Die isolierte Extremitätenperfusion mit Tumornekrosefaktor und Melphalan beim lokoregionär metastasierten Melanom und bei fortgeschrittenen Weichgewebssarkomen

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach

Chirurgie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Christoph Kettelhack
geboren am 2. Mai 1961 in Rheine/Westfalen

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. J. W. Dudenhausen

Eingereicht am:12.Juni 2001

Gutachter:
1. Prof. Dr. W. Hohenberger
2. Prof. Dr. W. Tilgen

Inhaltsverzeichnis

• 1  Einleitung
  • 1.1 Allgemeines
    • 1.1.1 Malignes Melanom
    • 1.1.2 Weichgewebssarkome
  • 1.2 Entwicklung der isolierten Extremitätenperfusion
    • 1.2.1 Historische Entwicklung
    • 1.2.2 Medikamente
    • 1.2.3 Rolle der Hyperthermie
    • 1.2.4 Regionale Toxizität
  • 1.3 Einführung von TNF in die Perfusionstherapie
    • 1.3.1  Wirkungsmechanismus von TNF
    • 1.3.2 Systemische Auswirkungen der Extremitätenperfusion mit TNF
  • 1.4 Indikationen zur Extremitätenperfusion
    • 1.4.1 Melanom
      • 1.4.1.1 Adjuvante Perfusion im Stadium I
      • 1.4.1.2 Therapeutische Perfusion
    • 1.4.2 Weichgewebssarkom
  • 1.5 Remissionsbeurteilung
• 2  Zielsetzung
• 3  Material und Methoden
  • 3.1 Patienten
    • 3.1.1  Melanom
      • 3.1.1.1 Stadieneinteilung, Therapieindikation
      • 3.1.1.2 Vorgeschichte
      • 3.1.1.3 Mehrfache Perfusionsbehandlung
    • 3.1.2 Weichgewebssarkom
      • 3.1.2.1 Tumorcharakterisierung
      • 3.1.2.2  Vorbehandlungen
      • 3.1.2.3 Mehrfache Perfusionsbehandlung
      • 3.1.2.4 Zusätzliche Behandlung
  • 3.2  Isolierte Extremitätenperfusion
    • 3.2.1 Technik der Perfusion
    • 3.2.2  Intraoperative Leckkontrolle
    • 3.2.3 Peri- und postoperative Therapie
      • 3.2.3.1 Antibiotikaprophylaxe
      • 3.2.3.2 Kardiozirkulatorische Parameter
      • 3.2.3.3 Katecholamine
      • 3.2.3.4 Diurese
    • 3.2.4 Erfassung der regionalen Toxizität
      • 3.2.4.1 Haut- und Gewebereaktion nach Wieberdink
      • 3.2.4.2 Myoglobin und Creatinkinase
      • 3.2.4.3 Kompartmentdruckmessung
    • 3.2.5  Perioperative Komplikationen und sytemische Auswirkungen
      • 3.2.5.1 Perioperative Komplikationen
      • 3.2.5.2 Sytemische Auswirkungen
        • 3.2.5.2.1 Laborparameter
  • 3.3 Bestimmung des Therapieerfolges
    • 3.3.1 Klinische Remissionsbeurteilung
    • 3.3.2 Melanom
    • 3.3.3 Weichgewebssarkom
