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1  Einführung

1.1 Genetische Variabilität und ihre Folgen für Arzneimittelwirkungen und -risiken

Bei der Vorordnung eines Medikamentes lässt sich oft nicht ausreichend vorhersagen, ob bei einem Patienten ein zufrieden stellender Therapieerfolg erreicht wird, oder ob die Gabe zu Therapieversagen bzw. Nebenwirkungen führen wird. Nach Erhebungen von Lazarou et al. [Lazarou, 1998] beträgt bei Klinikpatienten die Inzidenz schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen 6,7 Prozent, die der tödlichen 0,37 Prozent. Arzneimittel­nebenwirkungen sind damit die fünfthäufigste Todesursache in den USA – nach koronarer Herzkrankheit, Krebs, Schlaganfall und Lungenkrankheiten und noch vor Unfällen, Diabetes mellitus und Pneumonie. Allein die direkten Folgekosten von Arzneimittel­neben­wirk­ungen werden in den Vereinigten Staaten auf 1,4 bis 4 Milliarden US-Dollar im Jahr geschätzt [Lazarou, 1998]. Für Europa liegen ähnliche Daten vor [Schneeweiss, 2002].

Die Pharmakogenetik befasst sich mit dem Einfluss genetischer Variabilität auf die Arzneimittelwirkung [Evans, 2003]. Eines der wesentlichen Ziele ist es, die Auswahl und Dosierung eines Arzneimittels optimal an den individuellen Bedarf eines Patienten anzupassen und so relative Überdosierungen, die Ursache vieler Arzneimittelnebenwirkungen sind, zu vermeiden . Genetische Variabilität beeinflusst die Wirkung von Arzneimitteln von der Absorption bis zur vollständigen Elimination [Evans, 2003]. In Abb. 1 sind die Auswirkungen genetischer Varianten auf die individuelle Arzneimittelwirkung dargestellt. Genetische Variabilität findet man auf Seiten der Pharmakokinetik (Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination) eines Medikamentes sowie der Pharmakodynamik (Medikamenteneffekte). Nahezu alle Enzyme des Fremd­stoff­metabolismus weisen genetische Varianten (Polymorphismen) auf, die zu Aktivitätseinschränkung bis hin zum völligen Ausfall führen können [Evans, 1999]. Bei heterozygoten Trägern sind im Vergleich zu den homozygoten die betreffenden Aktivitätsunterschiede abgeschwächt. Varianten in Genen von Arzneimitteltransportern beeinflussen die Aufnahme und Verteilung von Fremdstoffen im Organismus. Genetische Varianten in den Zielstrukturen von Medikamenten, wie Arzneimittelrezeptoren oder intrazellulären Molekülen der Signaltransduktion und Genregulation, haben Auswirkungen auf die molekularen Arzneimitteleffekte.


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Abb. 1: Zusammenspiel pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Strukturen als Ursachen für Variabilität in der Arzneimittelwirkung.

In Zukunft erhofft man sich aufgrund der raschen Entwicklung molekularbiologischer Technologien, die genetische Variabilität in der Arzneimittelwirkung auf breiter Basis aufklären zu können und dieses Wissen sowohl für die Arzneimittelentwicklung als auch zur Individualisierung der modernen Arzneitherapie einzusetzen.

Genetische Polymorphismen in Molekülen, die eine Rolle für die Krankheitsgenese spielen, haben häufig auch Auswirkungen auf die Wirksamkeit einer Arzneitherapie. Umgekehrt können Varianten in Enzymen des Arzneistoffmetabolismus auch Auswirkungen auf die Entstehung von Krankheiten (Krankheitssuszeptibilität) haben, da sie auch am Abbau körpereigener Substanzen und Fremdstoffe aus Nahrung und der Umwelt mitwirken. [Lindpaintner, 2003]. Bei bestehenden Krankheiten kann die molekulargenetische Information in vielen Fällen zu einer präziseren Diagnose führen und somit eine gezielte Therapie ermöglichen.


