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6  Zusammenfassung

Von August 1993 bis Dezember 1999 wurden an der Robert Rössle-Klinik 112 Patienten (66 Frauen und 46 Männer) mit einer isolierten Extremitätenperfusion mit Tumornekrosefaktor (TNF) und Melphalan behandelt. Hiervon waren 49 Patienten an einem lokoregionär metastasierten Melanom und 63 Patienten an einem lokal fortgeschrittenen Weichgewebssarkom erkrankt. Alle Patienten wurden im Rahmen von 2 prospektiven multizentrischen Phase-II Studien behandelt.

Bei 46 auswertbaren Patienten mit regionären Metastasen eines Melanoms fand sich in 21 Fällen (46 %) eine klinisch komplette und in 9 Fällen (20 %) eine partielle Remission. Die Remission war nicht von der Anzahl der vorhandenen Tumorknoten, der erreichten Gewebetemperatur, dem Geschlecht, dem Patientenalter oder dem Ausmass der regionalen Gewebetoxizität abhängig. Die mittlere lokoregionäre progressionsfreie Zeit war 32,3 Monate (Median 15,6 Monate). Sie war signifikant länger bei Patienten mit einer kompletten Remission (46,0 Monate, Median 30,2 Monate) im Vergleich zu Patienten mit einer partiellen Remission (15,2 Monate, Median 16,1 Monate) oder Patienten mit unverändertem Befund (7,2 Monate, Median 6,0 Monate). Die erneute lokoregionäre Progression war in der univariaten Analyse nicht von der Anzahl der Tumorknoten abhängig. Die multivariate Analyse ergab für die erreichte Remission (p<0,001) und die Tumorzahl (p=0,007) einen signifikanten Einfluss auf die Remissionsdauer.

Die Gesamt-Überlebenszeit der Patienten mit Melanom betrug im Mittel 42,6 Monate (Median 24,4 Monate) und die 5-Jahres-Überlebensrate 42 %. Die durch die Extremitätenperfusion erreichte Tumorremission und die Tumorzahl hatten hierauf keinen Einfluss. Das Vorliegen von regionären Lymphknotenmetastasen zum Perfusionszeitpunkt war der wichtigste prognostische Faktor für die Überlebenszeit der Patienten mit Melanom (p=0,038).

Die klinische Ansprechrate der 63 Patienten mit Weichgewebssarkomen betrug 44,5 % (5 CR, 23 PR). Bei 47 Patienten erfolgte nach der Perfusionsbehandlung eine Resektion des Residualtumors und in diesen Fällen konnten zusätzliche histologische Remissionskriterien herangezogen werden. 21 Patienten hatten eine Tumornekrose > 90 % (pPR) und in 7 dieser Fälle war kein vitaler Tumor mehr nachweisbar (pCR). Die [Seite 132↓]histologisch nachweisbare Remission ging in 13 Fällen über das Ausmass der klinisch nachweisbaren Tumorrückbildung hinaus. Bei kombinierter Analyse der klinischen und histologischen Remission betrug die Gesamtansprechrate in der Gruppe der Patienten mit Weichgewebssarkomen 60 % (21 % CR).

Bei 38 der 47 Patienten mit Tumorresektion war eine extremitätenerhaltende Operation möglich, in den meisten Fällen als weite Resektion (n=21). Es lagen 42 R0-, 3 R1- und 2 R2-Resektionen vor. Insgesamt war bei 86 % der Patienten (54/63 Patienten) ein extremitätenerhaltendes Vorgehen möglich.

Die mittlere lokale progressionsfreie Zeit betrug für alle 63 Patienten mit Weichgewebssarkom 63,7 Monate und die 5-Jahres-Progessionsfreiheit 72 %. Wichtigster Faktor für die lokale Tumorkontrolle war die Tumorresektion. Die 5-Jahres-Progessionsfreiheit betrug nach erfolgter Tumorresektion 81 % im Vergleich zu 37 % bei den Patienten ohne Tumorresektion (p=0,001). In der Gruppe der Patienten, bei denen eine R0-Resektion möglich war, betrug die 5-Jahres-Rezidivfreiheit 82 %. Patienten mit Primärtumoren hatten signifikant seltener ein lokales Rezidiv, als Patienten die wegen eines Rezidivtumors behandelt wurden.