    • 3.3.4 Magnetresonanzspektroskopie
  • 3.4 Verlaufsbeobachtung
  • 3.5  Statistische Methoden
• 4  Ergebnisse
  • 4.1 Operationszeiten
  • 4.2 Gewebevolumen, Flussraten, Gewebetemperatur
  • 4.3  Systemische Leckrate, Restindium-Aktivität
  • 4.4  Onkologische Ergebnisse
    • 4.4.1 Melanom
      • 4.4.1.1 Tumorrückbildung
      • 4.4.1.2  Regionale progressionsfreie Zeit
      • 4.4.1.3 Extraregionäre Progression
      • 4.4.1.4  Gesamtüberleben
      • 4.4.1.5 Patienten mit früherer Extremitätenperfusion
    • 4.4.2  Weichgewebssarkom
      • 4.4.2.1 Klinische Tumorrückbildung
      • 4.4.2.2 Resektionsverfahren
      • 4.4.2.3 Histologische Tumorrückbildung
      • 4.4.2.4  Lokale Tumorprogression
      • 4.4.2.5 Therapie des Lokalen Rezidivs
      • 4.4.2.6 Gliedmaßenerhalt
      • 4.4.2.7 Metastasierung und Gesamtüberleben
        • 4.4.2.7.1  Metastasenfreie Zeit
        • 4.4.2.7.2 Gesamtüberleben
    • 4.4.3  31P-Magnetresonanzspektroskopie (MRS)
      • 4.4.3.1 Einfluß der Perfusionsbehandlung auf die PME/PCR und PME/ β-ATP-Quotienten
      • 4.4.3.2  Korrelation von MRS und histologischer Tumorrückbildung
      • 4.4.3.3 Langzeitverlauf bei Patienten ohne Tumorresektion
  • 4.5  Regionale Toxizität nach isolierter Extremitätenperfusion
    • 4.5.1 Haut- und Gewebereaktion nach Wieberdink
    • 4.5.2 Myoglobin und Creatinkinase
    • 4.5.3 Kompartmentdruckmessung
    • 4.5.4 Einflussgrößen auf die regionale Toxizität
    • 4.5.5  Regionale Langzeitkomplikationen
  • 4.6  Perioperative Komplikationen und systemische Auswirkungen
    • 4.6.1 Allgemeine Komplikationen
    • 4.6.2 Regionale Komplikationen
    • 4.6.3  Sytemische Auswirkungen
      • 4.6.3.1 Sytemische Toxizität nach WHO-Klassifikation
      • 4.6.3.2 Abhängigkeit systemischer Laborwertveränderungen von Perfusionsparametern
      • 4.6.3.3  Kardiozirkulatorische Parameter
        • 4.6.3.3.1 Katecholamine
      • 4.6.3.4 Procalcitonin, Interleukin-6 und Interleukin-8
• 5  Diskussion
  • 5.1 Therapieergebnisse
    • 5.1.1 Melanom
    • 5.1.2 Weichgewebssarkom
  • 5.2 Sytemische Auswirkungen und allgemeine Komplikationen
    • 5.2.1 Intraoperative Leckkontrolle
    • 5.2.2 Wundkomplikationen
  • 5.3 Regionale Toxizität
• 6  Zusammenfassung
• Literaturverzeichnis
• Abkürzungsverzeichnis
• Danksagung
• Curriculum vitae
• EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG

