1 Einleitung

1.1 Problemstellung

Protheseninfektionen stellen auch heute noch eine der gravierendsten Komplikationen der rekonstruktiven Gefäßchirurgie dar, insbesondere wenn die Aorta betroffen ist. Trotz optimierter chirurgischer Technik und einer adäquaten systemischen Antibiotikaprophylaxe ist weiterhin mit einer Inzidenz zwischen 1 und 6% zu rechnen (BUNT et al.,1983; LORENTZEN et al., 1985; O’HARA et al., 1986). Auch nach kontinuierlicher Verbesserung der Resultate während des letzten Jahrzehnts sind Protheseninfektionen immer noch mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden (REILLY et al.,1987; SCHMITT et al., 1990; YEAGER et al., 1990). Die unzufriedenstellenden Ergebnisse extraanatomischer Behandlungsverfahren (BACOURT et al., 1992), insbesondere die hohen Amputationsraten sowie das ungelöste Problem der Aortenstumpfruptur (sog. aortic stump blow-out), haben zu dem Bemühen geführt, in situ-Rekonstruktionstechniken unter Verwendung von prothetischen (WALKER et al., 1987; BANDYK et al., 1991b; TORSELLO et al., 1993), autologen (EHRENFELDT et al., 1979; Quiñones-Baldrich u. GELABERT, 1990; CLAGETT et al., 1993) oder allogenen Materialien (KIEFFER et al., 1993) zu entwickeln. Die Infektionsresistenz stellt dabei einen immanenten Bestandteil der theoretischen Definition eines idealen Gefäßsubstitutes dar.

Die von Kieffer 1993 publizierte Studie an 43 Patienten, bei denen am Hôpital Pitié- Salpêtrière in Paris, Frankreich sogenannte „frische“, bei 4°C konservierte Aortenallografts in situ implantiert wurden, stellt einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung von Protheseninfektionen dar (KIEFFER et al., 1993). Zum einen gelang es, die perioperative Letalität auf 12% zu senken, zum anderen konnten Amputationen komplett vermieden werden. Dies ist ein Ergebnis, das weltweit bis zu diesem Zeitpunkt in keiner Studie erreicht worden war.


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Die Konservierung bei einer Temperatur von 4°C stellt jedoch kein optimales Verfahren dar. Die auf vier Wochen limitierte Lagerungsdauer läßt weder die Einrichtung einer Gewebebank, noch ein Matching der Blut- oder Histokompatibilität zwischen Spender und Empfänger zu. Auch kann eine eventuelle Virusübertragung durch das Transplantat nicht sicher ausgeschlossen werden (KOSKAS et al., 1996). Die Technik der Kryokonservierung scheint ein geeignetes Verfahren zur Lösung dieser Probleme zu sein.

Bis heute sind die klinischen Erfahrungen mit kryokonservierten Allografts zur Behandlung von Infektionen der Aorta noch auf relativ kleine Patientenzahlen beschränkt (MESTRES et al., 1995; KNOSALLA et al., 1996; VOGT et al., 1996; CHIESA et al., 1998; DESGRANGES et al., 1998). Die experimentelle Evaluierung ihrer Effizienz bei der in situ-Behandlung liegt bislang noch nicht vor.

1.2 Gebrauch von Allografts in der Vaskularchirurgie und Kardiovaskularchirurgie

Der Gebrauch von Allograftmaterial in der Gefäßchirurgie stellt kein neues Konzept dar. Bereits 1912 berichtete Alexis Carrel aus Chicago über die Zweijahresoffenheitsdauer eines venösen Allografts, das er in die thorakale Aorta eines Hundes implantiert hatte (CARREL,1912). Seit 1902 hatte er zusammen mit Guthrie durch experimentelle Arbeiten über Gefäßanastomosen die technischen Voraussetzungen für diesen Eingriff geschaffen.

Für seine bahnbrechenden Arbeiten auf dem Gebiet der Gefäß- aber auch der Transplantationschirurgie ist Alexis Carrel 1912 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet worden.

Erst 37 Jahre später wurde das Konzept klinisch aufgegriffen. 1948 berichtete Gross - nachdem er experimentelle Vorarbeiten zur Konservierung und Transplantation arterieller Allografts an Hunden vorgenommen hatte - über die ersten Implantationen von arteriellen Allografts bei 12 Patienten (GROSS et al., 1948): drei zur Korrektur einer Coarctatio aortae und neun modifizierte Blalock-Taussig-Operationen mit einem homologen Transplantat zwischen der linken A. subclavia und linken A. pulmonalis zur Behandlung einer Fallot’schen Tetralogie. Den erstmaligen Ersatz der Bauchaorta publizierten Oudot und Dubost unabhängig voneinander im Jahre 1951 (OUDOT, 1951; DUBOST et al., 1951). Der Gebrauch von arteriellen Allografts ermöglichte in den 50er Jahren eine rasche [Seite 13↓]Entwicklung der Gefäßchirurgie; so wurde die arterielle Verschlußkrankheit nicht nur auf aorto-iliakalem (OUDOT, 1951; SWAN, 1952), sondern auch auf ilio-femoralem (CRAWFORD u. DE BAKEY, 1955, SZILAGYI und OVERHULSE, 1955; SZILAGYI et al., 1956; DE BAKEY et al., 1957; SZILAGYI et al., 1957; DE BAKEY et al., 1958; DETERLING, 1958; CRAWFORD et al., 1960; MEADE et al., 1966; SZILAGYI et al., 1970) und femoro-kruralem Niveau (COOKE et al.,1953; WARREN, 1954; CRAWFORD und BAKEY, 1955; SHAW und WHEELOCK, 1955; SZILAGYI et al., 1956; HUMPHRIES et al., 1957; SZILAGYI et al., 1957; DE BAKEY et al., 1958; HOHF et al., 1958; HUMPHRIES et al., 1959; WARREN u. VILLAVIVENCIO, 1959; CRAWFORD et al., 1960; TAYLOR, 1962; MEADE et al., 1966; SZILAGYI et al., 1970) behandelbar. Als weitere Indikationen fanden sich neben der von Gross initiierten Behandlung der Coarctatio aortae und der Fallot’schen Tetralogie, auch die der arterio-venösen Fisteln (SEELEY et al., 1952), der falschen Aneurysmen (SCHAFER u. HARDIN, 1952; CRAWFORD,et al., 1955a; CRAWFORD,et al., 1955b) und der Gefäßtraumata (SEELEY et al., 1952).

Die initial guten Ergebnisse lösten eine Reihe von experimentellen und klinischen Arbeiten zur Gewebskonservierung aus.

Als Konservierungsverfahren kamen dabei zur Anwendung:

  1. die Lagerung in einer 4°C kalten flüssigen Lösung, die eine Verwendungsdauer der Gefäße von bis zu 6 Wochen erlaubte(CARREL u. GUTHRIE, 1906; GROSS et al., 1949),
  2. die Tiefkühllagerung bei -20°C, für die eine unbegrenzte Lagerungsdauer angenommen wurde (EAS TCOTT u. HUFNAGEL, 1950),
  3. Lyophilisation (Gefriertrocknung), die eine unbegrenzte Haltbarkeit ermöglichte (MARRANGONI u. CECCHINI 1951; LINDER, 1955).