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1.1.1  Genetische Polymorphismen im Bereich der Pharmakokinetik

Pharmakogenetische Varianten in Enzymen des Arzneistoffmetabolismus führen zu Unterschieden in der Pharmakokinetik, also zu Unterschieden in den Konzentrationen von Arzneistoffen und deren Metaboliten im Blut und in den Zielgeweben. Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln und der Einfluss genetischer Variabilität wird durch pharmakokinetische Kenngrößen wie Plasmakonzentrationen, Clearance, Verteilungsvolumen, Eliminations­halb­werts­zeit und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the concentration time curve , AUC) beschrieben.

Tabelle 1 enthält wichtige Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels, die einen funktionell bedeutsamen erblichen Polymorphismus aufweisen. Die so genannten Phase-I-Reaktionen der Arzneistoff-Biotransformation umfassen kleine Molekülmodifikationen (Oxidations- und Reduktionsreaktionen) und werden meist durch die Enzymfamilie der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) vermittelt. Fünf Vertreter dieser Enzymfamilie, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 und CYP1A2, metabolisieren den weitaus größten Teil aller lebergängigen Arzneimittel [Shimada, 1994]. Für CYP2D6 und CYP2C19 sind genetische Polymorphismen bekannt, die zu einem völligen Fehlen des jeweiligen Enzyms führen [De Morais, 1994, Sachse, 1997]. Bei CYP2C9 gibt es Polymorphismen, welche die Enzymaktivität stark herabsetzen [Miners, 1998]. Die interindividuelle Variabilität der Aktivität von CYP3A4 ist hingegen nach heutigem Kenntnisstand nur zu einem geringen Teil durch definierte Genpolymorphismen erklärbar [Sata, 2000].


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Tabelle 1: Wichtige Enzyme des Arzneimittel- bzw. Fremdstoff-Stoffwechsels, mit einem erblichen Polymorphismus

Phase I

Funktionelle Bedeutung des Polymorphismus

Häufigkeit homo­zygoter genetischer Varianten*

Bedeutung u.a. für folgende Arzneistoffe

Cytochrom P450 (CYP) 1A2

hohe Induzierbarkeit

46%

Clozapin, Imipramin, Koffein, Lidocain, Paracetamol, Theophyllin

CYP2A6

reduzierte Aktivität

1%

Fadrazol, Halothan, Losigamon, Nikotin, Tegafur

CYP2B6

reduzierte Aktivität

2%

Bupropion, Propofol

CYP2C8

reduzierte Aktivität

1,7%

Carbamazepin, Cerivastatin, Paclitaxel, Pioglitazon, Rosiglitazon, Tolbutamid, Verapamil, Warfarin

CYP2C9

reduzierte Aktivität

1-3%

Celecoxib, Clopidogrel, Diclofenac, Fluvastatin, Glibenclamid, Ibuprofen, Losartan, Phenprocoumon, Phenytoin, Piroxicam, Sildenafil, Tolbutamid, Torasemid, Warfarin

CYP2C19

fehlende Aktivität

3%

Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Proguanil, Propranolol, Rabeprazol

CYP2D6

fehlende Aktivität

und

extrem hohe Aktivität durch Genduplikation

7%

2-3%

Ajmalin, Amitriptylin, Carvedilol, Codein, Flecainid, Fluoxetin, Galanthamin, Haloperidol, Metoprolol, Mexiletin, Ondansetron, Propafenon, Tamoxifen, Timolol, Tropisetron

CYP3A4,

CYP3A5,

CYP3A7

Aktivitätsabschwächung

Expression von CYP3A7 beim Erwachsenen

mehrere, teils seltene Mutationen

Chinidin, Cyclosporin A, Cortisol, Dapson, Diltiazem, Erythromycin, Lidokain, Midazolam, Nifedipin, Paclitaxel, Sildenafil, Simvastatin, Tacrolimus, Triazolam, Verapamil, Zolpidem