Tabellen

• Tabelle 1: Diagnose und Geschlechtsverteilung der 112 Patienten, die mit einer isolierten Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan behandelt wurden
• Tabelle 2: MD Anderson-Stadienverteilung der Patienten mit malignem Melanom
• Tabelle 3: Tumorlokalisation bei Patienten mit Weichgewebssarkomen
• Tabelle 4: Histologische Tumortypen der Patienten mit Weichgewebssarkomen
• Tabelle 5: Operative Zugangswege für die isolierte Extremitätenperfusion mit TNF/Melphalan (112 Patienten)
• Tabelle 6: Medikamentendosierung bei der isolierten Extremitätenperfusion
• Tabelle 7: Wieberdink-Klassifikation der regionalen Toxizität nach isolierter Extremitätenperfusion ⁴³
• Tabelle 8: Systemische Leckrate nach isolierter Extremitätenperfusion
• Tabelle 9: Klinische Tumorrückbildung bei Patienten mit Melanom
• Tabelle 10: Klinische Tumorrückbildung in Abhängigkeit von der Anzahl der Tumoren bei Patienten mit Melanom
• Tabelle 11: Multivariate Analyse der Einflussfaktoren für die Remission nach isolierter Extremitätenperfusion bei Patienten mit Melanom
• Tabelle 12: Cox-Regressionsanalyse für die lokoregionäre progressionsfreie Zeit bei Patienten mit Melanom
• Tabelle 13: Tumormanifestationen im weiteren Verlauf bei Patienten mit Melanom
• Tabelle 14: Cox-Regressionsanalyse der Einflussfaktoren auf die Überlebenszeit der Patienten mit Melanom
• Tabelle 15: Klinische Tumorrückbildung nach Extremitätenperfusion bei den Patienten mit Weichgewebssarkomen
• Tabelle 16: Patienten ohne nachfolgende Tumorresektion nach der Perfusionsbehandlung
• Tabelle 17: Resektionsverfahren bei 47 Patienten mit Weichgewebssarkomen, deren Tumoren reseziert wurden
• Tabelle 18: Vergleich des klinischen Ansprechens mit dem histologischen Nekrosegrad bei den Patienten mit Tumorresektion (n=47)
• Tabelle 19: Gesamtansprechrate nach gemeinsamer Beurteilung von klinischer und histologischer Tumorrückbildung bei Patienten mit Weichgewebssarkomen
• Tabelle 20: Einflussfaktoren für die Entwicklung eines Lokalrezidives (chi²-Test)
• Tabelle 21: Zusammenfassung der erneuten Tumormanifestationen der Patienten mit Weichgewebssarkomen
• Tabelle 22: Cox-Regressionsanalyse für die Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit Weichgewebssarkomen
• Tabelle 23: Quotienten der Phosphormetaboliten vor und nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan und prozentuale Veränderung (n=37)
• Tabelle 24: Klinische Tumorrückbildung vs. histologisch nachweisbarem Nekrosegrad nach Extremitätenperfusion bei Patienten die mit ³¹P-MRS untersucht wurden (n=27)
• Tabelle 25: Quotienten der Phosphormetaboliten und relative Änderungen nach Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan in Abhängigkeit von der erreichten Tumorremission (n=27)
• Tabelle 26: Vergleich der klinischen und histologischen Remission mit einem Ansprechen nach MRS-Kriterien
• Tabelle 27: Regionale Toxizität nach Wieberdink ⁴³
• Tabelle 28: Regionale Toxizität n. Wieberdink bei Patienten mit Perfusion der oberen und der unteren Extremität (p=0,024)
• Tabelle 29: Maximale Serumkonzentrationen von Myoglobin und Creatinkinase (CK) nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan
• Tabelle 30: CK- und Myoglobinkonzentrationen bei Patienten mit geringer vs. schwerer Gewebereaktion (Wieberdink-Klassifikation)
• Tabelle 31: Häufigkeitsverteilung der postoperativen CK-Konzentrationen in den Gruppen mit geringer oder schwerer regionaler Toxizität
• Tabelle 32: Häufigkeitsverteilung der postoperativen Myoglobin-Konzentrationen in den Gruppen mit geringer oder schwerer regionaler Toxizität
• Tabelle 33: Veränderungen des Kompartmentdruckes vs. regionale Toxizität n. Wieberdink
• Tabelle 36: Regionale Toxizität der Patienten mit Korrektur des Tourniquets oder der Kanülierung bei der Perfusion (p=0,042)
• Tabelle 37: Vergleich von Perfusionsparametern zwischen Patienten mit und ohne Korrekturmaßnahme zur Leckbeseitigung
• Tabelle 38: Allgemeinkomplikationen nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF/Melphalan
• Tabelle 39: Systemische Nebenwirkungen nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan (WHO-Klassifikation)
• Tabelle 40: Deskripitve Analyse der postoperativen Laborwerte nach isolierter Extremitätenperfusion
• Tabelle 41: Anteil der Patienten mit Leukozytenwerten unterhalb des Normalbereiches in Abhängigkeit von der perfundierten Extremität und der systemischen Leckrate
• Tabelle 42: Zusammenstellung postoperativer Laborwertveränderungen in Abhängigkeit von Perfusionsparametern. Angegeben sind signifikante P-Werte (Mann-Whitney) sowie die Mittelwerte in den Untergruppen
• Tabelle 43: Häufigkeit der zusätzlichen Therapie mit Arterenol und/oder Dobutamin in Abhängikeit von der systemischen Leckrate während der Extremitätenperfusion