Die Art der Konservierung blieb jedoch ohne sicheren Einfluß auf die Wertigkeit der arteriellen Grafts. In keinem Fall wurde eine echte Viabilität der konservierten Allografts nachgewiesen.

So wich dem anfänglichen Enthusiasmus alsbald Ernüchterung, als Komplikationen wie Aneurysmabildungen, Kalzifikationen und Graftthrombosen (BARNER u. DE WEESE, 1967; KNOX u. MILLER, 1970), die unabhängig von der Konservierungstechnik [Seite 14↓]auftraten, evident wurden. Diese Beobachtungen sowie die einsetzende Entwicklung synthetischer Gefäßprothesen, die nicht der aufwendigen Logistik der Allografts bedurften, führten dazu, daß das Konzept in den 60er Jahren verlassen wurde. In seiner retrospektiven Analysen der Erfahrung mit arteriellen Allografts stellte Szilagyi „...die Unfähigkeit als vaskuläre Substitute zu dienen...“ fest (SZILAGYI et al., 1970).

Während der Gebrauch der arteriellen Allografts in der Gefäßchirurgie aufgegeben wurde, demonstrierte Gordon Murray 1956 in Toronto durch die Implantation einer allogenen Aortenklappe in die Aorta descendens bei einem Patienten mit Aortenklappeninsuffizienz, daß Aortenallografts grundsätzlich zur Behandlung von Aortenklappenerkrankungen geeignet sind (MURRAY, 1956). In einer späteren Publikation berichtete Kerwin über das 6-Jahres Follow-up dieses Patienten (KERWIN et al., 1962). Die erste orthotope Implantation einer allogenen Aortenklappe wurde im Juli 1962 von Donald Ross in London (ROSS, 1962) in Einzelnahttechnik nach Duran und Gunning durchgeführt (DURAN u. GUNNING, 1962). Unabhängig hiervon führte im August 1962 Brain G. Barrattt-Boyes am Green Lane Hospital in Auckland, Neuseeland, die orthotope Implantation eines Aortenallografts in Doppelnahttechnik durch (BARRATT-BOYES, 1964). Als weitere Indikation führte Ross 1966 die Rekonstruktion des rechtsventrikulären Ausflußtraktes mittels Aortenallografts ein (ROSS und SOMMERVILLE, 1966). 1967 führte Ross die Autotransplantation der Pulmonalklappe (sog. Ross-Prodcedure) zur Behandlung von Aortenklappenerkrankungen ein (ROSS, 1967). Die Pulmonalklappe wurde entweder mit einem Aorten- oder Pulmonalis-Allograft rekonstruiert. Ross nahm an, daß das Pulmonalis-Autograft seine Viabilität erhielte. Somit sollten bessere Langzeitergebnisse möglich sein, und das Wachstumspotential erhalten bleiben, was bei der Operation von Kindern von besonderer Bedeutung ist.

Anfangs wurden die Klappen unter sterilen Bedingungen gewonnen und innerhalb weniger Tage oder Wochen transplantiert. Aus logistischen Gründen wurden sie bald auch unsteril explantiert und mittels β-Propiolacton, Ethylenoxid oder Bestrahlung sterilisiert (HOEKSIMA et al.,1967; KARP und KIRKLIN, 1969; PACIFICO et al., 1972). Die Allografts wurden dann in einer Hank’schen Salzlösung bei 4°C oder nach Gefriertrocknung aufbewahrt (BARRATT-BOYES, 1965). Wegen der hohen Rate an Taschenklappenrupturen schlug 1971 Barratt-Boyes die Antibiotikasterilisation vor (BARRATT-BOYES, 1971). Die Kryokonservierung wurde von O’Brien 1975 eingeführt und ermöglichte eine signifikante Verbesserung der Langzeitergebnisse (O’BRIEN et al., [Seite 15↓]1987). Auch heute noch stellen kryokonservierte Aortenallografts bei der komplizierten Aortenklappenendokarditis das Behandlungsverfahren der Wahl dar (KNOSALLA et al., 2000a).

1.3 Entwicklung von synthetischen Gefäßprothesen

Die Entwicklung synthetischer Gefäßprothesen geht auf die Arbeiten von Voorhees und Mitarbeitern im Jahre 1952 zurück. Bei der experimentellen Arbeit an einem Hundmodell für den Herzklappenersatz beobachteten sie die Beschichtung von chirurgischen Seidennähten mit einem glänzenden thrombusfreien Film. Diese Beobachtung führte zu dem Konzept der Biokompatibilität, der Tatsache, daß Materialen in die kardiovaskuläre Zirkulation eingebracht werden können, ohne zu einer nennenwerten Rejektion oder Thrombosierung zu führen. Auf dieser Grundlage erfolgte die Entwicklung von synthetischen Gefäßprothesen. Die ersten röhrenförmigen arteriellen Gefäßprothesen wurden aus Vinyon“N“ gefertigt und in die Aorta von Hunden implantiert (VOORHEES et al., 1952). Spätere Untersuchungen an den explantierten Prothesen zeigten die Bildung einer Neointima aus Fibrin und Kollagenfasern. Kurze Zeit später erschienen die ersten klinischen Implantationen, und die Forschung nach dem „idealen“ Gefäßsubstitut setzte ein (CALLOW, 1982). Die Entwicklung schloß verschiedene Textilverbindungen, wie Teflon, Orlon, oder Dacron ein. Neben der Variation der Materialien wurden verschieden Konstruktionstechniken erprobt: Weben, Stricken, Plissierung (crimping, eingeführt von Edwards, 1955) oder Velour (VOLLMAR, 1996).

Die nächste Generation synthetischer Gefäßprothesen stellen die sogenannten Biohybride oder biosynthetischen Prothesen dar, die typischerweise aus proteinbeschichtetem Dacron bestehen. Als Proteine wurden Albumin (LYMAN et al.,1974), Gelatine (DRURY et al.,1987) und Kollagen (Quiñones-Baldrich et al., 1986) eingesetzt. Diese Beschichtung vermindert die Porosität und Koagulabilität. Das persistente Problem der Graftthrombose bei Prothesen < 6 mm führte zu Modifikationen, im wesentlichen mit der Beschichtung durch antithrombolytischeMoleküleoder Endothelzellen (endothelial cell seeding), die auf die Versuche von Mansfield im Jahr 1968 zurückgehen (Zilla u. DEUTSCH, 1991).

Das prinzipielle Problem all dieser Gefäßsubstitute bleibt die mangelnde Resistenz gegen Infektionen und die Neigung zur Thrombenbildung.


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1.4  Erregerspektrum der Protheseninfektion

Die Kenntnis der für eine Protheseninfektion in Frage kommende Keime und ihrer Charakteristika ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von präventiven und therapeutischen Maßnahmen. Im folgenden soll zunächst auf die epidemiologische Verteilung der wichtigsten Keime eingegangen werden. Die Beschreibung ihrer Charakteristika wird im Zusammenhang mit der Pathophysiologie in Kap. 1.7.3. abgehandelt


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1.4.1  Epidemiologische Daten

Das Spektrum der für eine Protheseninfektion verantwortlichen Keime unterliegt einem ständigen Wandel, der in Abbildung 1 für die Jahre 1959-1997 zusammengefaßt wird.

