Kopka, Lars : Spiral-CT zur Diagnostik fokaler Leberläsionen -Methodische Entwicklungen, klinische Ergebnisse und Perspektiven

35

Kapitel 7. Methodische Aspekte und experimentelle Untersuchungen

In der Abteilung Röntgendiagnostik I des Zentrums Radiologie der Georg-August-Universität Göttingen wurden in der Zeit von August 1992 bis Februar 1999 von insgesamt ca. 50 000 CT Untersuchungen ungefähr 8000 Spiral-CT Untersuchungen mit der speziellen Fragestellung nach einer tumorösen Raumforderung der Leber durchgeführt. Damit ist diese Indikation eine der häufigsten Fragestellungen der computertomographischen Diagnostik. Aus dem Kollektiv rekrutierten sich die Patienten, die in die klinischen Studien eingeschlossen wurden. Die ethische Unbedenklichkeit unter 7.2, 7.3 und 7.4 beschriebener Untersuchungen wurden durch mehrere Voten der Ethik-Kommission bestätigt. Bei ca. 40 % der Patienten wurden intrahepatische Läsionen diagnostiziert. Es kamen dabei mehrere Spiral-CT Geräte der Firma General Electric Medical Systems, Milwaukee, USA zum Einsatz (HiSpeed Advantage, HiSpeed Advantage RP, HiSpeed Advantage CT/i). Die Scanprotokolle variierten im Laufe der Zeit und sind im folgenden beschrieben. Bei ca. 5000 Patienten wurde ein mehrphasiges CT-Untersuchungsprotokoll (Nativ, AP, PVP) durchgeführt.

7.1 Physikalische Aspekte der Spiral-CT der Leber

Die experimentellen Untersuchungen wurden an Spiral-CT-Geräten der neuesten Generation durchgeführt. Dieses waren ein Einzeilendetektorsystem (HiSpeed Advantage CT/i) sowie ein Prototyp und eine Serienversion eines Mehrzeilendetektor-CT (LightSpeed QX/i) der Firma General Electric Medical Systems, Milwaukee, USA.

7.1.1 Schichtempfindlichkeitsprofile (SSP)

Als Maß für die Abbildungseigenschaften eines CT-Gerätes erfolgt allgemein die Bestimmung des SSP. Zur Ermittlung des SSP diente eine Stahlkugel von 0,4 mm Durchmesser (KGM Kugelfabrik Gebauer GmbH, Fulda, Deutschland), die im Zentrum eines Schaumstoffballs plaziert war und so als Delta-Phantom genutzt werden konnte. Der Ball wurde in der Systemachse des CT gelagert. Die Expositionsdaten betrugen 120 kV mit 100 mAs bei einem field-of-view von 10 cm und einer Matrix von 512 x 512 Bildpunkten. Es wurden Schichtdicken von 1, 5 und 10 mm gewählt und in konventioneller und spiralförmiger Technik mit unterschiedlichen Pitchfaktoren (0,7; 1; 1,3; 1,5; 2; 2,5 und 3) akquiriert. Der maximale CT-Wert wurde durch eine 5 mm² große ROI ermittelt. Als Maß für die Schichtdicke dienten die Halbwerts- (FWHM) und


36

Zehntelwertsbreite des Profils (FWTM). Der Auswertung wurden die Mittelwerte von drei unabhängigen Messungen zugrundegelegt.

