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V.  Zusammenfassung

Heute hat sich die Transplantation als Therapiekonzept bei den verschiedensten Organversagen durchgesetzt. Die perioperative Morbidität und Mortalität sind auf ein Minimum gesunken, akute Abstoßungsepisoden sind in aller Regel vermeidbar oder gut beherrschbar und führen nur noch selten zu einem Transplantatverlust. Mit immer besser werdenden Kurzzeitergebnissen nach Organtransplantation rückt das chronische Transplantatversagen und die immer noch unbefriedigende Langzeitfunktion in den Mittelpunkt des Interesses. Die chronische Rejektion ist hierbei die Hauptursache für das alloantigen abhängige Organversagen im späteren Verlauf nach Transplantation. Ein Hauptmerkmal der chronischen Rejektion ist die Transplantat-Vaskulopathie. Durch eine konzentrische Intimahyperplasie in den Arterien und Arteriolen des Transplantates, hervorgerufen durch eine Proliferation von glatten Muskelzellen und Fibroblasten, kommt es zu einer Minderperfusion des Organs und letztendlich zu einem chronisch fortschreitenden Transplantatversagen.

Mycophenolat Mofetil (MMF) ist als Immunsuppressivum in der Lage akute Abstoßungsreaktion zu verhindern und wird klinisch in Kombinationen mit anderen Medikamenten nach Nieren-, Leber-, Pankreas- und Herz-Transplantation eingesetzt. Neben seiner Eigenschaft die Lymphozytenproliferation zu hemmen, zeigt MMF auch eine antiproliferative Wirksamkeit auf glatte Muskelzellen, die eine Schlüsselrolle in der Entwicklung der chronischen Rejektion spielen. In einigen Tierexperimenten konnte im Rattenmodell gezeigt werden, dass MMF die Entwicklung der Intimaproliferation hemmen kann. In der hier vorgestellten Studie wurde nun der Effekt von MMF auf eine fortgeschrittene, bereits etablierte Transplantat-Vaskulopathie im Primatenmodell geprüft.

Nachdem in mehreren Vorstudien die Dosis, das Dosierungsintervall und der Applikationsweg getestet wurde, konnte MMF in einer maximal tolerierten Dosis den
Cynomolgus Affen verabreicht werden. Diese Tiere dienten jeweils als Spender und Empfänger eines 3 cm langen, infrarenalen Aortensegmentes. Um sicher zu stellen, dass sich eine Transplantat-Vaskulopathie etablieren konnte, erhielten die Tiere in den ersten 6 Wochen nach Transplantation keinerlei Immunsuppression. Erst ab Tag 45 wurde mit der [Seite 128↓]MMF Therapie begonnen. Die Entwicklung der Intimahyperplasie wurde mit intravaskulären Ultraschalluntersuchungen dokumentiert und mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen.

Während sich in der Kontrollgruppe die Intimahyperplasie ungebremst entwickelte, kam es in der Therapiegruppe zu einer Verlangsamung des Intimawachstums. Auch wenn der Unterschied zwischen den Gruppen am Versuchsende nicht signifikant war, so zeigte sich eine hohe Korrelation zwischen der verabreichten MMF Dosis und der sich entwickelten Transplantat-Vaskulopathie: Tiere, welche die MMF Therapie gut tolerierten, zeigten eine signifikant geringer Intimahyperplasie als Tiere der Kontrollgruppe. Bei den Tieren, bei denen die MMF Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert werden mußte, entwickelte sich die Intimaproliferation ungehindert. Ferner konnte gezeigt werden, dass pharmakodynamische Messungen, welche die unterschiedlichen Medikamenten Sensibilität der Tiere widerspiegelten, ebenfalls mit der Transplantat-Vaskulopathie korrelierten.

Zusammengefaßt zeigen diese Untersuchungen, dass MMF auch im Primatenmodell einen Einfluss auf die Transplantat-Vaskulopathie besitzt. Ob diese Wirksamkeit allerdings ausreichen wird fortgeschrittene chronische Rejektionen zumindest zu einem Stillstand zu bringen oder zu heilen, bleibt abzuwarten. Zu prüfen ist, ob MMF in diesem vorgestellten Modell in der Lage ist, die Entwicklung der Intimahyperplasie zu verhindern, wenn es schon ab dem ersten Tag nach Transplantation gegeben wird. Auch stellt sich die Frage, ob und mit welchen anderen Medikamenten (z.B. Sirolimus) ein synergistischer Effekt bei der Behandlung der Transplantat-Vaskulopathie besteht. Letztendlich werden klinische Studien den Stellenwert von MMF in der Behandlung der chronischen Rejektion prüfen müssen.


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17.09.2004