Abb. 1 : Bakteriologische Befunde der Protheseninfektionen in Abhängigkeit von der Untersuchungsperiode

* Kumulative Häufigkeit aus 193 Fällen von Protheseninfektionen (SCHRAMEL u. CREECH, 1959; SHAW u. BAUE, 1963; HOFFERT et al., 1965; FRY u. LINDENAUER, 1967; JAVID et al., 1962; GOLDSTONE u. MOORE, 1974; Jamieson et al., 1975; LIEKWEG u. GREENFIELD, 1977; BUNT et al., 1983)

** entsprechend den Serien zwischen 1960 bis 1990 zusammengefaßt von BANDYK et al., 1991

*** entsprechend den Serien zwischen 1980 und 1992 zusammengefaßt von YEAGER u. Porter, 1993

****Kumulative Häufigkeit aus 376 Fällen von Protheseninfektionen (SEABROCK, 1990; CALLIGARO u. VEITH, 1991; CHERRY et al., 1992; KIEFFER et al.,1993; SANTINI et al., 1993; SHARP et al., 1994; NEVELSTEEN et al., 1995; HANNON et al., 1996)


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Der am häufigsten nachgewiesene Keim in den bis heute publizierten Serien von Protheseninfektionen ist Staphylococcus aureus (S. aureus). Bei Infektionen von Prothesen, die zwischen 1955 und 1967 implantiert wurden, fand er sich gar in 67-100% der Fälle (Schramel u. CREECH, 1959; JAVID et al., 1962; HOFFERT et al., 1965; FRY u.LINDENAUER, 1967). Die Analyse von 193 Protheseninfektionen zwischen 1959 und 1975 erlaubt es, das Keimspektrum dieser Epoche näher zu definieren (Abb.1). Zu dieser Zeit wurde S. aureus in 50% aller Infektionen nachgewiesen. Die zweithäufigsten Mikroorganismen waren Enterobacteriaceen. Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) wurde hingegen nur selten nachgewiesen. Bei den berichteten Fällen handelte es sich vorwiegend um Frühinfektionen, die klinisch - sowohl lokal wie generalisiert - apparent verliefen. Die Interpretation dieser Befunde ist aber nur unter zwei Einschränkungen möglich. Zum einen war die Anzahl der publizierten Fälle gering. In einem Review der Literatur im Jahre 1965 berichtete Hoffert von 41 Fällen (HOFFERT et al., 1965), während zwölf Jahre später Liekweg und Greenfield nur 178 Fälle in der Literatur der Jahre 1959-1974 fanden (LIEKWEG u. GREENFIELD, 1977). Zum anderen wurde die Anzahl negativer Keimbefunde und polybakterieller Infektionen nicht analysiert.

Nach 1975 blieb S. aureus der am häufigsten nachgewiesene Keim, jedoch wurde S. epidermidis bereits in steigender Frequenz isoliert. 1974 wiesen Goldstone und Moore erstmals auf die zunehmende Bedeutung von S. epidermidis Infektionen und die Assoziation mit Prothesenspätinfektionen hin (GOLDSTONE u. MOORE, 1974). Diese Entwicklung spiegelt sich in der Analyse der Publikationen zwischen 1960 und 1990 wieder. S. epidermidis wurde hier bereits in 16% isoliert. 1985 berichtete Lorentzen über 62 Protheseninfektionen aus einer Serie von 2411 Patienten, bei denen in 27.4% S. epidermidis nachgewiesen wurde (LORENTZEN et al., 1985). Im gleichen Jahr berichtete Bandyk über eine Serie von 30 Infektionen von aorto-femoralen Prothesen, von denen 83% als Spätinfektionen auftraten. In 60% der Fälle fand sich S. epidermidis (BANDYK et al., 1984).

In der Datenanalyse der letzten Jahre zeigt sich ein neues Verteilungsmuster. Staphylokokken sind nach wie vor die häufigsten Keime, wobei sich die Inzidenz von S.aureus und S. epidermidis etwa entspricht. Jedoch werden gramnegative Keime in zunehmendem Maße isoliert (LAW, 1992). Diese werden überwiegend durch Escherichia [Seite 19↓] coli und an zweiter Stelle durch Pseudomonas-Stämme präsentiert. Die Zunahme der Frequenz ist möglicherweise auch durch die Zunahme von polybakteriellen Infektionen begründet (LAW, 1992; BANDYK u. ESSES, 1994). Der Anteil negativer Kulturergebnisse ist sehr variabel und abhängig von der mikrobiologischen Technik (Bergamnini et al., 1989). Wird eine adäquate Technik, insbesondere die mechanischen Destruktion des bakteriellen Mikrofilms, angewandt, läßt er sich relativ gering halten (BANDYK et al., 1984; TOLLEFSON et al., 1987; BERGAMINI et al., 1989; SEABROOCK et al., 1990). Umgekehrt ist bei Nichtanwendung dieser Technik mit einem Anteil von 33% negativen Kulturergebnissen zu rechnen (SHARP et al., 1994).

1.5 Nomenklatur und Klassifikation der arteriellen Infektionen

1.5.1  Historische Entwicklung

Die Erstbeschreibung einer Gefäßinfektion findet sich im 16. Jahrhundert und geht auf Ambroise Paré zurück. Er berichtete über eine Arterieninfektion, die durch eine Kriegsverletzung aufgetreten war, und empfahl die Exzision des betroffenen Gefäßes und deren Ligatur (MOORE, 1997). 1844 wies Rokitansky erstmals auf den Zusammenhang einer Arterieninfektion und der Ausbildung eines Aneurysmas hin (ROKITANSKY, 1844). Zwar beschrieb Koch 1851 ein Aneurysma der A. mesenterica superior bei einem Patienten mit einer Septikämie (KOCH, 1851), doch war es Sir William Osler, der 1885 in seiner berühmt gewordenen Gulstonian Lecture vor dem Royal College of Physicians den ersten dokumentierten Fall von multiplen Aneurysmen der thorakalen Aorta, bei einem Patienten mit „maligner“ Endokarditis der Aortenklappe beschrieb (OSLER, 1885). Bei der Umschreibung der Aneurysmaform führte er den Begriff des „mykotischen“ Aneurysmas ein.

1.5.2  Definition und Klassifikation von Protheseninfektionen in der Gefäßchirurgie

Die systematische Analyse von Infektionsrisiken und therapeutischen Möglichkeiten setzt eine exakte Definition und Klassifikation der Infektionsstadien von Protheseninfektionen voraus.


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Die Tatsache jedoch, daß Protheseninfektionen ein, wie Bandyk und Esseses es bezeichneten, heterogenes „spectrum of disease“ darstellen, hat zu einer Reihe von Klassifikationen geführt (BANDYK et al., 1994).