7.1.2 Experimentelle Untersuchungen der Scanparameter

In mehreren experimentellen Studien wurden verschiedene CT-Parameter hinsichtlich ihres Einflusses auf die Erkennbarkeit von Niedrig- und Hochkontraststrukturen untersucht. Hierzu erfolgte in enger Kooperation mit der Abteilung für Medizinische Physik der Universität Göttingen (Dr. K.-P. Hermann), der Abteilung für Medizinische Physik des Medical College of Wisconsin in Milwaukee, USA (Dr. D. Jacobson) sowie der Abteilung für Radiologie des Medical College of Wisconsin in Milwaukee, USA (Prof. W.D. Foley) die Konstruktion von 3 Oberbauchphantomen speziell für die CT-Diagnostik der Leber. Diese bestanden aus einer Gelhülle mit einem Durchmesser von 38 cm, die körperäquivalente Strahlenabsorptionseigenschaften aufwies. Die Lebersimulation mit einer Größe von 20 x 20 x 10 cm war darin eingebettet. Das aus einem gehärteten Gel geformte Leberphantom wies eine mittlere CT-Dichte von 55 HE auf und entsprach somit den Dichtewerten einer durchschnittlichen Leber. Dadurch konnten die für die CT-Diagnostik wichtigen Absorptionseigenschaften an die realen anatomischen Gegebenheiten angepaßt werden. In dem ersten Leberphantom (I) wurden 8 detektierbare Kugeln mit unterschiedlicher Größe und differentem negativen Dichtekontrast zur Umgebung eingebracht, die typische hypodense Leberläsionen simulieren sollten. Die Objekte wiesen einen Durchmesser von 5, 10, 15 und 20 mm mit einem jeweiligen geringen Kontrast von -15 bzw. -25 HE auf (Niedrigkontrastphantom). In dem zweiten Modell (II) wurden ebenfalls 8 Kugeln mit den gleichen Durchmessern von 5, 10, 15, 20 mm aber höheren positiven Umgebungsunterschieden von 80 bzw. 100 HE implementiert (Hochkontrastphantom). Zu den Vergleichsmessungen bei einem Einzeilen- und Mehrzeilen Spiral-CT kam ein weiteres Niedrigkontrastphantom (III) zum Einsatz. Dieses wies insgesamt 4 Gelkugeln auf. Sie hatten einen Durchmesser von 5 und 10 mm bei einem Kontrast zur Umgebung von -10 und -20 HE (Abb. 5).


37

Abb. 6: Schematische Zeichnungen der 3 benutzten Leberphantome:
I) Niedrigkontrast- (I) und Hochkontrastphantom (II) mit 8 Objekten unterschiedlicher Größe; Niedrigkontrastphantom mit 4 Objekten unterschiedlicher Größe (III).

Mit Hilfe dieses Modellaufbaus wurden verschiedene Scanparameter evaluiert und ohne Beeinflussung von unwillkürlichen Patientenbewegungen miteinander verglichen. Die Auswertung der erzeugten CT-Datensätze erfolgte durch 2 erfahrene Radiologen, denen in Unkenntnis der gewählten Schichtparameter die CT-Bilder randomisiert an einer Workstation (Sun Sparc 10, Sun Microelectronics, Santa Clara, USA) präsentiert wurden. Für die qualitative Analyse wurde per Konsens die Detektibilität die eingebrachten Kugeln mit verschiedenen Untersuchungsprotokollen beurteilt. Zusätzlich erfolgte die quantitative Auswertung durch Berechnung der Signal- bzw. Kontrast-zu-Rausch Verhältnisse (S/N und C/N).

7.1.3 Einzeilen-Spiral-CT

Für alle Untersuchungen wurde das HiSpeed Advantage CT/i und die Leberphantome I und II verwendet. Das Leberphantom III wurde ausschließlich für den Vergelich zwischen Einzeilen- und Mehrzeilen Spiral-CT verwandt.

7.1.3.1 Einfluß der Schichtdicke

Die Bedeutung der Röntgenstrahlkollimation auf die Erkennbarkeit von Niedrig- und Hochkontraststrukturen wurde mit ansteigenden nominellen Schichtdicken von 1, 3, 5, 7 und 10 mm überprüft. Alle Untersuchungen erfolgten mit zuvor definierten Pitchfaktoren und retrospektiv berechneten Rekonstruktionsintervallen (Schichtüberlappungen). Die


38

Röhrenspannung blieb mit 120 kV ebenso konstant wie die verwendete Röhrenstromstärke von 260 mA. Bei einer in den Phantomstudien durchgehend eingesetzten Gantryrotationszeit von 1 s ergab sich ein Dosiszeitprodukt von 260 mAs.

