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3  Zusammenfassung

Die Entstehung atherosklerotischer Gefässwandveränderungen ist ein chronischer Prozess, welcher durch vaskuläre pro-atherosklerotische Wachstumsfaktoren und anti-atherosklerotisch wirkende Modulatoren in der Gefässwand reguliert wird. Die initialen Schritte der Atherogenese entsprechen einer vaskulären Inflammation, welche im Verlauf eine Reihe von funktionellen Veränderungen (Migration, Proliferation) lokaler VSMC induziert. [1, 5] Angiotensin II ist sowohl in in-vitro als auch in in-vivo Studien als ein zentraler pro-atherosklerotischer Wachstumsfaktor identifiziert worden. Im Rahmen dieser Studien konnten wir zeigen, dass Angiotensin II als pro-inflammatorischer Faktor einen initialen Schritt in der Atherogenese, die Migration von Blutmonozyten, direkt induziert. [14] Diese Daten sind im Einklang mit einer Reihe von inflammationsfördernden Effekten von Angiotensin II in vaskulären/ inflammatorischen Zellen. [60] Zusätzlich stimuliert Angiotensin II in der Anwesenheit anderer Wachstumsfaktoren die Proliferation von VSMC über die Aktivierung verschiedener Zellzyklusmoleküle. [15] Die Proliferation von VSMC verstärkt das Plaquewachstum in den späten Phasen der Atherosklerose. Pro-atherosklerotische in-vitro Effekte von Angiotensin II resultieren in einer massiven Zunahme atherosklerotischer Läsionen durch Angiotensin II im Tiermodell. [13, 25] Die pro-atherosklerotische Funktion von Angiotensin II wird parallel durch klinische Daten unterstützt, in denen gezeigt wird, dass die Angiotensin II Blockade durch ACE-Inhibitoren oder AT1-R Antagonisten zu einer Reduktion atherosklerotischer Gefässwandveränderungen führt, was letztendlich in einer Senkung der kardiovaskulären Mortalität resultiert. [10, 61]

Demgegenüber stehen multiple atherosklerose-hemmende Faktoren in der Gefässwand. In der Gruppe dieser Faktoren spielen die nukleären Hormonrezeptoren der PPARs eine wichtige pathophysiologische und klinische Rolle. [62] Aktiviert durch endogene Liganden supprimieren PPARs pro-atherosklerotische Abläufe in der Gefässwand. Eine zusätzliche Aktivierung wird durch exogene, synthetische Liganden erreicht, welche in der Therapie metabolischer Erkrankungen bereits klinisch eingesetzt werden. Zwei PPAR Isoformen sind in der Gefässwand überwiegend exprimiert, PPARα und PPARγ . [62] Beide Isoformen vermitteln anti-atherosklerotische Effekte durch die transkriptionelle Regulation unterschiedlicher Zielgene. Wir untersuchten die PPAR-vermittelte Regulation dieser Zielgene und damit zusammenhängende Funktionen in Monozyten und in VSMC. Die Vorbehandlung mit PPARα und PPARγ Liganden resultiert in einer signifikanten Reduktion der MCP-1-induzierten Monozytenmigration. [21] Die anti-migratorische Aktivität von PPARγ wird durch die Blockade der matrixdegradierenden MMPs vermittelt, wobei PPARα eher direkt chemotaktische Funktionen in VSMCs beeinflusst. Einen potentiellen Mechanismus der anti-migratorischen Wirkungen von PPARα Liganden konnten wir in VSMC charakterisieren. In diesen Zellen hemmen PPARα Aktivatoren die TGF-β -induzierte-Expression der β 5-Integrine, welche für die VSMC Migration erforderlich sind. [20] Im Rahmen dieser Untersuchungen konnten wir parallel einen neuen molekularen Mechanismus PPARα -vermittelter Gensuppression identifizieren. Nach Ligandaktivierung von PPARα kommt es zur Interaktion mit dem Smad 4 Transkriptionsfaktor, der zur Gruppe der TGF-β -regulierten Transkriptionsfaktoren gehört. Diese Interaktion blockiert die Transkription des β 5-Integrins. Die Hemmung der Migration vaskulärer Zellen durch PPAR-Aktivatoren wird durch die anti-proliferativen Effekte dieser Rezeptoren ergänzt. [49] In weiterführenden Studien zeigten wir, dass die anti-proliferative Wirkung von PPARγ auf der Ebene des Zellzyklus vermittelt wird. PPARγ Liganden hemmen die mitogen-induzierte Zellzyklusprogression durch Blockade der Rb-Phosphorlyierung. [22] Durch die Regulation sogenannter cyclin-abhängiger Kinaseinhibitoren inhibieren PPARγ Aktivatoren die Kinaseaktivität zentraler G1-Phase [Seite 26↓] Enzyme resultierend in der Hypophosphorylierung des Rb Proteins. Die Inhibierung des cyclin-abhängigen Kinaseinhibitors p21Cip1 durch PPARs wird auf posttranskriptioneller Ebene vermittelt. [52] Durch die Aktivitätssteigerung spezifischer Phosphatasen nach PPARγ Aktivierung kommt es zur Dephosphorylierung und Deaktivierung der PKCδ Isoform. Diese Deaktivierung führt dann zur Supression von p21Cip1 . Mit diesen Studien identifizierten wir zentrale molekulare Wirkmechanismen, welche den anti-atherosklerotischen Wirkungen von PPARγ -Liganden zugrundeliegen.