Die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit Sarkomen betrug 61,9 Monate und die 5-Jahres-Überlebenszeit 64 %. Wichtigste Einflussfaktoren auf die Überlebenszeit waren das Tumorgrading (p=0,016) und die Tumorgrösse (p=0,046). Die Lokaltherapie hatte keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten. Die Überlebenszeit war nicht signifikant verschieden für Patienten mit und ohne Tumorresektion. Auch eine spätere lokale Tumorprogression war nicht mit einer signifikant schlechteren Gesamtprognose der Patienten verbunden.

37 Patienten wurden vor und nach der isolierten Extremitätenperfusion mit einer 31P-MR-Spektroskopie (MRS) untersucht. In 27 Fällen konnten diese Untersuchungen mit den histologischen Ergebnissen nach Tumorresektion verglichen werden. Für Patienten mit klinisch und histologisch nachweisbarer Remission war der Abfall des PME/β-ATP-Quotienten signifikant grösser als bei Patienten ohne Remission. Mit diesem Verfahren war mit einer Spezifität von 92 % eine Vorhersage der Remission möglich (Sensitivität 67 %).


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94 der 112 behandelten Patienten hatten nach der Extremitätenperfusion im Bereich der Extremität eine regionale Toxizität Grad I-II nach Wieberdink und bei 18 Patienten kam es zu einer höhergradigen Gewebeschädigung (Grad III-IV). Patienten mit einer Perfusion der oberen Extremität hatten signifikant häufiger eine schwere Reaktion. Die postoperativen Serumkonzentrationen von Creatinkinase (CK) und Myoglobin zeigten eine signifikante Korrelation zur regionalen Toxizität (p=0,007 bzw. 0,003).

Messungen des Kompartmentdruckes (28 Patienten) ergaben einen signifikanten Anstieg des Kompartmendruckes während der Perfusion und nach der Reperfusion. Beide Parameter waren bei Patienten mit einer regionalen Toxizität Grad III-IV signifikant stärker ausgeprägt als bei Patienten mit geringerer Reaktion.

Die mittlere relative Flussrate bei der Perfusion betrug 39,6 ml/Liter Gewebevolumen. Die erreichte maximale Gewebetemperatur betrug im Mittel 39,5 °C. Bei 70 % der durchgeführten Perfusionen war kein Übertritt vom extracorporalen in den Systemkreislauf festzustellen. Die mittlere Leckrate betrug 2,0 %. In 5 Fällen musste wegen einer zu hohen Leckrate die Perfusion vorzeitig abgebrochen werden (4 % aller Patienten). Bei Analyse der Zeitdauer einzelner Operationsabschnitte gab es vor allem in der Dauer der Aufwärmphase - das heisst die Zeit vom Abklemmen der Gefässe bis zum Abschluss der Leckkontrolle und bis zum Beginn der Medikamentengabe - deutliche Unterschiede. Bei Patienten (n=21), bei denen aufgrund einer zu hohen Leckrate noch eine Korrektur des Tourniquets oder der Kanülierungsschläuche erforderlich war, war diese Zeit signifikant verlängert (p<0,001).

Die multivariate Analyse der für die regionale Toxizität entscheidenden Einflussfaktoren ergab als einzigen signifikanten Parameter die Dauer der Aufwärmphase während der Perfusion. Das Patientenalter und -geschlecht, die Flussrate bei der Extremitätenperfusion, die maximale Gewebetemperatur sowie die perfundierte Extremität (obere vs. untere) hatten dagegen keinen eigenständigen Einfluss auf die regionale Toxizität.


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Die wichtigsten postoperativen Komplikationen nach isolierter Extremitätenperfusion waren Wundinfektionen (7 %) und venöse Thrombosen (8 %). Blutungskomplikationen betrafen 4/112 Patienten (3,6 %). 1 Patientin ist postoperativ an den Folgen einer Pneumonie und einer Lungenembolie verstorben.

An systemischen Nebenwirkungen der isolierten Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan fiel vor allem eine Erhöhung der Leberwerte auf, mit Anstieg der Transaminasen und des Bilirubins bis zu WHO-Schweregrad III und IV. Einschränkungen der Lebersyntheseleistungen wurden nicht beobachtet. Alle Veränderungen waren spontan rückläufig. Leuko- und Thrombopenien Grad III/IV betrafen häufig Patienten mit einer systemischen Leckrate von > 5 % (29 % bzw. 21 %).