7.1.3.2 Einfluß des Pitchfaktors

Der Einfluß des Pitchfaktors auf die Detektibilitätsrate konnte ebenfalls systematisch geprüft werden. Dabei wurde der Pitchfaktor von 0,7 in kontinuierlichen Schritten von 0,1 bis zu einem Faktor von 3 bei sämtlichen Kollimationen (1, 3, 5, 7, 10 mm) erhöht. Die kalkulierten Rekonstruktionsintervalle (Schichtüberlappungen) blieben für alle direkten Vergleichsmessungen konstant. Die Röhrenspannung und -stromstärke waren mit 120 kV bzw. 260 mA in allen Fällen identisch, ebenso wie die Röhrenrotationszeit von 1 s und das sich daraus ergebende Dosiszeitprodukt.

7.1.3.3 Messung der Kontrast-zu-Rausch Verhältnisse

Die Berechnung des Bildpunktrauschens (N) der einzelnen CT-Protokolle erfolgte durch die Messung der Standardabweichung der mittleren CT-Dichtewerte im Scanfeld durch Verwendung eines konstant großen elliptischen Meßfeldes von 2 cm2 mittels der ROI Technik. Zur Bestimmung des Kontrast-zu-Rausch Verhätnisses (C/N) erfolgte die Positionierung eines entsprechend angepaßten Meßfeldes in dem detektierten Objekt zur Bestimmung des Objektsignals (SO) und eines weiteren in der unmittelbaren Umgebung außerhalb des umschriebenen Objektes (SU). Die C/N wurden nach folgender Gleichungen berechnet:

(Gleichung 3)

C = Objektkontrast zur Umgebung

So = Objektsignal

Su = Umgebungssignal

N = Bildpunktrauschen

7.1.3.4 Einfluß des Rekonstruktionsintervalles

Die der Spiral-CT inhärente Möglichkeit zur retrospektiven Änderung des Rekonstruktionsintervalls der berechneten Spiral-CT-Einzelschichten wurde als weiterer


39

Faktor für die Detektibilität der Phantomobjekte berücksichtigt. Dabei wurde eine Schichtdicke gewählt, die entweder dem gesamten oder dem halben Durchmesser des zu untersuchenden Objektes entsprach. Um die Vergleichbarkeit bei Protokollen mit verschiedenen Schichtdicken und Pitchfaktoren zu gewährleisten, wurde ein relativer Parameter, die Schichtüberlappung, gewählt. Dieser wurde als Prozentsatz der jeweiligen Überlappung der Einzelschichten angegeben, wobei ein Prozentwert von 0 % keiner Überlappung und ein Wert von 100% der initialen Einzelschicht mit vollständiger Überlappung entspricht. Die überprüfte prozentuale Schichtüberlagerung in einem Bereich von 10-90% erfolgte kontinuierlich in Schritten von jeweils 10%.

7.1.3.5 Einfluß des Röhrenstroms

Der Röhrenstrom ist bekanntermaßen direkt proportional zur Oberflächendosis für den Patienten und umgekehrt proportional zur Quadratwurzel des Bildpunktrauschens. Der optimale Röhrenstrom für die Erkennbarkeit auch von Niedrig- und Hochkontraststrukturen bei gleichzeitiger Minimierung der Strahlenexposition wurde anhand des definierten Phantoms evaluiert werden. Die körperäquivalente Abschwächung der Röntgenstrahlen innerhalb des Phantoms mit einem Durchmesser von 35 cm erlaubte den Vergleich zur klinischen Situation mit Patienten gleichen Durchmessers. Der Röhrenstrom wurde in Schritten von 20 mA zwischen 140 - 300 mA variiert. Es wurde eine Schichtdicke von 7mm mit einem Pitchfaktor von 1 und einem Rekonstruktionsintervall von 2 mm für die Messung des C/N einer jeweils 10 mm großen Läsion mit einem Dichteunterschied von -15, -20 bzw +100 HE benutzt.

