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1  Einführung

Kardiovaskuläre Erkrankungen, wie die koronare Herzkrankheit, der akute Myokardinfarkt oder die Herzinsuffizienz, stellen eine der häufigsten Todesursachen in industrialisierten Ländern dar. Atherosklerotische Gefässwandveränderungen der Koronarien oder peripherer Gefässe sind massgeblich an der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen beteiligt.

Die Entstehung der Atherosklerose oder Atherogenese ist ein chronisch inflammatorischer Prozess beginnend mit einer Schädigung des Gefässendothels durch multiple kardiovaskuläre Risikofaktoren. [1] Im Rahmen der Endothelschädigung werden vermehrt Adhäsionsmoleküle für Blutmonozyten exprimiert. [2] Hierdurch kommt es nach initialer Adhäsion der Monozyten zur transendothelialen Migration dieser inflammatorischen Zellen in das Subendothelium. [3] Im folgenden kommt es zur Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen, welche sich durch die Aufnahme von oxidiertem und azetyliertem LDL-Cholesterin zu sogennanten Schaumzellen entwickeln. [4] Diese Schaumzellen bilden dann zusammen mit extrazellulären Matrixmolekülen einen wesentlichen Bestandteil der frühen atherosklerotischen Läsion oder Plaque. [4] Im weiteren Verlauf kommt es zusätzlich zur Einwanderung von glatten Gefässmuskelzellen aus der Gefässmedia und anschliessender Zellproliferation. [5] Die kontinuierliche Abfolge dieser Ereignisse führt dann letztlich zur Einengung des Gefässlumens.

Die genannten Prozesse während der Atherogenese werden durch eine Reihe von pro- aber auch anti-atherosklerotischen Faktoren reguliert. Ein zentraler pro-atherosklerotischer Wachstumsfaktor ist das vasoaktive Peptidhormon Angiotensin II. [6] Zentrale Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) (Angiotensin II, Angiotensin-rezeptoren Typ 1 (AT1-R)/ Typ 2 (AT2-R) und Angiotensin-Converting Enzym (ACE)) sind in humanen atherosklerotischen Läsionen vermehrt exprimiert. [7, 8, 9] In der HOPE-Studie (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) konnte an 9297 Patienten mit multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren gezeigt werden, dass die pharmakologische Blockierung des RAS mittels des ACE-Inhibitors Ramipril zur anhaltenden Reduzierung von kardiovaskulären Ereignissen führt. [10] Zusätzlich wurde in verschiedenen Tiermodellen demonstriert, dass ACE-Inhibitoren und AT1-R-Blocker die Entstehung von atherosklerotischen Gefäßwandläsionen abschwächen. [11, 12] Die direkte Infusion von Angiotensin II verstärkt die Entstehung von atherosklerotischen Läsionen in Apolipoprotein E-defizienten Mäusen unabhängig von Angiotensin II’s blutdrucksteigernden Wirkung. [13] Aus diesem Grunde wurden zusätzliche direkte, pro-atherogene Effekte von Angiotensin II auf vaskuläre Zellen diskutiert. Wir untersuchten direkte pro-atherosklerotische Wirkungen von Angiotensin II auf humane periphere Monozyten und glatte Gefässmuskelzellen. Im Rahmen dieser Untersuchungen konnten wir nachweisen, dass Angiotensin II nach Bindung an den AT1-R über Aktivierung spezifischer zytoplasmatischer Signalwege die Migration von Monozyten als direkter Chemotaxisfaktor induziert. [14] Zusätzlich stimuliert Angiotensin II die Proliferation von glatten Gefässmuskelzellen und hat somit auch in der späten Phase der Plaqueprogression eine pro-atherogene Wirkung. [15]

Den pro-atherosklerotischen Faktoren in der Gefässwand stehen eine Reihe von atherosklerose-hemmenden Modulatoren gegenüber. Wichtige Regulatoren von anti-atherogenen Effekten in der Gefässwand sind eine Gruppe von ligand-aktivierten nukleären Hormonrezeptoren, die Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR). [16] Man unterscheidet zwischen drei PPAR Isoformen: PPARα , PPARδ und PPARγ. [16] In der Gefässwand sind hauptsächlich PPARα und PPARγexprimiert, wobei die [Seite 4↓]Expression in Endothelzellen, in glatten Gefässmuskelzellen und in Monozyten/ Makrophagen nachweisbar ist. [16] PPARs werden durch unterschiedliche endogene und exogene Liganden aktiviert. PPARα Aktivität wird durch Bindung von endogenen Eicosanoiden und durch Fibrate stimuliert, wohingegen PPARγ durch Prostglandinderivate und die als Insulinsensitizer in der oralen anti-diabetischen Therapie verwendeten Thiazolidindeone oder Glitazone aktiviert. [17, 18] Nach Ligandenaktivierung kommt es zur Bindung mit dem nukleären Rezeptor RXRα. [19] Anschliessend erfolgt die Bindung des PPAR/ RXRα-Heterodimers an spezifische Promotorregionen (PPAR Response Elemente, PPRE) in Zielgenen. [19] Als Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren regulieren PPARs neben metabolischen Prozessen in Leber und Fettgewebe, direkt die vaskuläre Genexpression. Wir konnten sowohl in in-vitro Untersuchungen als auch im Tiermodell nachweisen, dass aktiviertes PPARα und γwesentliche atherosklerose-fördernde Prozesse inhibiert und die Entstehung von atherosklerotischen Läsionen blockiert. [20, 21, 22] Die pharmakologische Aktivierung von PPARs mit Verbesserung des metabolischen Profils und direkten vaskulären Effekten stellt somit einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz bei der Behandlung von atherosklerose-bedingten kardiovaskulären Erkrankungen dar.

Interaktionen zwischen dem pro-atherogenen Angiotensin II und anti-atherogen wirkenden PPARs sind bisher nur unvollständig aufgeklärt. Die Kenntnisse dieser Interaktionen könnte von wichtiger klinischer Bedeutung sein, da ACE-Inhibitoren bzw. AT1R-Antagonisten und PPAR-Liganden häufig zur Behandlung von kardiovaskulären Risikopatienten eingesetzt werden. Hierbei würden synergistische Interaktionen in der Gefässwand von grosser Wichtigkeit sein. So kommt es nach Behandlung mit PPARγ-Liganden zur Repression des AT1R Genexpression in glatten Gefässmuskelzellen. [23] Zusätzlich beeinflussen PPARγ-Liganden die AT1R-vermittelte Signaltransduktion in vaskukären Zellen. [24] Wir konnten zeigen, dass PPARγ-Liganden durch Blockade des pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktor Egr-1 in-vivo die Angiotensin II-induzierte Atherosklerose inhibiert. [25] Die weitere Aufklärung der pathophysiologischen Verbindungen von Angiotensin II und PPARs in der Gefässwand kann zur Verbesserung der Spezifität und Effektivität kardioprotektiver pharmakologischer Therapien beitragen.

Die im Folgenden vorgestellten Arbeiten stellen die Untersuchungsergebnisse zu pro-atherogenen Effekten von Angiotensin II und anti-atherogenen Wirkungen von PPAR-Aktivatoren in vaskulären Zellen vor und beschreiben Interaktionen der beiden Systeme in der Gefässwand.


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22.04.2004