Eine frühe, auf umfangreichen und detaillierten Analysen der Infektionsursachen von 3347 Patienten, die sich über einen Beobachtungszeitraum von 20 Jahren verschiedenen gefäßrekonstruktiven Eingriffen unterzogen, beruhende Klassifikation (Tab.1), wurde 1972 von Szyilagyi vorgeschlagen (SZYILAGYI et al., 1972). Sie erfolgte vorwiegend unter morphologischen Gesichtspunkten und ist auch heute noch die wohl am häufigsten gebrauchte.

Tabelle 1 : Klassifikation postoperativer Infektionen bei gefäßrekonstruktiven Eingriffen nach Szyilagyi et al. (1972)

Grad I

Oberflächlicher kutaner Infekt

Grad II

Oberflächlicher kutaner Infekt unter Einbeziehung der Subcutis
(aber epifaszial)

Grad III

Tiefer Infekt: subfaszial unter Einbeziehung des Transplantats und
eventuell seiner Anastomosen

Eine weitere Differenzierung des tiefen Infektes (entsprechend Grad III) nach Blutung, Thrombose des Grafts oder Septikämie, wie von Samson (SAMSON et al., 1988) oder Zühlke und Harnoss (ZÜHLKE u. HARNOSS, 1988) vorgeschlagen, hat sich nicht allgemein durchgesetzt (VOLLMAR, 1996).

Den mikrobiologischen Befunden in Abhängigkeit vom zeitlichen Auftreten einer Protheseninfektion und der Beteiligung des Digestivtraktes trägt die von Bandyk vorgeschlagene Einteilung Rechnung (Tab. 2) (BANDYK, 1991a). Frühauftretende entero-prothetische Fisteln werden von ihr nicht berücksichtigt.


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Tabelle 2 : Klassifikation von Protheseninfektionen nach Bandyk (1991)

 

Zeitintervall nach Implantation

Mikroorganismen

Periprothetische Infektion

Früh (<4Monate)
Spät (>4 Monate)

Staphylococcus aureus, Streptococcus, Escherichia coli, Pseudomonasbr/>Staphylococcus epidermidis

Entero-paraprothetische Fistel

Spät

Escherichia coli, Enterococcus, Bacteroides

Aorto-digestive Fistel

Früh
Spät

Escherichia coli, Staphylococcus aureus
Escherichia coli, Klebsiella, Staphylococcus epidermidis

Die wohl detaillierteste Klassifikation, die von der französischen l’Association Universitaire de Recherche en Chirurgie unter der Leitung von Prof. Goëau-Brissonnière erarbeitet wurde (Tab. 3), vereinigt klinische, mikrobiologische und histologische Kriterien (Association Universitaire de Recherche en Chirurgie, 1996).


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Tabelle 3 : Klassifikation der l’Association Universitaire de Recherche en Chirurgie (1996)

I

Innerhalb der ersten drei Monate:

  

Stadium 0:

keine Infektion; normale Wundheilung

Stadium 1:

Infektion unwahrscheinlich; Präsenz eines der folgenden Kriterien bei negativem
Keimnachweis: Inflammation, Hämatom, Lymphozele, Hautnekrose.

Stadium 2:

Weichteilinfekt über einer wahrscheinlich nicht infizierte Prothese; Präsenz eines der folgenden Kriterien: Stadium 1 mit positiven Kulturen aus den Weichteilen, purulenter Erguß; ohne Vorhandensein eines der Kriterien des Stadiums 3

Stadium 3:

Infizierte Prothese: Präsenz mindestens eines der folgenden Kriterien: purulentes Sekret im unmittelbaren Kontakt zur Prothese, positiver mikrobiologischer Befund aus dem periprothetischen Gewebe oder der Prothese (direkter Nachweis und/oder Kultur), histologische Zeichen einer Infektion im Bereich der Prothese oder des periprothetischen Gewebes (alterierte polymorphkernige Zellen)

  

II

Nach dem dritten Monat postoperativ ist eine Protheseninfektion durch die Kriterien des Stadiums 3 definiert.


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1.5.3  Klassifikation von Gefäßinfektionen

Wie für Protheseninfektionen wurden auch für Gefäßinfektionen mehrere Klassifikationen entwickelt. 1977 schlugen Patel und Johnston eine Klassifikation der mykotischen Aneurysmen vor (Tab. 4), die den vorbestehenden Gefäßstatus und die Infektionsquelle berücksichtigt (PATEL u. JOHNSTON, 1977).

Tabelle 4 : Klassifikation mykotischer Aneurysmen nach Patel und Johnston (1977)

Präexistenter Gefäßstatus

Infektionsquelle

Atheromatöse oder normale Arterie

Infektion intravaskulären Ursprungs

Aneurysma

Embolie

Arterielle Prothese

Septikämie, Endocarditis, Infektion extravaskulären Ursprungs, Ausbreitung einer lokalanliegenden Infektion, Iatrogen

Wilson und Mitarbeiter schlugen 1978 eine Einteilung der Gefäßinfektionen in vier Kategorien vor: Mykotische Aneurysmen, infizierte Aneurysmen, bakterielle Arteritis und infizierte posttraumatische falsche Aneurysmen (WILSON et al., 1978).

Die Autoren präzisierten diese Gruppen in Abhängigkeit der Ätiologie, des Geschlechts, des Alters, der Inzidenz, der Anzahl, der klinischen Zeichen, der Bakteriologie und der Mortalitätsrate. Obwohl die beiden Klassifikationen die Mehrzahl der klinischen Bilder abdecken, berücksichtigen sie nur unzureichend die Infektionsmechanismen, so daß Moore die Wilsonsche Klassifikation wie folgt weiterentwickelte (Tab. 5) (MOORE, 1997).


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Tabelle 5 : Klassifikation arterieller Infektionen nach Moore, 1997

 

-Mykotische Aneurysmen

 

-Bakterielle Arteritis

 

-Arteritis durch eine benachbarte Infektion

 

-Infiziertes Aneurysma

 

-Extension einer Protheseninfektion

Die Vielzahl der Klassifikationen weist auf die Problematik hin, die mit der Interpretation und der systematischen Analyse der in der Literatur publizierten klinische Daten verbunden ist.

Das heutige Verständnis der Pathophysiologie, sowie des Einsatzes prophylaktischer und therapeutischer Maßnahmen sind umfangreichen experimentellen Untersuchungen zu verdanken.

1.6 Präventionstechniken

In klinischen und experimentellen Untersuchungen konnten eine Reihe von präventiven Maßnahmen für Wund- und Protheseninfektionen identifiziert werden. 1983 wies Casey und Mitarbeiter auf die Korrelation der immunologischen und nutritiven Situation des Patienten mit Wundkomplikationen in der Gefäßchirurgie hin (CASEY et al., 1983). Cruse demonstrierte die Bedeutung der Dauer der präoperativen Hospitalisierung, die bei den sogenannten sauberen Eingriffen von 1.2% bei einem Tag, über 2.1% bei einer Woche auf 3.4% bei zwei Wochen stieg (CRUSE, 1980). Dies ist als Folge der Kolonisation der Haut des Patienten mit nosokomialen Keimen zu verstehen (ZÜHLKE u. HARNOSS, 1988). Die chemische oder elektrische Depilation wurden als effektiv in der Verminderung von Wundinfektionen nachgewiesen (HAMILTON et al., 1977; BALTHAZAR et al., 1982), ebenso wie die Anwendung einer bakteriziden Seifenlösung (CRUSE u. FOORD, 1973).