7.1.4 Mehrzeilen-Spiral-CT

Die Detektionsrate von Niedrigkontrastobjekten mit einem Mehrzeilen-Spiral-CT war ebenfalls ein Untersuchungsziel, das an dem Oberbauchphantom (III) überprüft wurde. Initiale Messungen erfolgten an einem Prototypen eines solchen Spiral-CT in Milwaukee (General Electric Medical Systems Science Laboratorium, Leiter: Dr. Lowry) und im Department of Radiology des Medical College of Wisconsin, (Leiter: Prof. Dr. W.D. Foley). Weitere eingehende Messungen fanden an einem seit November 1998 in Göttingen installierten Serienprodukt statt.


40

Da diesem CT-Gerät jeder Schichtdicke fest definierte Tischvorschübe zugeordnet sind, wurden sämtliche Kombinationen aus Schichtdicke und Tischvorschub sowohl im High Quality- (HQ), entsprechend einem Pitchfaktor von 0,75, als auch im High Speed- (HS) Modus, entsprechend einem Pitchfaktor von 1,5, untersucht. Zur simultanen Akquisition von 4 CT-Einzelschichten während einer 360° Gantryrotation benötigt der Scanner eine Zeit von 0,8 s. Aus Gründen der Vergleichbarkeit zum Einzeilen Spiral-CT wurde jedoch für alle Messungen eine Rotationszeit von 1 s gewählt. Alle Ergebnisse der neuen Spiral-CT Technik wurden mit den erzielten Resultaten der etablierten Einzeilen-Spiral-CT Technik verglichen. Der direkte Vergleich zwischen beiden Scannertypen konnte durch eine Anpassung des Röhrenstroms erleichtert werden, so daß bei gleichen Schichtdicken identische Werte für das Pixelrauschen erzielt wurden. Damit war eine differente Detektordosis als Variable für die Detektionsrate ausgeschlossen. Die Auswertung durch 2 Radiologen erfolgte mittels eines Detektionsscores von 1-4, wobei 1= nicht erkennbar; 2= gerade erkennbar; 3= gut erkennbar und 4= sehr gut erkennbar waren.

7.1.4.1 Einfluß der Schichtdicke und des Tischvorschubs

Es kamen 6 unterschiedliche Schichtdicken (1,25 / 2,5 / 3,75 / 5 / 7,5 / und 10 mm) zum Einsatz. Der Tischvorschub variierte zwischen 3,75 und 15 mm pro Röhrenrotation im HQ-Modus sowie zwischen 7,5 und 30 mm pro Röhrenrotation im HS-Modus.

7.1.4.2 Einfluß des Rekonstruktionsintervalles

Die Berechnung der Rekonstruktionsintervalle (Schichtüberlappungen) erfolgte analog zur oben beschriebenen Methodik bei der Einzeilen-Spiral-CT.

7.1.5 Strahlenexposition

Ein weiterer wichtiger Aspekt, besonders für die Anwendung mehrphasiger Spiral-CT Protokolle, stellt die den Patienten exponierende ionisierende Strahlung dar. Die Berechnung sämtlicher Dosiswerte für eine Spiral-CT der Leber erfolgte an einem männlichen Alderson-Rando-Phantom unter Einsatz eines geeichten Strahlenschutzdosimeters (LB 1310, Fa. Berthold). Es wurde die effektive Dosis unter Summation der Gewebewichtungsfaktoren wT nach IRCP26 (HE) und IRCP 60 (E) kalkuliert. Außerdem wurden die Haut-, Leber und Gonadendosis bestimmt. Das verwendete CT-Protokoll wurde durch eine Schichtdicke von 7mm, mit Pitchfaktoren


41

von 1, 1,5 und 2 bei einem Röhrenstrom von 260 mA mit konstanter Spannung von 120 kV definiert.