Bilder

• Abbildung 1: Relative Flussrate während der isolierten Extremitätenperfusion in Abhängigkeit vom Extremitätenvolumen
• Abbildung 2: Erreichte maximale Gewebetemperatur in Abhängigkeit von der Flussrate bei der isolierten Extremitätenperfusion
• Abbildung 3: Lokoregionäre progressionsfreie Zeit der Patienten mit malignem Melanom nach Extremitätenperfusion
• Abbildung 4: Lokoregionäre progressionsfreie Zeit in Abhängigkeit von der erreichten Tumorremission
• Abbildung 5: Lokoregionäre progressionsfreie Zeit in Abhängigkeit von der zum Perfusionszeitpunkt bestehenden Tumorlast (Anzahl der Metastasen)
• Abbildung 6: Metastasenfreie Zeit in Abhängigkeit vom Ergebnis der Perfusionsbehandlung
• Abbildung 7: Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit malignem Melanom nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan
• Abbildung 8: Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit malignem Melanom in Abhängigkeit vom Befall der regionären Lymphknoten (LK-Met.)
• Abbildung 9: Lokalrezidiv- bzw. lokale progressionsfreie Zeit für Patienten mit Weichgewebssarkomen (n=63)
• Abbildung 10: Vergleich der regionalen progressionsfreien Zeit für Patienten mit und ohne nachfolgende Tumorresektion (Logrank p<0,001, n=63)
• Abbildung 11: Vergleich der regionalen progressionsfreien Zeit für Patienten mit Primärtumor vs. Rezidivtumor (Logrank p=0,018, n=63)
• Abbildung 12: Lokalrezidivfreie Zeit nach Extremitätenperfusion mit TNF/Melphalan und R0-Resektion (n=42)
• Abbildung 13: Krankheitsfreies Intervall der Patienten mit Weichgewebssarkomen (Patienten mit primären Metastasen ausgeschlossen, n=56)
• Abbildung 14: Metastasenfreie Zeit der Patienten mit Weichgewebssarkomen (Patienten mit primären Metastasen ausgeschlossen, n=56)
• Abbildung 15: Gesamtüberleben aller 63 Patienten mit Weichgewebssarkomen
• Abbildung 16: Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Tumorgrading (n=56, p=0,016)
• Abbildung 17: Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Tumorgröße (T1 vs. T2, p=0,046)
• Abbildung 18: Gesamtüberleben der Patienten mit Weichgewebssarkomen in Abhängigkeit von einer durchgeführten Tumorresektion (p=0,253)
• Abbildung 19: Gesamtüberleben der Patienten mit Weichgewebssarkomen in Abhängigkeit von einer lokalen Tumorprogression (p=0,406)
• Abbildung 20: MRS-Langzeitverlauf bei einer Patientin (Pat.1), deren Tumor nach der Perfusion nicht reseziert wurde. Perfusion am 9.11.1994. Rezidiv klinisch festgestellt am 15.6.1995
• Abbildung 21: MRS-Langzeitverlauf bei anhaltender Remission nach isolierter Extremitätenperfusion. Perfusion am 22.5.1995 (Pat.2)
• Abbildung 22: Boxplot der maximalen Myoglobin-Konzentration in Abhängigkeit von der regionalen Toxizität
• Abbildung 23: Boxplot der maximalen Creatinkinase (CK)-Konzentration in Abhängigkeit von der regionalen Toxizität
• Abbildung 24: Verlauf des Kompartmentdruckes während und nach der Extremitätenperfusion (Patient 1)
• Abbildung 25: Verlauf des Kompartmentdruckes während und nach der Extremitätenperfusion (Patient 2)
• Abbildung 26: Verlauf des Kompartmentdruckes während und nach der Extremitätenperfusion (Patient 3)
• Abbildung 27: Verlauf des Kompartmentdruckes bei einem Patienten (Pat.4), bei dem eine operative Faszienspaltung erforderlich wurde
• Abbildung 28: Relativer Anstieg des Kompartmentdruckes während der Perfusion und nach der Reperfusion bei Patienten mit einer regionalen Toxizität Wieberdink 1-2 vs. 3-4 (p=0,014 bzw. p=0,007)
• Abbildung 29: Boxplot der Dauer derAufwärmphase bei Patienten mit und ohne Korrekturmaßnahme zur Leckbeseitigung (p<0,001)
• Abbildung 30: Boxplot der minimalen postoperativen Leukozytenzahl in Abhängigkeit von der perfundierten Extremität (p=0,006, Mann-Whitney)
• Abbildung 31: Boxplot der minimalen postoperativen Leukozytenzahl in Abhängigkeit von der systemischen Leckrate (p=0,006, Mann-Whitney)
• Abbildung 32: Herzfrequenz und mittlerer arterieller Druck während und nach isolierter Extremitätenperfusion
• Abbildung 33: Herzzeitvolumen (HZV) und peripherer Gefässwiderstand (SVR) während und nach isolierter Extremitätenperfusion
• Abbildung 34: Vergleich der Herzfrequenz von Patienten mit und ohne nachweisbares sytemisches Leck während der Perfusion
• Abbildung 35: Vergleich des mittleren arteriellen Druckes (MAP) von Patienten mit und ohne nachweisbares sytemisches Leck während der Perfusion
• Abbildung 36: Vergleich des Herzzeitvolumens (HZV) von Patienten mit und ohne nachweisbares sytemisches Leck während der Perfusion
• Abbildung 37: Vergleich des peripheren Widerstandes (SVR) von Patienten mit und ohne nachweisbares sytemisches Leck während der Perfusion
• Abbildung 38: Serum-Procalcitonin nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan
• Abbildung 39: Zeitlicher Verlauf der Serumkonzentrationen von IL-6, IL-8 und Procalcitonin nach isolierter Extremitätenperfusion mit TNF und Melphalan