Während in der Kardiochirurgie die perioperative Antibiotikapropylaxe als Postulat durchgeführt wird, wird ihre Anwendung in der Vaskularchirurgie sowohl experimentell, als auch durch klinische, prospektive Studien unterstützt. 1971 zeigten Moore und Mitarbeiter am Hundemodell die Effektivität einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe [Seite 25↓]bei der Implantation einer infrarealen Polyesterprothese gegenüber einer experimentell induzierten Bakteriämie mit Staphylococcus aureus (MOORE et al., 1971). 1977 gelangte Wilson zu analogen Resultaten bei xenogenen Transplantaten und Implantationen von Polyesterprothesen (WILSON et al., 1977). 1990 konnten Goëau-Brissonnière und Mitarbeiter experimentell zeigen, daß durch eine Antibiotikaprophylaxe Prothesenspätinfektionen vermieden werden können (GOEAU-BRISSONNIÈRE et al. 1991). In drei prospektiven randomisierten Studien zur Antibiotikaprophylaxe konnte deren Effektivität (KAISER et al., 1978; PITT et al., 1980; HASSELGREN et al., 1984) in Bezug auf die Gesamtinzidenz postoperativer Infektionen nachgewiesen werden. Die daraus zu extrapolierende Wirkung auf Protheseninfektionen ließ sich jedoch nicht explizit zeigen. Dies ist auf ihre geringe Inzidenz, ihr inkonstantes und im Zeitintervall variables Auftreten zurückzuführen (BANDYK et al., 1984; SCHMITT et al., 1990). Der Zusammenhang zwischen einer oberflächlichen Wundinfektion, welche die Haut und Subcutis infiltriert, und einer Protheseninfektion lassen jedoch die Applikation einer systemischen Antibiotikaprophylaxe auch in Hinblick auf eine Protheseninfektion als gerechtfertigt erscheinen (SCHMITT et al., 1990).

1.6.1  Forschung zur Antibiotika-Beschichtung von Gefäßprothesen

Mit dem Ziel, die Inzidenz von Protheseninfektionen zu reduzieren, oder eine Verbesserung der Resultate bei etablierten Protheseninfektionen zu erreichen, wurden Antibiotika-beschichtungen erforscht.

Der erste Bericht über den Effekt des passiven Eindringens eines Antibiotikums in das Prothesenmaterial geht auf Richardson und Mitarbeiter im Jahr 1970 zurück (RICHARDSON et al., 1970). In dieser Studie wurden 5 x 5mm Dacronplättchen in infizierte subcutane Taschen bei Meerschweinchen implantiert. Die mit Antibiotika behandelten Prothesen wurden für 15 Minuten in eine 10%iger Cefaloridin-oder Cefalotinlösung getränkt. Acht Tage später wurden die Prothesen explantiert. Die mit Antibiotika behandelten Prothesen waren in 15% infiziert, die Kontrollprothesen hingegen in 95%. Wenngleich das Versuchsmodell die physiologische Situation nur inkomplett imitiert, so war dies doch die erste Arbeit, die eine Verbesserung der Infektionsresistenz durch Antibiotikaimprägnierung zeigte. Verschiedene Studien haben versucht das Antibiotikum zu finden, das von Gefäßprothesen am besten passiv adsorbiert wird. Powell und Mitarbeiter untersuchten in einem in vivo-Elutionsmodell verschiedene Antibiotika [Seite 26↓]hinsichtlich ihrer antimikrobiellen Aktivität nach passiver Adsorption (POWELL et al., 1983). In diesen Untersuchungen zeigte Rifampicin nach 24 Stunden noch eine Aktivität von 91%, während für andere Antibiotika (Oxacillin, Cephalosporine der ersten bis dritten Generation, Gentamycin, Tobramycin und Tetracyclin) keine Aktivität mehr nachweisbar war. Die bessere Persistenz der antimikrobiellen Aktivität von Rifampicin nach passiver Adsorption ist auf seine hydrophoben Eigenschaften zurückzuführen (MALASSINEY et al., 1996).

Die in vitro-Resultate konnten in verschiedenen in vivo-Experimenten verifiziert werden. McDougal und Mitarbeiter implantierten mit einer Blut/Rifampicin-Mischung vorbehandelte Prothesen in die infrarenale Bauchaorta bei Hunden (McDOUGAL et al., 1986). Unmittelbar postoperativ wurde 107 koloniebildende Einheiten S. aureus injiziert. Drei Wochen später waren alle mit Antibiotika behandelten Prothesen steril, während 50% der Kontrollprothesen infiziert waren. 1991 berichtete Goëau-Brissonnière über die Möglichkeit, gelatine- beschichtete Dacron-Prothesen mit Rifampicin gegen Infektionen durch Bakteriämien zu schützen (GOËAU-BRISSONNIÉRE et al., 1991). In dieser Studie wurden die Prothesen für 15 Minuten in einer 1mg/ml Rifampicin-Lösung imprägniert. Zwei Tage nachdem die Prothesen als thoraco-abdominaler Aortenbypass implantiert wurden, erfolgte die Injektion von 5x105 koloniebildende Einheiten S. aureus. Bei den bakteriologischen Analysen, die fünf Tage später durchgeführt wurden, waren die Rifampicin beschichteten Prothesen steril, während alle Kontrollprothesen infiziert waren. 1994 konnte die gleiche Arbeitsgruppe die Effizienz bei der in situ-Behandlung einer S.epidermidis-Protheseninfektion belegen (GOËAU-BRISSONNIÉRE et al., 1994). Diese Ergebnisse konnten im gleichen Jahr von Lachapelle und Mitarbeiter bestätigt werden (LACHAPELLE et al., 1994).