7.1.5.1 Reduktion der Strahlenexposition

Es existieren eine Vielzahl von Möglichkeiten, die Strahlenexposition zu senken. Die meisten Überlegungen erbringen eine schlechtere Bildqualität mit erniedrigten S/N bzw. C/N und einer daraus resultierenden Beeinträchtigung der Niedrigkontrastdetektibiliät. Ein wichtiges Maß für die Bildqualität ist die Standardabweichung (sigma) der CT-Werte in einer Teilfläche des Bildes, das sog. Bildpunktrauschen. Bei der CT ist das Quantenrauschen unter diagnostischen Bedingungen hauptverantwortlich für das Pixelrauschen. Die Zusammenhänge zu anderen Faktoren können durch die Brooks'sche-Gleichung vermittelt werden (Brooks und Di Chiro (1976)):

(Gleichung 4)

mit B= exp (µ d) wobei µ= Schwächungskoeffizient und d= Objektdicke sind

sigma = Bildpunktrauschen

c = Konstante (u.a vom Faltungskern abhängig)

a = effektive Strahlbreite

b = Sampleabstand

h = Schichtdicke

D = Oberflächendosis

Da die Oberflächendosis proportional zum Strom-Zeitprodukt (mAs) ist, muß bei Halbierung der Schichtdicke die Dosis verdoppelt werden, um ein unverändertes Rauschen zu erhalten. Zur Halbierung des Bildpunktrauschens ist aber die Vervierfachung der Dosis nötig. Der Anteil der CT an der medizinischen Strahlenexposition beträgt ca. 30%, obwohl nur ca. 5% der radiologischen Untersuchungen auf dieses Verfahren entfallen (Kaul et al. (1995)). Es wurde deshalb in der vorliegenden Arbeit auch eine intelligente Softwarelösung zur Reduktion der Strahlenexposition evaluiert werden.


42

7.1.5.2 Anatomisch adaptierter Röhrenstrom

Die Methode basiert auf der Überlegung, daß für bestimmte Körperregionen der benötigte Röhrenstrom während einer 360° Röhrenrotation zur Erzielung eines hohen S/N nicht konstant bleiben muß. Dieses wird durch die unterschiedliche Geometrie und Gewebedichte des durchstrahlten Objektes und den dadurch bedingten variablen Strahlenschwächungen des untersuchten Körperabschnittes begründet. Somit kann der Röhrenstrom zwischen den einzelnen Röntgenstrahlprojektionen während einer vollständigen Röhrenrotation moduliert werden (Abb. 6). Dieses kann theoretisch zu einer Verringerung des zeitlich gemittelten effektiven Röhrenstroms ohne signifikante Bildqualitätseinbußen führen

Abb. 7: Prinzip der anatomisch angepaßten Röhrenstrommodulation während einer 360° Rotation. Gleichmäßiger Röhrenstrom bei einem zylindrischen Objekt (a). Reduktion des Röhrenstroms in der anterior-posterioren Projektion bei einem ovalären Objekt (b).

Die Auswertung umfaßte 200 Patienten, die in zwei Gruppen von jeweils 100 Patienten eingeteilt wurden. Bei den Patienten in der Gruppe 1 erfolgten alle CT-Untersuchungen mit 1 Sekunde Scanzeit, einer Röhrenspannung von 120 kV und einem konstanten Röhrenstrom von 280 mA. Bei allen Patienten in der Gruppe 2 wurde die CT-Untersuchung mit einem anatomisch angepaßten Röhrenstrom bei ansonsten identischen Scanparametern durchgeführt. Dabei entsprach der maximale Röhrenstrom ebenfalls 280 mA. Das durchschnittliche Lebensalter, Köpergewicht und die Geschlechterverteilung der Patienten in beiden Grupen unterschied sich statistisch nicht signifikant voneinander. Bei jeweils 23 Patienten erfolgte eine CT-Untersuchung des


43

Thorax, bei 44 Patienten eine Untersuchung des Abdomens und bei 33 Patienten eine Untersuchung des Beckens.

