von einigen Autoren befürwortet 101,210, zumal die Zeit bis zum Erreichen der gewünschten Gewebetemperatur deutlich verringert wird. Da bei hohen Flussraten aber das Risiko eines Lecks gesteigert ist, wird insbesondere bei Perfusionen mit TNF eine gringere Flußrate empfohlen 86. Die mittlere Flussrate bei unseren Patienten betrug 313 ± 87 ml/min und die relative Flussrate betrug 39,6 ± 15,8 ml/min/Liter Gewebevolumen.


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In unserem Krankengut fand sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Dauer der Aufwärmphase, d.h. in der Zeit vom Anschluss an die extracorporale Zirkulation bis zum Erreichen der gewünschten Gewebetemperatur und einer ausreichenden Leckkontrolle, zwischen Patienten mit leichter (Grad I-II) und schwerer (Grad III-IV) Toxizität. Diese Phase wurde vor allem durch zusätzliche operative Korrekturmaßnahmen oder Manipulationen am Tourniquet zur Beseitigung eines Lecks verlängert. Entsprechend wurde auch bei Patienten mit Toxizitätsgrad III-IV signifikant häufiger eine Korrektur durchgeführt. Diese Patienten hatten in der Folge auch geringere relative Flussraten, eine höhere Leckrate, einen höheren Anteil an Restindiumaktivität nach dem Auswaschen und eine geringere maximale Gewebetemperatur (keine höhere!) als Patienten, bei denen keine Korrektur erforderlich war. All diese Befunde sind Parameter für die Effizienz einer Perfusion. Bei schlechten Perfusionsverhältnissen mit langer Aufwärmphase ist im Gewebe mit einer Hypoxie und einem pH-Abfall zu rechnen 106,217,218 und einer möglicherweise daraus resultierenden gesteigerten Gewebeschädigung.

Obwohl die isolierte Extremitätenperfusion seit inzwischen mehr als 40 Jahren eingesetzt wird, gibt es nur wenige Untersuchungen über Spätfolgen 204,219,220. Die wichtigsten Langzeitfolgen sind ein Lymphödem (28 %), fibrotische Veränderungen des Subkutangewebes und der Muskulatur, Bewegungseinschränkungen der großen Gelenke (20-50 %) oder Störungen der Feinmotorik und Sensibilität. Insgesamt ist der Anteil der Patienten mit nach 6-12 Monaten noch nachweisbaren deutlichen Beeinträchtigungen der Gliedmaßenfunktion jedoch gering. Bei 8 der 12 von uns nachuntersuchten Patienten mit einer Wieberdink Grad 3-Reaktion konnten neben einem mäßigen Lymphödem keine wesentlichen Spätfolgen der Extremitätenperfusion mehr festgestellt werden. 2 Patienten hatten persistierende Schmerzen, Dysästesien und Bewegungseinschränkungen. Bei 2 weiteren Patienten konnten die noch bestehenden Beschwerden und Einschränkungen auf die anschließende Tumorresektion zurückgeführt werden. Alle Patienten mit Grad 4-Toxizität hatten bleibende Symptome, die motorischen Einschränkungen waren jedoch bei 2 der 4 Patienten deutlich zurückgebildet. In einem Fall mit schwerem Funktionsverlust der Hand konnte aber auch nach 2 Jahren noch keine wesentliche Besserung festgestellt werden.

Pathologische Frakturen als Spätfolgen der Behandlung sind bei 4 unserer Patienten aufgetreten, in allen Fällen nach zusätzlicher Radiotherapie. Vermehrte Komplikationen [Seite 130↓]nach dieser Therapiekombination haben auch Vrouenraets et al. 221 festgestellt, hierbei standen Fibrosen, Kontrakturen und Neuropathien im Vordergrund, und pathologische Frakturen traten nicht auf. Lehti et al. 153 haben in ihrer Untersuchung von 64 Patienten, die durch Extremitätenperfusion mit Melphalan und Actinomycin D, anschließender Tumorresektion und Radiotherapie behandelt wurden, ebenfalls keine pathologischen Frakturen beschrieben. Nach einer intraarteriellen Therapie mit Adriamycin und zusätzlicher Radiotherapie wurden bei bis zu 11 % der Patienten pathologische Frakturen beobachtet 54. Das Risiko steigt deutlich, wenn bei der Tumorresektion eine großflächige Periostresektion erfolgte. Lin et al. 222 haben in dieser Patientengruppe in 29 % pathologische Femurfrakturen beobachtet. Nach Tumorresektion und anschließender Brachytherapie wurde diese Komplikation im Krankengut des Memorial Sloan Kettering Cancer Center bei 3,4 % der Patienten beobachtet 223.


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07.06.2005