Eine weitere Möglichkeit der Antibiotikabindung stellt die Anwendung von antibiotika- haltigen Gewebeklebern dar. Der ersten Bericht findet sich im Jahr 1988, als Shenk und Mitarbeiter den chemischen Klebstoff N-Butyl-2-Cyanoacrylat als adhäsives Vehikel zur Bindung von Tobramycinan der Oberfläche von Polytetrafluor-ethylene (PTFE)-Prothese untersuchten (SHENK et al., 1989). Sowohl bei der direkten Kontamination, wie beim in situ-Ersatz von Protheseninfektionen, zeigten die mit dem Tobramycin-Klebstoff behandelten Prothesen signifikant bessere Ergebnisse als die unbehandelten. Die toxischen Eigenschaften von Cyanoacrylaten limitieren jedoch ihre klinische Anwendung (LEHMAN et al., 1966). Um eine Gewebetoxizität zu vermeiden, wurde von Ney eine [Seite 27↓]Fibrin/Antibiotika-Suspension angewendet (NEY et al., 1990). In dieser Studie wurden PTFE-Prothesen mit einer Lösung von 3x108 koloniebildende Einheiten von Escherichia coli und S. aureus kontaminiert und in Aortenposition bei Hunden implantiert. Die Tiere wurden in drei Versuchsgruppen unterteilt, in der ersten wurden unbehandelte PTFE-Prothesen implantiert, in der zweiten solche mit Fibrinbeschichtung und in der dritten Prothesen, die mit einer Fibrin/Tobramycin-Suspension behandelt worden waren. In beiden Kontrollgruppen fand sich eine persistente Protheseninfektion, während die Prothesen der dritten Gruppe bis zum Versuchsende (17 Tage) überlebten und alle normale Anastomosenverhältnisse zeigten, wobei in 75% der Prothesen positive Kulturergebnisse nachweisbar waren. 1992 berichteten Haverich und Mitarbeiter über ihre Studie zur Beschichtung von Dacron-Prothesen mit einer Fibrin/Gentamycin-Suspension (HAVERICH et al., 1992). Nachdem sie bei in vitro-Experimenten eine antimikrobielle Aktivität für dieses System von bis zu 21 Tagen zeigen konnten, demonstrierten sie im in vivo-Experiment eine signifikant höhere Infektionsresistenz im Vergleich zu nur mit Gentamycin oder unbehandelten Dacron-Prothesen.

Ein weiteres Konzept stellt die Fixierung von Antibiotika an proteinbehandelten Gefäßprothese dar. Hier kommen vor allem Glucosaminoglycan-Keratin, Kollagen und Gelatine zur Anwendung. Die Kombination von Glucosaminoglycan und Keratin stellt eine abbaubare Lösung dar, die in der Lage ist, Antibiotika an Prothesen zu binden. Die Erstbeschreibung geht auf Sobinsky und Mitarbeiter zurück, die experimentell die Kombination von Glucosaminoglycan-Keratin und Cefoxitin untersuchten (SOBINSKY u. FLANIGAN, 1986). Kollagen als antibiotikabindendes Agens wurde von Krajicek eingesetzt (KRAJICEK et al., 1969).

Zum Einsatz von Kollagen zur Verzögerung der Antibiotikafreisetzung liegen zahlreiche experimentelle Erfahrungen vor. Die effektive Freisetzungsverzögerung wurde von Greco und Harvey in vitro nachgewiesen (GRECO u. HARVEY, 1982). In dieser Arbeit wurde darüber hinaus mit einer antimikrobiellen Aktivität von bis zu 22 Tagen die Überlegenheit von Rifampicin gegenüber Amikacin und Chloramphenicol bei der Bindung an die Prothese nachgewiesen. Die Resistenz der mit Rifampicin imprägnierten Kollagenprothesen gegenüber Bakteriämien von S.aureus während der ersten 7 Tage post implantationem konnten von Chervu und Mitarbeitern gezeigt werden (CHERVU et al., 1991b),


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Die gleiche Arbeitsgruppe konnte experimentell eine signifikante Reduktion der Protheseninfektionsrate bei intraoperativer Kontamination feststellen (COLBURN et al., 1992).

Der zunehmenden Verwendung von gelatinebeschichteten Polyesterprothesen tragen die Untersuchungen von Goëau-Brissonnière und Mitarbeitern Rechnung (GOËAU-BRISSONNIÉRE et al., 1994), die experimentell zeigen konnten, daß diese nach einer Behandlung mit Rifampicin zur in situ-Behandlung von Protheseninfektionen eingesetzt werden können, was von Torsello et al. klinisch verifiziert werden konnte (TORSELLO et al., 1993).

Die auf Grund der experimentellen Daten zu erwartende Reduktion der Protheseninfektionen unter Verwendung von Rifampicin-behandelten Polyesterprothesen haben sich jedoch nur teilweise klinisch bestätigen lassen. In einer europäischen Multicenterstudie an 2610 Patienten, die in den Jahren 1991 bis 1993 eine Bauchaortenersatz erhielten zeigte sich zwar eine signifikante Reduktion der Wundinfektionen (Grad I und II nach Szilagyi) von 3.19% auf 2.81%, jedoch konnte sie keinen signifikanten Unterschied bei den eigentlichen Protheseninfektion nachweisen (GOËAU-BRISSONNIÉRE et al., 1996).

1.7 Pathogenese der Protheseninfektion

1.7.1  Mechanismen der Infektionsentwicklung

Das Einbringen von Fremdmaterial in den menschlichen Körper ist per se mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden. Dies trifft auch auf die Implantation von synthetischen Gefäßprothesen zu (BANDYK, 1985).

Jede Form der mikrobiellen Exposition einer Gefäßprothese kann zu einer klinischen Infektion führen. Dies schließt die lokale Kontamination während der Implantation, die perkutane Besiedelung durch die Operationswunde und die postoperative hämatogene Kontamination durch transiente Bakteriämien ein.


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Die Hauptquelle einer Protheseninfektion stellt die lokale Kontamination dar.

Die Fremdmaterialinfektion verläuft in folgenden Schritten:

  1. die bakterielle Adhäsion am Fremdmaterial ,
  2. die Bildung von Mikrokolonien in einem „Biofilm“,
  3. die Aktivierung der Wirtsabwehr und
  4. die inflammatorische Reaktion des Perigraftgewebes und der Gefäßanastomosen (Abb.2).

Die bakterielle Adhärenz am Prothesenmaterial hängt sowohl von der Zellwandcharakteristik und dem Wachstumsverhalten des Mikroorganismus, als auch von den physikochemischen Eigenschaften des Prothesenmaterials ab. Die hohe Prävalenz von durch Staphylokokken hervorgerufenen Graftinfektionen kann zum Teil durch die erhöhte Adhärenz von gram-positiven Keimen an Biomaterialien erklärt werden. Unter experimentellen Bedingungen ist die Adhärenz von Staphylococcus-Species 10 bis 1000-fach größer als die von gram-negativen Keimen (BERGAMINI et al., 1989).

Abb. 2 : Schematische Darstellung der Pathophysiologie der Gefäßprothesen-infektionen durch Mikrofilm-bildende Erreger, modifiziert nach Bandyk, 1994


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Die Prothese selbst im Sinne einer Fremdkörperreaktion, sowie das Bakterium führen zu einer inflammatorischen Aktivierung der humoralen und zellulären Abwehr, mit Freisetzung von Zytokinen und der Rekrutierung polymorphkerniger Zellen. Die von der Prothese verursachte Fremdkörperreaktion führt zu einem azidotischen, ischämischen Milieu, das die Biofilm-produktion und Proliferation unterstützt. Anders als autogene Grafts entwickeln sich keine vaskulären Verbindungen zum umgebenden Gewebe, wodurch wiederum die Effektivität der Antibiotika und der immunologischen Abwehr vermindert wird. Die Ausdehnung der Perigraftinflammation und des Gewebeschadens hängen von der Virulenz des Infektionserregers ab, wobei sich die klinischen Zeichen der Infektion unabhängig von ihrer Lokalisation in einer Autolyse des Gewebes, Gefäßwand- und Anastomosenrupturen und Blutungen manifestieren. Im Rahmen der Destruktion des Perigraftgewebes kommt es zur Ausbildung einer Aushöhlung oder eines Abszesses, die wiederum angrenzende Organe betreffen können. Klinisch manifestiert sich der Prozeß in Abhängigkeit vom Erreger in einer Sepsis, einem lokalen Abszeß, einem Pseudoaneurysma oder in protheto-digestiven bzw. -kutanen Fisteln.