Das erprobte Verfahren zur anatomischen Anpassung des Röhrenstroms (SmartScan®, General Electric Medical Systems, Milwaukee, USA) erlaubte die Variation des Röhrenstroms während einer 360° Röhrenrotation. Der Untersucher bestimmte den Maximalwert, von dem die jeweilige Reduktion des Röhrenstroms automatisch vorgenomen wurde. Dazu waren zunächst zwei Übersichtsradiogramme der Untersuchungsregion in senkrecht zueinander stehenden Ebenen (horizontal und vertikal) nötig. Hierbei wurde die Schwächung des Röntgenstrahlenbündels in den mittleren 100 der 800 Kanäle in beiden Ebenen gemessen. Aus den daraus resultierenden Informationen über die örtlichen Dichteverteilungen des Untersuchungsobjektes konnte das Ausmaß einer Reduktion des Röhrenstroms während einer vollständigen Röhrenrotation automatisch berechnet werden. Das System kontrollierte anhand dieser Daten den Röhrenstrom, so daß daraus hinter dem Objekt eine konstante mittlere Detektordosis mit einem gleichbleibenden Pixelrauschen resultierte. Die Modulationen des Röhrenstroms während einer 360° Röhrenrotation wurden graduell vorgenommen. Der zeitlich gemittelte, effektive Röhrenstrom wurde für jede einzelne CT-Schicht angezeigt.

Die prozentuale Reduktion des effektiven Röhrenstroms in der Gruppe 2 wurde für die 3 Untersuchungsregionen Thorax, Abdomen und Becken bestimmt. Die Bildqualität der CT-Aufnahmen bei Anwendung der anatomischen Röhrenstromanpassung wurde einem qualitativen und quantitativen Vergleich mit den konventionell erstellten CT-Schichten unterzogen. Bei der quantitativen Analyse der Bildqualität erfolgte die Berechnung der absoluten Standardabweichung sowie des jeweiligen Variationskoeffizienten (Standardabweichung in Prozent, gültig für Dichtewerte ne 0) der CT-Dichtewerte in einer anatomisch definierten Bildregion für den Vergleich unterschiedlicher Werte für das Bildpunktrauschen. Dazu konnten die mittleren CT-Werte von Raumluft, paravertebraler Rückenmuskulatur, subkutanem Fettgewebe sowie gegebenenfalls auch des Leberparenchyms mit ihren absoluten Standardabweichungen innerhalb einer ROI gemessen werden. Hierdurch ließ sich anschließend der Variationskoeffizient ermitteln. Zur qualitativen Beurteilung der Bildgüte werteten drei Radiologen die in randomisierter Reihenfolge präsentierten 200


44

CT-Untersuchungen aus. Anhand einer Bewertungsskala von 1 - 5 (1=unbrauchbar bis 5=ausgezeichnet) wurden die allgemeine Bildqualität sowie die Detailerkennbarkeit von Niedrig- und Hochkontraststrukturen beurteilt. Die Gonadendosis wurde wie oben beschrieben bestimmt. Mit einer Regressionsanalyse multipler Variablen erfolgte die Bewertung des Einflusses von verschiedenen Parametern auf die Reduktion des effektiven Röhrenstroms in der Gruppe 2. Dazu zählten die untersuchte Körperregion, das Körpergewicht, das Lebensalter, das Geschlecht, die CT-Dichtewerte von Muskulatur, Fettgewebe und Leberparenchym.

7.2 Optimierung der Kontrastmittelgabe

Die Applikation von jodhaltigem Kontrastmittel verbessert die Detektion und Charakterisierung von fokalen Herdbefunden in der Leber. Aufgrund der dualen Blutversorgung des Leberparenchyms wird eine optimale KM-Applikation, im Gegensatz zu anderen parenchymatösen Oberbauchorganen, erheblich erschwert. Es wurden in experimentellen und klinischen Untersuchungen der Bedeutung verschiedener KM-assoziierter Faktoren auf die Leberkontrastierung nachgegangen werden.