Flavinabhängige Monooxygenase 3 (FMO3)

verminderte Aktivität

9%

Perazin, Sulindac, Albendazol, Benzydamin

Butyrylcholinesterase (BCHE)

verminderte Aktivität

0,03%

Succinylcholin

Dihydropyrimidin­dehydrogenase (DPYD)

verminderte Aktivität

< 1%

5-Fluoruracil

    

Phase II

   

Arylamin-N-Acetyltransferase 2 (NAT2)

langsame Acetylierer

55%

Isoniazid, Hydralazin, Sulfonamide, Procainamid, Dapson

Uridin-Diphosphat-Glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)

reduzierte Aktivität

10,9%

Irinotecan

Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1)

fehlende Aktivität

55%

Disposition zu Harnblasenkarzinom

Catechol-O-Methyltransferase (COMT)

verminderte Aktivität

25%

Estrogene, L-Dopa, α-Methyldopa, Amphetamin

Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)

fehlende Aktivität

0,3%

Azathioprin, 6-Mercaptopurin

* Häufigkeit auf homozygoten Genotyp unter Kaukasiern bezogen. Tabelle nach [Kirchheiner, 2003].


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Das Enzym CYP2D6 ist am Stoffwechsel von knapp einem Viertel aller Arzneimittel beteiligt, darunter sind viele Antidepressiva, Antipsychotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Antiarrhythmika, Antitussiva und Antiemetika. Eine genetisch bedingte Defizienz tritt bei ca. 7% der weißen Bevölkerung auf (Langsam-Metabolisierer, poor metabolizer , PM) und führt dazu, dass Medikamente, die ganz oder überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, eine deutlich verlangsamte Elimination, d.h. höhere und länger anhaltende Plasmaspiegel, aufweisen. Dadurch erhöht sich die Wirkung einer Standarddosis erheblich, und es treten gehäuft Nebenwirkungen im Sinne einer Überdosierungsreaktion auf. Die Ursache liegt in genetischen Polymorphismen, die bei Langsam-Metabolisierern homozygot zu finden sind [Sachse, 1997]. Bei CYP2D6 gibt es außerdem bei ca. 1-3% der weißen Bevölkerung den Sonderfall einer stark erhöhten Aktivität aufgrund einer Genduplikation (ultraschnelle Metabolisierer, ultrafast metabolizer , UM) [Dahl, 1995]. Die betreffenden Individuen besitzen mehrere aktive Gene auf Chromosom 22 und eliminieren CYP2D6-Substrate extrem schnell. Die restlichen Individuen sind entweder heterozygote Träger (etwa 40% der weißen Bevölkerung, intermediäre Metabolisierer, intermediate metabolizer , IM) oder Träger zweier aktiver CYP2D6 Allele (etwa 50%, Normal-Metabolisierer, extensive metabolizer , EM).

Ein weiteres polymorphes Enzym mit Bedeutung für die Pharmakokinetik vieler Arzneimittel ist CYP2C19, das unter anderem am Stoffwechsel von Protonen­pumpen­hem­mern, Benzodiazepinen, Antidepressiva und Phenytoin beteiligt ist [Desta, 2002]. Etwa 3% der weißen Bevölkerung sind Langsam-Metabolisierer ohne CYP2C19-Aktivität [Xie, 1999]. Es bestehen große interethnische Unterschiede in der Häufigkeit von Genpolymorphismen von CYP2C19 , z. B. wurden in asiatischen Bevölkerungen 12-22% Langsam-Metabolisierer gefunden [Bertilsson, 1995].

Die Bedeutung von CYP2C9 im Arzneistoffwechsel des Menschen wurde erst relativ spät untersucht, obwohl aus In-vitro-Studien bereits zahlreiche Substrate wie nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antidiabetika, orale Antikoagulantien sowie Losartan und Phenytoin bekannt waren [Miners, 1998]. Zwei CYP2C9 -Allele führen zu einer herabgesetzten Enzymaktivität: CYP2C9*3 bewirkt bei den meisten CYP2C9-Substraten einen verlangsamten Abbau und liegt bei weniger als 1% der Kaukasier homozygot vor, während CYP2C9*2 (ebenfalls zu 1% homozygot), in den meisten klinischen Studien nur geringe Auswirkung auf die Enzymaktivität zeigte [Kirchheiner, 2002, Kirchheiner, 2002, Kirchheiner, 2002, Yasar, 2001]. Eine Ausnahme macht das CYP2C9-Substrat S-Warfarin: [Seite 9↓] Träger des Genotyps CYP2C9*2/*2 haben sowohl eine signifikant niedrigere orale S-Warfarin-Clearance [Scordo, 2002] als auch ein höheres Blutungsrisiko [Aithal, 1999].