Transiente Bakteriämien stellen einen weiteren wichtigen Infektionsweg dar. Obwohl dieser Mechanismus durch experimentelle Untersuchungen gut belegt ist, ist die klinische Evidenz nur anekdotisch. Szilagyi berichtete über eine Inzidenz von 1 auf 40 Protheseninfektionen, die durch einen Staphylokokkeninfekt der Hand verursacht wurde (SZILAGYI et al., 1972). Harnwegsinfekte durch gramnegative Erreger wurden in zwei Übersichtsarbeiten als Quellen für eine hämotogene Infektion angegeben (GOLDSTONE u. MOORE, 1974; ERNST et al.,1977).

Im Hundemodell konnte gezeigt werden, daß eine einmalige intravenöse Infusion von S. aureus zu positiven Kulturergebnissen der Prothesen bis zu einem Monat nach Implantation führen (ROON et al., 1977). Die Resistenz einer Prothese gegen eine hämatogene Kolonisation ist dabei abhängig von der Integrität der Neointima der Protheseninnenseite. Malone zeigte am Hundemodell, wie mit der Entwicklung einer zellulären Neointima die Inzidenz von Graftinfektionen nach bakterieller Bolusinjektion sukzessive sinkt (MALONE et al.,1975): 93% nach einem Monat, 75% nach vier Monaten und 30 % nach einem Jahr. Prothesen mit kompletter Pseudointimaauskleidung zeigten keine bakterielle Besiedelung.

Auf Grund der Tatsache, daß die Neointimabildung bei klinisch implantierten [Seite 31↓]Gefäßprothesen nicht immer komplett ist, wird von einigen Autoren eine Antibiotikaprophylaxe wie für die Prothesenendokarditis empfohlen (DAJANI et al., 1997).

1.7.2  Art des Prothesenmaterials

Die Art des Prothesenmaterials spielt eine signifikante Rolle in der Pathogenese von Protheseninfektionen. Russel und Mitarbeiter zeigte in einem Hundemodell, daß Dacron-Prothesen eine 2.5-fach höhere Infektionsinzidenz bei der Implantation in ein infiziertes Gebiet aufweisen als PTFE (RUSSEL et al., 1984). Schmitt berichtete, daß die in vivo-Adhärenz von Bakterien bei gestricktem Velour-Dacron-Prothesen höher ist als bei gewebten Dacron und ePTFE (expanded Polytetrafluor-ethylene) (SCHMITT et al., 1986). Sie erklärten dies mit der unterschiedlichen Porosität und der Fähigkeit von Bakterien, in den Zwischenräumen der Materialien der immunologischen Abwehr zu entkommen. Sie wiesen in ihrer Arbeit auch darauf hin, daß nicht nur die Art der Prothese, sondern auch der Infektionserreger selbst von immanenter Bedeutung sind (siehe Kap. 1.7.3 ).

Die Pseudointimabildung, die protektiv gegen bakteriämische Kolonisation ist, entwickelt sich über die Zeit bei den verschieden Prothesenmaterialien unterschiedlich. Ronn und Mitarbeiter verglichen im Hundemodell die Infektiosresistenz von infrarenalen ultraleichten Dacron-, Velour- und ePTFE-Prothesen gegenüber einer S. aureus-Bakteriämie (ROON et al., 1977). Drei Monate nach Implantation infizierten sich Velour und PTFE in 50% der Fälle, während ultraleichtes Dacron in 80% der Fälle infiziert war. Sechs Monate nach Implantation war Velour resistenter als die anderer Materialen mit 20% Reinfektion, während ePTFE in 40% und ultraleichtes Dacron in 60% reinfiziert war.

1.7.3  Infektionserreger

Wie in der kumulativen Übersicht der verschiedenen epidemiologischen Studien über Infektionen von Gefäßprothesen zu ersehen (Kap. 1.4.1), stellen S.aureus und S.epidermidis die Hauptinfektionserreger dar. Daher soll auf diese hier im Besonderen eingegangen werden.

Staphylococcus aureus zählt zu den hochpathogenen und aggressiv wachsenden Infektionserregern. Er ist in der Lage, in Umgebungen unterschiedlicher [Seite 32↓]Sauerstoffspannung und pH-Gehaltes zu persistieren. Die Fähigkeit, Teicoinsäure zu exprimieren, erlaubt es ihm,sich an Fibronectin zu binden und ermöglicht so die Adhärenz an den Zellen des Wirtsorganismus (PROCTOR, 1987). Dabei korreliert die Potenz der Expression von Teicoinsäure direkt mit derFähigkeit des Keimes zu einem invasiven Wachstum. Die meisten S. aureus-Stämme sind mit einem Protein A ausgestattet, das Immunglobulin G inaktiviert und somit die Opsonisierung und Phagozytose hemmt. Darüber hinaus ist für ihre Virulenz die Fähigkeit, eine Zahl von Enzymen und Exotoxinen zu bilden, verantwortlich. Hierzu gehören vor allem Koagulase (PROCTOR, 1987), Katalase, α-Toxin (HARSHMAN et al., 1989), δ-Toxin (KASIMIR et al., 1990) und Hyaluronidase (WHITE et al., 1994). Die Fähigkeit Enzyme und Exotoxine zu bilden, ist bei den verschiedenen Stämmen inkonstant ausgebildet. Bei der Interpretation von experimentellen Studien ist dies daher zu berücksichtigen.

Anders als bei S. aureus ist die Virulenz des koagulase negativen S. epidermidis nicht so sehr von der Produktion von Enzymen und Exotoxinen abhängig, als vielmehr von der Fähigkeit an prothetischem Material zu binden und der immunologischen Abwehr des Wirts-organismus zu widerstehen. Pathogenetisch ist hierfür die Bildung einer Mucin-Kapsel verantwortlich. Diese stellt eine visköse extrazelluläre Polysaccharidsmatrix dar, die die Anhaftung an prothetischem Material erhöht und den Erreger schützt. Siverhus konnte in in vitro-Untersuchungen an Mucin-bildenden und Nicht-Mucin-bildenden S. epidermidis Stämmen die Mucinbildung als pathogenetischen Faktor nachweisen (SIVERHUS et al., 1990). Ausgehend von einer niedrigen Konzentration von <103-4 koloniebildenen Einheiten (KBE)/cm2 Prothesenoberfläche gelingt es S. epidermidis Stämmen, im Perigraftgewebe zu persistieren ohne die Infektabwehr zu aktivieren und sich bis zu einer kritischen Anzahl zu vermehren (SCHMITT et al., 1986). Wie Bandyk experimentell zeigte, wird die Infektions-inzidenz auf Grund der Mucinbildung für gewöhnlich unterschätzt, wenn mikrobiologische Standardmethoden angewandt werden (BERGAMINI et al., 1989). Er wies insbesondere auf die Bedeutung der mechanischen Behandlung des mikrobiologischen Untersuchungsmaterials hin (siehe Kapitel 1.4.1).