Die beschriebenen anti-atherosklerotischen in-vitro Effekte der PPAR Aktivatoren konnten wir für PPARγ in einem Atherosklerose-Tiermodell in-vivo bestätigen. Die Behandlung mit Troglitazon hemmt signifikant die Entstehung atherosklerotischer Gefässläsionen unabhängig von der Beeinflussung metabolischer Parameter. [57] Im weiteren bestätigte sich die Wichtigkeit der anti-migratorischen Wirkung von PPARγ Liganden auf Monozyten, da es unter Troglitazonbehandlung zu einer deutlichen Suppression der Makrophagen-akkummulation in den Läsionen kommt.

Zur Klärung ob beide Systeme direkt miteinander interagieren und ob diese Interaktion Auswirkungen auf die Funktion der Systeme während der Atherogenese hat verwendeten wir ein atherosklerotisches Tiermodell, in dem die Entwicklung der Atherosklerose überwiegend durch Angiotensin II vermittelt wird. In diesen Angiotensin II-infundierten LDL-R-defizienten Mäusen hemmt Rosiglitazon deutlich die Entstehung atherosklerotischer Läsionen. [25] Diese Daten bestätigen das Vorhandensein direkter Interaktionen zwischen Angiotensin II und PPARγ . PPARα Liganden inhibieren ebenfalls pro-atherosklerotische Angiotensin II Effekte in-vivo. So blockiert der PPARα Aktivator Docosahexanoic Acid oxidative und inflammatorische Angiotensin II Wirkungen in Angiotensin II-infundierten Ratten. [58] Diese Interaktionen in-vivo werden durch eine Reihe von in-vitro Studien bestätigt. PPARα und PPARγ Aktivatoren inhibieren die Angiotensin II-induzierte Expression des Cyclooxygenase-2 (Cox-2) Gens in VSMC. [63] Die Inhibierung von Cox-2 führte zur Blockade der Angiotensin II-stimulierten Migration und DNA-Synthese in VSMC. Zusätzlich hemmen PPARγ Liganden die Aktivierung der MAPK-ERK1/2, ein zentraler Signaltransduktionsweg im Rahmen Angiotensin II-vermittelter Wirkung in vaskulären Zellen. [24] Ein zugrundeliegender molekularer Mechanismus dieser Interaktion lässt sich bei genauer Analyse der untersuchten Zielgene erkennen. Angiotensin II vermittelt seine pro-atherosklerotischen Effekte über die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NFκ B, AP-1 und Egr-1. [25, 64, 65] Es konnte gezeigt werden, das PPARα direkt mit NFκ B und AP-1 Komponenten interagiert und dadurch die folgende Gentranskription blockiert. [66] PPARγ Liganden hemmen die Expression von Egr-1 durch Interaktion mit einem Serum response Element im Egr-1 Promotor. [25] Die Deaktivierung Angiotensin II-stimulierter Transkriptionsfaktoren durch PPARs könnte die molekulare Grundlage für die beobachteten Wechselwirkungen sein. Die inhibitorischen Wirkungen der PPARs auf Angiotensin II-vermittelte Genstimulation, scheinen durch die entgegengesetzte Regulation von PPARs durch Angiotensin II ergänzt zu werden. Die Infusion von Angiotensin II in Apolipoprotein E-defiziente Mäuse reduzierte signifikant die vaskuläre Expression von PPARα und PPARγ , bei gleichzeitiger Induktion pro-atherosklerotischer Zielgene (MCP-1, E-Selektin, ICAM-1, VCAM-1, Cox-2). [67] Es ist somit anzunehmen, dass ein Teil der pro-atherosklerotischen Angiotensin II Wirkung aus der Reduktion einer endogen vorhandenen, anti-atherosklerotischen PPAR Aktivität resultiert. Zusammenfassend bestehen multiple bidirektionale Interaktionen zwischen Angiotensin II und PPARs, welche einen wesentlichen Einfluss auf die Entstehung und Progression atherosklerotischer Gefässveränderungen haben.

Aus den beschriebenen Interaktionen lassen sich auch klinisch therapeutische Konsequenzen für die Zukunft ableiten. Inhibitoren Angiotensin II-vermittelter Effekte, wie ACE-Hemmer oder AT1-R Antagonisten, werden seit Jahren in der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen verwendet. Gleichzeitig werden kardiovaskuläre [Seite 27↓] Hochrisikopatienten häufig mit PPAR Aktivatoren behandelt. Vor dem Hintergrund der bestehenden Wechselwirkungen dieser beiden Systeme könnte durch den Einsatz von z.B. AT1-R Antagonisten in Kombination mit Glitazonen synergistische Effekte induziert werden. Diese Synergismen würden nicht nur metabolische Parameter verbessern, sondern auch anti-atherosklerotische Wirkungen der Pharmaka in der Gefässwand potenzieren. Hierdurch könnten neue spezifische Therapiekonzepte für kardiovaskuläre Risikopatienten entstehen.


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22.04.2004