Signifikante Abhängigkeiten der postoperativen Laborwertveränderungen von Patienten- oder Perfusionsparametern konnten nur für die Leuko- und Thrombopenie festgestellt werden. Bei Patienten mit höherer Leckrate und bei Patienten mit Perfusion der unteren Extremität (höheres Gewebevolumen) traten signifikant häufiger niedrige Leukozytenwerte auf und die postoperativen minimalen Leukozyten- und Thrombozytenzahlen waren niedriger.

Peri- und postoperativ traten deutliche Veränderungen der kardiozirkulatorischen Funktion auf. Neben einer Zunahme der Herzfrequenz und des arteriellen Mitteldruckes kam es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens und gleichzeitig zu einem Abfall des peripheren Gefässwiderstandes, welcher 2 Stunden nach Reperfusion der Extremität den niedrigsten Wert erreichte. Eine kurzfristige Schocksituation wurde bei 4 Patienten beobachtet, die Kreislaufverhältnisse liessen sich aber durch ausreichende Volumensubstitution und eine differenzierte Katecholamintherapie rasch stabilisieren. Insgesamt benötigten 42 der 112 Patienten Dobutamin und/oder Arterenol zusätzlich zu Dopamin in der perioperativen Phase.

Es liessen sich keine Unterschiede in der kardiozirkulatorischen Reaktion zwischen Patienten mit und ohne systemischem Leck nachweisen. Der Anteil der Patienten mit einer Leckrate >5 %, die einer Katecholamintherapie bedurften, war jedoch signifikant höher als bei Patienten mit nur geringer Leckrate.


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Die Serum-Procalcitonin(PCT)-Konzentration stieg nach Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan auf Werte von 22,6 ng/ml an, und erreichte ein Maximum zwischen 8 und 36 Stunden nach Reperfusion der Extremität. Dem PCT-Anstieg ging ein starker Anstieg von Interleukin-6 und Interleukin-8 voraus. Es konnten keine Korrelationen der PCT-Konzentration zu hämodynamischen Parametern oder zu Veränderungen der Laborparameter nach Extremitätenperfusion festgestellt werden. Auch eine Abhängigkeit zur systemischen Leckrate ließ sich nicht nachweisen.

Eine Überlegenheit der isolierten Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan beim Melanom gegenüber der Perfusion mit Melphalan alleine kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeleitet werden. Die von uns festgestellte klinische Remissionsrate von 66 % ist nicht höher als in der Literatur angegeben. Möglicherweise liegen die Vorteile der kombinierten Perfusion mit TNF und Melphalan in einer besseren Wirksamkeit auch bei grösserer Tumorzahl sowie in einer Verlängerung des lokoregionären progressionsfreien Intervalls. Um dies zu belegen ist jedoch dringend eine randomisierte Studie erforderlich, die dieses Verfahren mit einer Extremitätenperfusion nur mit Melphalan vergleicht.

Die bisher eingesetzte Dosierung von TNF (3-4 mg) ist willkürlich gewählt und beruht nicht auf Dosis-Wirkungs-Analysen. Systematische Untersuchungen der erforderlichen Dosis sind hier anzustreben. Ziel muss hierbei auch eine Verringerung der regionalen Toxizität sein. Die Kombination von TNF mit anderen Zytostatika – insbesondere mit dem bei Sarkomen hochwirksamen Adriamycin – sollte weiter untersucht werden.

Durch die isolierte Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan kann bei ca. 80 % der behandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenen und primär nicht resektablen Weichgewebssarkomen ein Extremitätenerhalt erreicht werden. Die hohe Rate auch histologisch belegter Remissionen bei diesen Patienten untermauert den Stellenwert dieser Therapie eindrucksvoll. In der Literatur werden für die präoperative Radiotherapie vergleichbare Daten angegeben, allerdings liegen hierzu nur Untersuchungen mit geringen Patientenzahlen vor. Um diese Therapieverfahren systematisch vergleichen zu können, ist in naher Zukunft eine randomisierte Studie anzustreben. Hierbei müssen neben der erreichbaren Remissionsrate und der lokalen Tumorkontrolle vor allem auch die therapiebedingten Komplikationen untersucht werden.


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07.06.2005