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1.8  Übertragbarkeit des Tiermodells

Nur eine exakte Kenntnis der pathophysiologischen Mechanismen von Protheseninfektionen erlaubt es, sie effektiv zu behandeln. Ein Hauptproblem in der Erforschung von Protheseneinfektionen ist ihr unregelhaftes Auftreten, das ihre Untersuchung in klinischen Studien nur in begrenztem Maße zuläßt. Aus diesem Grunde wurden experimentelle Modelle entwickelt. Alle heute eingesetzten prophylaktischen und therapeutischen Maßnahmen sind wesentlich an Hand dieser Modelle erarbeitet worden.

Das Ziel dieses Kapitels ist es, die existierenden präklinischen experimentellen Modelle der Protheseninfektionen vorzustellen und herauszuarbeiten, inwieweit sie in der Lage sind, die komplexen Infektionsmechanismen aufzuklären und prophylaktische sowie therapeutische Maßnahmen zu entwickeln.

1.8.1  Das Hundemodell

Das Standardmodell zur Einschätzung der klinischen Relevanz eines präventiven oder therapeutischen Ansatzes ist das Hundemodell. Wesentliche biologische und anatomische Übereinstimmungen dieser Tiere mit dem Menschen ermöglichen es, klinisch relevante Situationen zu simulieren.

Im Prinzip können drei klinische Situationen imitiert werden:

  1. die hämatogene Kolonialisierung einer Gefäßprothese,
  2. der primäre Protheseninfekt
  3. die in situ-Behandlung einer Protheseninfektion.

a) die hämatogene Kolonialisierung

Dieses Modell sieht zunächst eine End-zu-Seit Anastomosierung einer 8mm-Prothese auf die infrarenale Aorta eines Hundes vor (GOËAU-BRISSONNIÉRE et al., 1981). Nach Tunnelung durch das Retroperitoneum und Diaphragma erfolgt die End-zu-End Anastomosierung auf die proximale Aorta descendens. Die thorakale Aorta wird übernäht. Der Durchmesser und die Länge der in diesem Modell gewählten Prothesen ähnelt denen, die beim Menschen bei der aortoiliakalen Rekonstruktion eingesetzt werden. In diesem Punkt kommt das Modell der klinischen Situation näher als kürzere Prothesen, die in die infrarenale Bauchaorta implantiert werden (MOORE et al., 1969; WILSON et al., 1975; [Seite 34↓]WEISS et al., 1977), oder kleinkalibrige Prothesen, die in die Arteria carotis communis implantiert werden (ROSENMAN et al., 1985). Das Modell des thorako-abdominalen Bypasses erlaubte es, die vom Operationszeitpunkt abhängige Infizierbarkeit von Prothesen (LEPORT et al., 1988), die Bedeutung der Antibiotikaimprägnierung von Prothesen zur Prävention von hämatogenen Infektionen durch Methicillin-resistente Staphylokokken (GOËAU-BRISSONNIÉRE et al., 1991) sowie unterschiedliche Prothesenmaterialen (KOSKAS et al., 1996) zu untersuchen.

b) der primäre Protheseninfekt

Diese Versuche sehen die infrarenale Implantation einer Gefäßprothese vor, die mit einer definierten Bakterienlösung kontaminiert wurden. Nach einer definierten Inkubationszeit werden die Prothesen explantiert und auf Bakterienpräsenz untersucht. So wird in diesem Modell der primäre Protheseninfekt simuliert. Die Explantation zu definierten Zeitpunkten ermöglicht es, den zeitlichen Ablauf einer Primärinfektion zu untersuchen (WEBER et al., 1976).

c) die in situ-Behandlung einer Protheseninfektion

Bei diesem Modell erfolgt die Implantation einer handelsüblichen Gefäßprothese von ca. 6 mm Durchmesser in die infrarenale Bauchaorta, die vor oder während der Implantation mit einem Studienkeim kontaminiert wird. Nach einer Inkubationszeit von etwa einer Woche erfolgt die Explantation der Prothese und der in situ-Ersatz mittels einer neuen Prothese. Diese wird nach einer definierten Zeit (in der Regel 3 Wochen) explantiert und auf das Bakterienwachstum hin untersucht. Diese Versuche haben zum Ziel in einem biologischen Organismus direkt die Reinfektionsresistenz verschiedener Prothesenmaterialien in Abhängigkeit vom Erreger zu evaluieren. An diesem Modell wurden auch verschiedene präventive Ansätze untersucht: die Wirksamkeit intravenöser Antibiotika (MARTIN et al.,1989), Fibrin-Kleber-Antibiotika Suspensionen (Ney et al., 1990), antibiotikabeschichtete (SHUE et al., 1988) oder endothelzellbeschichtete Prothesen (KELLER et al., 1988). Darüber hinaus ist es möglich an diesem Modell die Möglichkeit einer in situ-Behandlung mittels Antibiotika behandelter Prothesen (MARTIN et al.,1989; GOËAU-BRISSONNIÉRE et al., 1994) oder aortaler Allografts, wie in der vorliegenden Arbeit zu [Seite 35↓]evaluieren. Bandyk und Mitarbeitern ist es gelungen, auch die Effektivität einer in situ-Behandlung in Abhängigkeit vom Immunstatus des Versuchstieres zu untersuchen (BANDYK et al., 1993).

Wie in diesem Überblick ersichtlich, können alle wesentlichen pathophysiologischen Vorgänge anhand des Hundemodelles imitiert und erforscht werden. Die Bedeutung dieser Versuche spiegelt sich in den Kapiteln zur Prävention und Pathophysiologie von Protheseninfektionen wieder. Aufgrund entscheidender physiologischer, anatomischer und immunologischer Übereinstimmungen ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus dem Hundemodell auf den Menschen möglich (MARIN et al. 1994).


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1.9  Fragestellung der Arbeit

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, an einem Tiermodell die Wertigkeit von Aortenallografts zur in situ-Behandlung von infizierten Gefäßprothesen nach infrarenalem Bauchaortenersatz zu ermitteln und die Rolle der bei der Kryokonservierung eingesetzten Antibiotika zu untersuchen.

Im einzelnen sollen folgende Fragestellungen untersucht werden:

  1. Wie unterscheiden sich synthetische Prothesen von kryokonservierten Allografts bei der in situ-Behandlung von Protheseninfektionen im Bereich der Aorta ?
  2. Ist es möglich, die Infektion einer aortalen Gefäßprothese mittels eines allogenen in situ-Ersatzes zur kompletten Ausheilung zu bringen ?
  3. Welche Bedeutung kommt den Antibiotika, die bei der Kryokonservierung zur Dekontamination eingesetzt werden, bei der Infektionsbehandlung von Protheseninfektionen zu?

    Ergänzend soll durch in vitro-Untersuchungen geklärt werden:

  4. Welche Antibiotikakonzentration wird nach dem Kryokonservierungsprozeß in den
    Aortenallografts erreicht ?
  5. Wie sieht deren Freisetzungskinetik aus ?


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07.10.2004