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4  Diskussion und medizinische Relevanz

4.1 Auswirkung pharmakogenetischer Variabilität auf die Arzneitherapie

Genetische Polymorphismen beeinflussen die individuelle Arzneimittel­wirkung. In den für diese Arbeit durchgeführten Studien wurden klinisch bedeutsame Unterschiede in pharmakokinetischen Parametern von Arzneimitteln untersucht, die durch unterschiedliche genetische Varianten in Enzyme der Biotransformation verursacht sind. Insbesondere zum Cytochrom P450 Enzym 2C9 wurden erstmalig systematische Studien zu allen sechs durch die beiden Allele CYP2C9*2 und *3 entstehenden Genotypen bei gesunden Probanden durchgeführt. Die Untersuchung von insgesamt 8 CYP2C9 Substraten zeigte quantitativ unterschiedliche Einflüsse jeweils auf die orale Clearance und AUC dieser Pharmaka, wobei bei allen Substraten das Allel CYP2C9*3 eine stärker herabgesetzte Clearance zur Folge hatte als die Variante CYP2C9*2 . Ähnliche Ergebnisse gibt es zu anderen CYP2C9-Substraten, wie Warfarin, Losartan, Phenytoin, Glipizide und Acenocoumarol [Kidd, 1999, Niemi, 2002, Scordo, 2002, Thijssen, 2001, Yasar, 2001]]. Jedoch wurde in keiner dieser Studien eine Zahl von drei oder mehr homozygoten Trägern weder von CYP2C9*2 noch CYP2C9*3 erreicht. Die klinische Bedeutung dieser genetisch bedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik hängt von den jeweiligen Substanzen und deren Nebenwirkungsrisiken ab. Der Genotyp CYP2C9*3/*3 kommt zwar nur in unter 1% in der Bevölkerung vor [Yasar, 1999], ist aber mit einer auf die Hälfte oder noch weniger reduzierten Clearance für alle untersuchten CYP2C9-Substrate (ausgenommen Diclofenac und Phenprocoumon, die in vivo nur zu einem geringen Anteil über CYP2C9 metabolisiert werden) verknüpft (siehe Abb. 7). Bei Einnahme von oralen Antidiabetika wie die untersuchten Sulfonylharnstoffe Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Tolbutamid sowie Nateglinid haben Patienten mit diesem Genotyp mit höheren Blutkonzentrationen zu rechnen, was ein erhöhtes Hypoglykämierisiko mit sich bringt.

Ob eine Genotypisierung eines Patienten vor Beginn einer Arzneitherapie sinnvoll ist, hängt davon ab, ob die Folgen eines Genotyps durch Änderung der Arzneitherapie berücksichtigt werden können. Im Zusammenhang mit den hier vorgestellten Studien wurde deshalb eine Kalkulationsmethode nach dem Prinzip der Bioäquivalenz entwickelt, die zum Ausgleich von genetisch bedingten Unterschieden in der Clearance von Arzneistoffen durch Anpassung der individuellen Dosis an den Genotyp führt [Kirchheiner, 2001]. Es wurden erstmalig Dosierungsanpassungen für Antidepressiva und Antipsychotika in Abhängigkeit von Polymorphismen in CYP2D6 und CYP2C19 formuliert, die klinisch umgesetzt werden [Seite 35↓] können. Es überrascht, dass trotz der vielen pharmakogenetischen Studien, die in die systematische Analyse eingingen, bisher konkrete Schlussfolgerungen oder Therapieempfehlungen vermieden wurde und es bei der bloßen Beschreibung der genetischen Einflüsse blieb. Die errechneten Dosierungsempfehlungen sind jedoch noch nicht für die Anwendung in der Praxis validiert. Dies muss durch prospektive Untersuchungen zum Benefit der genotyp-basierten Dosierung versus der üblichen Dosisfindung Seite: 31
nach anderen Verfahren wie Therapeutischen Drug Monitoring oder klinischer Überprüfung der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit geschehen.

Im Falle des S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat, wird die Dosierung über Bestimmung des Gerinnungsparameters INR (International normalized ratio ) empirisch bei jedem Patient gefunden. Die über Bestimmung der INR gefundene mittlere Tagesdosis bei Patienten, die für CYP2C9 genotypisiert wurden, zeigte eine erstaunlich gute Übereinstimmung mit den pharmakogenetisch aus den CYP2C9 genotyp-bedingten Unterschieden in der oralen Clearance vorhergesagten Dosisanpassungen [Higashi, 2002, Scordo, 2002] (Abb. 12).

Abb. 12: Mittlere Dosis für Warfarin ermittelt einmal empirisch über den INR der Patienten (grau) [Higashi, 2002, Scordo, 2002] und andererseits (weiß) die aus den Unterschieden in der oralen Clearance errechneten Dosierungsanpassungen für die jeweiligen CYP2C9 -Genotypen [Scordo, 2002].