Tabelle 2: Medikamente, mit mindestens einem Abbauweg über CYP2C9

Medikamente

NSAIDs

Aceclofenac

Acetylsalicylsäure

Azapropazon

Celecoxib

Diclofenac

Flurbiprofen

S-Ibuprofen

Indomethazin

Lornoxicam

Mefenaminsäure

Meloxicam

S-Naproxen

Phenylbutazon

Piroxicam

Suprofen

Tenoxicam

Valdecoxib

Antiinfektiva

Dapson

Sulfadiazin

Sulfamethoxazol

Trimethoprim

Terbinafin

Azidothymidin

Nelfinavir

Nevirapin

Orale Antidiabetika

Rosiglitazon

Troglitazon

Tolbutamid

Glibenclamid

Glimepirid

 

Nateglinid

Hypnotika, Antiepileptika

Phenobarbital

Hexobarbital

Phenytoin

Valproinsäure

Temazepam

Zopiclon

Zolpidem

Angiotensin-Antagonisten

Losartan

Candesartan

Irbesartan

 

Vitamin-K-Antagonisten

S-Warfarin

R,S-Phenprocoumon

R,S-Acenocoumarol

Dicoumarol

 

Psychopharmaka

R-Fluoxetin

Moclobemid

Sertralin

Venlafaxin

Perazin

Perphenazin

Analgetika

Paracetamol

Antipyrin

Aminopyrin

Amidopyrin

Phenacetin

Leukotrien­antagonisten, Lipoxigenasehemmer

Zafirlukast

Zileuton

Diuretika

Torasemid

Tienilinsäure

Diverse

Fluvastatin

Tetrahydro-cannabinol

Sildenafil

Seratrodast

Carvedilol

Giftstoffe

Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

Benzo[a]pyren

Dibenzo[a]pyren

Naphthalen

Insektizide, Herbizide

Chlorpyrifos

Methoxychlor

 

 

Diverse

Ochratoxin A

Nikotin

Körpereigene und synthetische Hormone und andere körpereigene Mediatoren

Steroidhormone

Estradiol

Estron

Progesteron

Testosteron

Synthetische Hormone

Desogestrel

Tamoxifen

Fettsäurederivate

Arachidonsäure

Linolensäure

 

Unterstrichen: Medizinische Bedeutung durch Untersuchungen am Menschen belegt oder sehr wahrscheinlich, nach [Bertz, 1997, Rendic, 2002]


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Neben der Familie der Cytochrom-P450-Enzyme gibt es noch viele weitere Enzyme des Arzneistoffwechsels, welche genetische Polymorphismen tragen (Tabelle 1). Während die Enzyme der Phase I des Arzneistoffmetabolismus vorwiegend an Oxidations- und Reduktions-Reaktionen beteiligt sind, vermitteln die Enzyme der Phase II Konjugationen mit wasserlöslichen Säureresten, wodurch Arzneimittel nierengängig werden. Die Häufigkeiten von genetischen Polymorphismen einiger Phase-II-Enzyme sowie die Auswirkungen auf den Arzneimittelstoffwechsel sind in Tabelle 1 gelistet.