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Auf der Seite der genetischen Variabilität in Zielstrukturen der Antidepressiva- und Antipsychotikawirkung war die Ableitung konkreter Dosierungs- oder Therapieempfehlungen derzeit noch nicht möglich. Die systematische Analyse aller pharmakogenetischer Daten zur Response von Antidepressiva und Antipsychotika ergab, dass die bisher vorhandenen Daten zu genetischen Varianten in Zielstrukturen der Antidepressiva-Wirkung, wie den Serotonin-, Noradrenalin- und Dopamintransportern und –rezeptoren keine valide Prädiktion der Therapie-Response ermöglichen. Die Datenlage ist, obwohl sehr viele Studien gemacht wurden, insgesamt widersprüchlich und die Effektgröße der einzelnen genetischen Einflüsse ist klein (Odds ratio meist <2) [Kirchheiner, in press].

Es besteht die Frage, ob es sich hier um ein prinzipielles Problem bei der genetischen Charakterisierung von Phänotypen wie z. B. Non-Respondern handelt, oder ob die untersuchten Gene nicht die für die eigentlich antidepressive oder antipsychotische Wirkung relevanten sind. Untersuchungen zur antidepressiven Langzeitwirkung zeigten, dass die neuronale Atrophie in Hirnregionen wie dem präfrontalen Kortex und der Hippocampusregion, die man bei Depression beobachtet, durch unterschiedliche Therapieverfahren, wie Elektrokrampf­therapie, antidepressive Medikation oder die Therapie mit Phasenprophylaktika, gleichermaßen im Sinne einer Nervenzellregeneration beeinflusst wird [Manji, 2003]. Es scheint also in der Langzeitwirkung antidepressiv wirkender Maßnahmen eine substanzunabhängige Heilung im Sinne einer Neuroregeneration in Gang gesetzt zu werden. Die dieser Neuroregeneration zugrunde liegenden genetischen Strukturen und deren Varianten könnten weiteren Aufschluss über das individuelle Ansprechen auf antidepressive Therapie geben. Gene aus dem Bereich des Mitogen aktivierte Protein Kinasen (MAP-Kinase)-Signalweges oder Signaltransduktionsfaktoren wie das cAMP (cyclisches Adenosin-Monophosphat) responsive element bindende Protein (CREB), oder an der Regulation der Apoptose beteiligte Gene wie BCL-2 (historisch benannt nach der Zelllinie, in der eine Überexpression entdeckt wurde: b-cell lymphoma -2) und Wachstumsfaktoren wie der Brain derived neurotrophic factor (BDNF) und deren Rezeptoren sind Kandidatengene für die Untersuchung der antidepressiven Langzeiteffekte [Manji, 2003].

Auch die Analyse genetischer Daten kann unter Umständen tatsächlich vorliegende Einflüsse verschleiern oder nicht-replizierbare Ergebnisse kreieren. Genetische Varianten treten nicht isoliert auf, sondern werden in Blöcken vererbt. Diese Blöcke umfassen große Bereiche der DNA, die man aufgrund der Kopplung genetischer Varianten erkennt. Es kann vorkommen, dass so genannte stille genetische Varianten, die selbst keine funktionelle Bedeutung haben, mit anderen, funktionell bedeutsamen verknüpft sind. Die Kopplung [Seite 37↓] diverser Genpolymorphismen im Bereich eines Gen-Lokus bezeichnet man als Haplotyp [Wall, 2003]. Das Haplotyp-Konzept verspricht, dass es in Zukunft möglich sein wird, Genotypisierungen auf relativ wenige Indikator-Bestimmungen zu beschränken, die Aussagen über funktionell bedeutsame Varianten machen.

4.2 Pharmakogenetisch basierte Dosierungsempfehlungen im Kontext mit anderen Einflussfaktoren auf den Arzneimittelmetabolismus

Genetische Faktoren sind nur ein Teil der vielen Einflussgrößen, welche für individuelle Unterschiede in der Arzneimittelwirkung verantwortlich sind (Abb. 13). Für eine individuelle Behandlung von Patienten müssen Faktoren wie Alter des Patienten, Gewicht und Geschlecht, aber auch Krankheit (insbesondere Leber-, Nieren-, Herzerkrankungen) oder Schwangerschaft in Betracht genommen werden. Daneben spielen Lebensstil, Genussmittel wie Zigarettenrauchen und Alkohol und auch Ernährung eine wichtige Rolle und können zu Veränderungen im Arzneimittelstoffwechsel führen. Nahrungsbestandteile, wie z. B. im Grapefruitsaft enthaltene Stoffe können die Elimination von Arzneimitteln erheblich beeinflussen [Ho, 2001]. Arzneimittel-Wechselwirkungen müssen berücksichtigt werden, aber auch Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsstoffen [Sorensen, 2002]. Sehr wichtig für den Erfolg einer Arzneitherapie ist auch die Compliance der Patienten: Insbesondere in der psychiatrischen Pharmakotherapie wird ein Großteil der Medikamente nicht wie verordnet eingenommen [Mcdonald, 2002].

Pharmakogenetische Dosierungsempfehlungen sind daher nur einer unter vielen Aspekten zur Individualisierung der Arzneitherapie. Um pharmakogenetische Dosierungsempfehlungen sinnvoll und sicher anwenden zu können, ist eine genaue Anamnese bezüglich individueller Faktoren, weiterer Medikamente, und Komorbidität notwendig. Der behandelnde Arzt muss die Einzelgrößen für eine individuelle Arzneitherapie abwägen. So kann es beispielsweise sein, dass ein Ultraschnell-Metabolisierer bezüglich CYP2D6 aufgrund inhibitorisch wirkender Komedikation keine erhöhte Aktivität des Enzyms aufweist und mit einer Dosiserhöhung, wie sie aufgrund seines Genotyps sinnvoll erscheinen würde, überdosiert wäre [Laine, 2001].


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Abb. 13: Darstellung von individuellen Faktoren, die die Arzneimittelwirkung beeinflussen.

4.3 Zukünftige Perspektiven pharmakogenomischer Forschung

Die dargestellten Beispiele zeigen, dass eine Fülle von Daten vorliegen, um einen ersten Versuch einer genetisch optimierten individualisierten Arzneitherapie unternehmen zu können. In erster Linie dürfte die genetisch begründete Dosisanpassung Eingang in die Praxis finden. Man muss bedenken, dass dieser pharmakogenetische Aspekt doch nur für einen kleineren Teil der Gesamtzahl der Medikamente zutrifft. In der Größenordnung dürften es ca. 200-300 wichtige Arzneimittel sein. Im Sinne einer Evidenz-basierten Medizin wird man fordern, dass die Überlegenheit einer solchen dosisadjustierten Medikation im Vergleich zur Gabe von Standarddosen durch klinische Studien belegt wird. Erste Arbeiten hierzu liegen bereits zur Gabe von Azathioprin und 6-Mercaptopurin vor [Mcleod, 2002]. Auch sollten die Therapiekosten generell niedriger sein, wenn Phasen einer Non-Responder-Therapie oder Kosten durch auftretende Nebenwirkungen vermieden werden. Dieser pharmakoökonomische Aspekt ist von großer Bedeutung. Da genetische Eigenschaften sich im Laufe des Lebens nicht ändern, muss die Bestimmung therapierelevanter Genotypen nur einmal im Leben vorgenommen und die Information vom Patienten aufbewahrt werden, ähnlich wie seine Blutgruppenmerkmale. Allerdings bestehen erhebliche interethnische Unterschiede in Auftreten und Häufigkeit genetischer Varianten und die therapierelevanten Genotypen und [Seite 39↓] daraus abzuleitenden klinischen Therapieempfehlungen unterscheiden sich je nach Ethnizität unter Umständen erheblich.

Es ist zu erwarten, dass die Analysekosten pro Variante in der nächsten Zeit drastisch sinken werden, insbesondere durch den Einsatz von sog. Genchips, mit denen zahlreiche Mutationen gleichzeitig bestimmt werden können. So wurden bereits Genchips zusammengestellt, die viele Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels und toxikologisch relevante Gene gleichzeitig messen können oder aber Gene, die bei kardiovaskulären oder Krebserkrankungen von Bedeutung sind. Gegenwärtig dienen diese Genchips fast nur der Forschung. Es ist zu hoffen, dass in einer künftigen Therapie die genetische Information über den Patienten bereits bei Therapiebeginn mitberücksichtigt wird.

Mit steigender Datenfülle werden ethische Aspekte und Schutz des Individuums vor Missbrauch genetischer und persönlicher Daten eine zunehmende Rolle spielen. Gesetzgebung und Versorgungsträger müssen sich mit den ethischen Aspekten der Pharmakogenomik auseinandersetzen.

Das notwendige Wissen für den Umgang mit pharmakogenetisch-basierten Therapiekonzepten muss auch den praktisch tätigen Arzt erreichen. Diese Information könnte u.a. im Beipackzettel der Medikamente enthalten sein oder über die Praxis-Software vermittelt werden. Die Umsetzung der Pharmakogenetik sollte auch in der ärztlichen Fortbildung thematisiert werden.


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16.06.2004