1.1.2 Genetische Variabilität auf Seiten der Pharmakodynamik

Genetische Variabilität in den Zielstrukturen der Arzneimittelwirkung, wie Rezeptoren oder Molekülen der Signaltransduktion können die Wirkung und Tolerabilität von Arzneimitteln beeinflussen. Ein Beispiel dafür ist der ß2-Adrenorezeptor, welcher an der Regulation des Gefäßtonus und der Bronchodilatation beteiligt ist. Zwei Punktmutationen, Arg16Gly und Gln27Glu, gehen mit veränderter Wirkung von ß2-Adrenorezeptor-Agonisten einher, sowohl was die Vasodilatation, als auch was die Bronchodilatation betrifft [Dishy, 2001, Drysdale, 2000, Israel, 2000]. Weitere genetische Polymorphismen mit Einfluss auf die Arzneimittelwirkung sind in Tabelle 3 dargestellt.


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Tabelle 3: Polymorphe Gene mit Einfluss auf die Arzneimittelwirkung am Rezeptor oder an der Zielstruktur

Gen

Beispiel

Klinische Auswirkung

Referenz

Beta-2-Adrenozeptor (ADRB2)

Albuterol,

Isoproterenol

Unterschiedliche Bronchodilatation bei bestimmten Allelen

Tachyphylaxie, Agonist-vermittelte Desensibilisierung und Wirkung von Genotyp abhängig

[Dishy, 2001, Drysdale, 2000, Israel, 2000]

Dopamintransporter

(DAT1)

L-Dopa

Auftreten von Psychose oder Dyskinesie

[Kaiser, 2003]

5-Lipoxygenase (ALOX5)

Zileuton

Keine antiasthmatische Wirksamkeit bei Trägern der Tandem-Repeat-Promotor-Variante

[Drazen, 1999]

Apolipoprotein E (APOE)

Tacrin

Wirksam nur bei ApoE4-negativen Patienten mit M. Alzheimer

[Poirier, 1995]

O-6-Methylguanin-DNA- Methyl-transferase (MGMT)

Alkylantien

Promotor-Methylierung und günstige Therapieergebnisse bei Patienten mit Gliomen

[Esteller, 2000]

Spannungs­abhängiger Kaliumkanal Typ 2 (KCNE2)

Sulfamethoxa-zol,

Procainamid,

Oxatomid

Arzneimittel-induziertes Long-QT-Syndrom bei Trägern der Variante

[Sesti, 2000]

Glycoprotein IIIa (ITGB3)

Thrombozyten­aggregations-hemmer

(Aspirin, Abciximab)

Geringere Wirksamkeit bei Trägern von PLA2

[Cooke, 1998, Michelson, 2000, Wheeler, 2002]

Cholesteryl­ester­transfer­protein (CETP)

Pravastatin

Verlangsamte Entwicklung einer koronaren Arteriosklerose nur bei Trägern von B1B1

[Kuivenhoven, 1998]

α -Adducin (ADD1)

Hydrochlorothiazid (HCT)

Bei Kochsalzreduktion und Therapie mit HCT stärkerer Blutdruckabfall bei Trägern von 460Gly/Trp

[Cusi, 1997]

Angiotensin konvertierendes Enzym (ACE)

Enalaprilat

Länger anhaltende und stärkere Wirksamkeit bei Trägern des Genotyps Ins/Ins

[Ueda, 1998]

Tabelle nach [Kirchheiner, 2003].


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1.2  Pharmakogenetische Diagnostik in der Arzneitherapie

Die pharmakogenetische Diagnostik bietet die Möglichkeit, vor Beginn einer medikamentösen Therapie die Auswahl eines Medikamentes und dessen Dosierung an den individuellen Arzneistoffmetabolismus und Besonderheiten der Krankheitsgenese anzupassen. Pharmakogenetische Untersuchungen betreffen Parameter, die altersunabhängig für Therapien mit verschiedenen Medikamentengruppen relevant sind. Dennoch ist es derzeit nicht in jedem Falle sinnvoll, eine Genotypisierung vor Beginn einer Arzneitherapie durchzuführen, sondern nur bei Therapien mit Medikamenten, die eine enge therapeutische Breite oder ein Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen haben, wenn genetische Faktoren wesentlich an der Variabilität der Pharmakokinetik und -dynamik beteiligt sind. In Zukunft werden molekulargenetische Tests zunehmend eingesetzt werden, insbesondere in der Diagnostik oder bei der Auswahl von Medikamenten, deren Wirkung an einen bestimmten Genotyp oder an ein bestimmtes Genexpressionsprofil geknüpft ist. Ein bereits regelmäßig praktiziertes Beispiel ist die Behandlung des Mamma-Karzinoms mit Trastuzamab (Herceptin®), einem spezifischen Antikörper gegen Her-2-Rezeptoren. Die Behandlung ist nur dann indiziert, wenn eine Überexpression an Her-2-Rezeptoren im Tumorgewebe nachgewiesen wurde, was nur bei etwa einem Drittel der Patientinnen der Fall ist [Baselga, 1996].

Die pharmakogenetische Forschung befindet sich, obwohl schon mehr als 50 Jahre alt, immer noch in der Phase der Generierung und Sammlung wissenschaftlicher Daten. Ihre Erkenntnisse haben bisher nur in wenigen Fällen Eingang in die klinische Praxis gefunden.

Ob und in welchem Maße pharmakogenetische Diagnostik in der praktischen Medizin Anwendung finden wird, hängt davon ab, inwieweit das Ergebnis einer Genotypisierung für die Arzneitherapie relevant ist, und ob in geeigneten Studien dargelegt werden kann, dass dieses Vorgehen die Lebensqualität und die Überlebensrate von Patienten tatsächlich verbessert. Die Kosten und der Aufwand für derartige Bestimmungen müssen in einem positiven Verhältnis zum Nutzen stehen. Eine wesentliche Voraussetzung der praktischen Anwendung der Pharmakogenetik ist dabei, dass klare Regeln entwickelt werden, welche therapeutischen Konsequenzen mit bestimmten Genotypen oder Expressionsprofilen verbunden sind.


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1.3  Pharmakogenetisch basierte Therapieempfehlungen

Therapieempfehlungen können in Form von Dosisempfehlungen und Behandlungs-Algorithmen formuliert werden. Für Unterschiede in der Pharmakokinetik bieten sich nach dem Bioäquivalenzprinzip abgeleitete Dosisempfehlungen an, die Unterschiede in oraler Clearance oder Eliminationshalbwertszeit kompensieren. In Abb. 2 ist dieses Prinzip am Beispiel des Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6 verdeutlicht. Die verschiedenen Plasma­konzen­trations-Zeitverläufe eines CYP2D6-Substrates bei Individuen mit genetisch bedingten Unterschieden in der CYP2D6 Aktivität sind schematisch dargestellt. Danach müssen, um die Unterschiede in den Plasmakonzentrationen bei den vier dargestellten Genotypgruppen auszugleichen, ganz verschiedene Dosierungen gewählt werden, welche z.B. bei ca. 50% der üblichen Durchschnittsdosierung für die PMs liegen könnten.

Abb. 2: Es werden Charakteristika von vier Patienten mit unterschiedlichem CYP2D6-Phänotyp (PM – defizienter Metabolisierer [poor metaboliser]; IM - intermediärer Metabolisierer [heterozygot], EM – Schnell-Metabolisierer [extensive metaboliser], UM – Ultraschnell-Metabolisierer) und schematisch der zugrunde liegende Genotyp gezeigt. Eine identische Dosierung für alle 4 Patienten würde zu sehr unterschiedlichen Konzentrations-Zeit-Kurven (gepunktete Linien) und damit zu sehr unterschiedlichen Wirkungen (keine Wirkung bei UM, Gefahr von starken und lange andauernden Nebenwirkungen bei PM) führen. Erst die an den CYP2D6-Genotyp adaptierte Dosierung, die durch Änderung der Einzeldosis und des Dosierungsintervalles erreicht werden kann (die Säulen zeigen die prozentuale Dosisanpassung für den jeweiligen Genotyp) führt zu den für alle Patienten angestrebten vergleichbaren Konzentrationsverläufen (durchgezogene Linien).


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Die Höhe der Dosisanpassung hängt von den empirisch gefundenen Genotyp-bedingten Unterschieden in der Pharmakokinetik ab. Diese werden z. B. davon beeinflusst, ob ein Medikament ausschließlich über CYP2D6 abgebaut wird, oder ob andere Enzyme bzw. Eliminationswege parallel beteiligt sind. Klinisch relevante Unterschiede in der Größenordnung von mehr als 50% können in der Regel durch Dosierungsanpassungen wie „eine halbe Tablette mehr oder weniger“ berücksichtigt werden, wobei im Falle von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite oder linearer Dosis-Wirkungsbeziehung unter Umständen auch schon geringere pharmakokinetische Unterschiede klinisch bedeutsam sind.

Bezüglich der genetischen Variabilität in den Zielstrukturen der Arzneimittelwirkung gestaltet sich dagegen die Ableitung von Therapieempfehlungen schwieriger. Genotypen und Genexpressionsprofile können lediglich eine Wahrscheinlichkeitsaussage liefern, in wieweit bei einem Individuum ein erhöhtes Risiko für eine bestimmte Medikamentennebenwirkung oder für ein Versagen der Therapie vorliegt. Nur in sehr wenigen Fällen besteht ein eindeutiger dichotomer Zusammenhang zwischen Arzneimittelwirkung und Genotyp. Dies wäre dann der Fall, wenn die Arzneimittelwirkung an das Vorhandensein einer einzigen Variante gebunden ist, wie im Beispiel des Medikamentes Herceptin an die Überexpression des Her-2-Rezeptors [Baselga, 1996]. In den meisten Fällen aber spielen viele Gene und damit individuelle genetische Profile eine Rolle und bestimmen im Zusammenspiel mit anderen Faktoren wie Krankheitsbesonderheit, individuelle Charakteristika des Patienten (Alter, Geschlecht und Körperfunktionen) den Erfolg einer Arzneitherapie. Die Identifizierung von individuellen Genotyp-Profilen kann es in der Zukunft erlauben, Genotyp-basierte therapeutische Strategien in der Medikamentenauswahl und Anwendung zu etablieren.

1.4 Zielsetzung

Ziel der vorliegenden Arbeiten war es, die Einflüsse von genetischen Polymorphismen der Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 auf den Arzneimittelstoffwechsel mittels klinischer Studien zu untersuchen, um aus den Ergebnissen konkrete, auf dem jeweiligen Genotypen basierende Dosis­empfehlung­en abzuleiten.

Bezüglich des polymorphen Enzyms CYP2C9 wurden Studien an gesunden Probanden durchgeführt, um systematisch die Auswirkung der sechs häufigsten Genotypen von CYP2C9 , gebildet von den beiden Varianten CYP2C9*2 und CYP2C9*3 , auf die [Seite 15↓] Pharmakokinetik und auf pharmakodynamische Surrogatparameter bei verschiedenen Substraten von CYP2C9 zu charakterisieren (P1-7) und daraus Dosierungsanpassungen abzuleiten.

Für wichtige Antidepressiva, für die bisher keine entsprechenden Studien vorlagen, sollten Probandenstudien durchgeführt werden, die den Einfluss von Genpolymorphismen von CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 auf die Pharmakokinetik untersuchen (P8, 9).

Für die Arzneitherapie der Depression sollte eine systematische Analyse aller bisher publizierten klinischen Studien vorgenommen werden, die den Einfluss von Polymorphismen in den genannten CYP-Enzymen auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter von Antidepressiva untersucht hatten, um damit eine breite Datenbasis für die Ableitung von pharmakogenetisch basierten Dosierungsempfehlungen zu schaffen (P10).

Das Konzept der pharmakogenetisch basierten Therapieempfehlungen sollte für den Bereich der Psychopharmakatherapie mit Antidepressiva und Antipsychotika auf genetische Varianten in Strukturen der Arzneimittelwirkung, wie Rezeptoren und Transportermoleküle ausgedehnt werden. Zu diesem Zweck wurde eine systematische Analyse zu genetischen Daten mit Auswirkung auf den Erfolg der Arzneitherapie und auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen durchgeführt (P11).


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16.06.2004