7.2.1 Injektionsgeschwindigkeit

Der Einsatz eines maschinellen Druckinjektors zur bolusförmigen Applikation von Kontrastmittel etablierte sich als Standardverfahren bei der Spiral-CT. Der optimale Injektionsfluß sowie der geeignete Injektionsmodus (mono- bzw. biphasisch) wurden zunächst unzureichend evaluiert. Zur Ermittlung des geeigneten KM-Injektionsflows und des Injektionsmodus erfolgte die Auswertung von 75 Patientenuntersuchungen, die zu einer CT der Leber überwiesen waren. Jeweils 25 Patienten wurden mit 3 verschiedenen Injektionsprotokollen untersucht. Bei allen Untersuchungen wurden 100 ml Iopromid in einer Konzentration von 300 mg I/ml appliziert. In den 3 Gruppen wurde der Injektionsflow sowie der Applikationsmodus variiert. In der Gruppe 1 erfolgte die Applikation des Kontrastmittels mit einem monophasischen Injektionsfluß von 2 ml/s. Bei den Patienten der Gruppe 2 wurde ein biphasischer Injektionsmodus verwendet. Die initialen 60 ml des Kontrastmittels sollten mit einem erhöhten Injektionsflow von 4 ml/s appliziert werden, während die restlichen 40 ml unmittelbar anschließend mit einem Injektionsflow von 2 ml/s verabreicht wurden. In der Gruppe 3 konnte die


45

Injektion mit einem monophasischen Flow von 4 ml/s durchgeführt werden. Alle Untersuchungen erfolgten an einem Spiral-CT mit identischen Scanprotokollen. In jedem Fall wurde eine Nativuntersuchung sowie zumindest eine Serie nach KM-Gabe durchgeführt. Der Start der CT-Untersuchung erfolgte in allen Gruppen 40 s nach KM-Injektionsbeginn und in der Gruppe 1 auch in einer Spätphase 70 s nach Beginn der Applikation.

Die Leberdichte wurde in 3 verschiedenen Segmenten in jeder einzelnen Schicht mit der ROI-Technik vor und nach KM-Gabe bestimmt. Zusätzlich konnte auch der KM-Dichteanstieges in der V. portae bei allen Patienten gemessen werden. Die resultierende KM-Aufnahme des Leberparenchyms sowie der V. portae in der sog. portalvenösen Kontrastierungsphase wurde dabei ermittelt. Um mögliche Inhomogenitäten des Leberparenchymenhancements während der zeitlichen Abfolge einer Spiral-CT Untersuchung zu berücksichtigen, erfolgte der Vergleich des Dichteanstieges in jeweils 3 s Intervallen. Zusätzlich wurde der Anteil der Patienten in einer Gruppe, die ein Leberenhancement von 20, 30 bzw. 40 HU erreichten, registriert.

7.2.2 Kontrastmittelkonzentration

Der Einfluß der KM-Konzentration auf das Enhancement des Leberparenchyms während der portalvenösen Kontrastierungsphase wurde in einer Studie mit 60 Patienten untersucht werden. Die Patienten wurden wegen einer vermuteten oder bekannten Lebermetastasierung zur Spiral-CT der Leber vorgestellt. Die Einteilung der Patienten in 4 gleichgroße Gruppen erfolgte randomisiert. Bei allen Untersuchungen wurde ein nicht-ionisches monomeres Kontrastmittel (Iomeprol®, Bracco Byk Gulden, Mailand, Italien) eingesetzt. Das Kontrastmittel wurde mit einem konstanten Flow von 4 ml/s mittels eines automatischen Druckinjektors appliziert. Die verabreichte Gesamtmenge des enthaltenen Jods war für alle Patienten auf 42 g festgelegt, um den Einfluß der insgesamt verabreichten Jodmenge auf die Leberkontrastierung auszuschließen. Das zu applizierende KM-Volumen differierte daher zwischen den einzelnen Gruppen in Abhängigkeit von den unterschiedlichen Jodkonzentrationen (Tab. 1).


46

Tabelle 1: Protokoll zur Untersuchung des Einflusses der KM-Konzentration auf das Leberenhancement

 

Jodkonzentration
in mg/ml

KM-Volumen
in ml

Gesamtmenge Jod
in g

Gruppe 1

250

168

42

Gruppe 2

300

140

42

Gruppe 3

350

120

42

Gruppe 4

400

105

42

Die Untersuchungsparameter für die Spiral-CT waren bei allen Patienten identisch. Es wurde eine Untersuchung der Leber vor und eine nach KM-Applikation durchgeführt. Um den störenden Einfluß einer zeitlich schlecht an die individuelle Leberkontrastierung angepaßten CT-Datenakquisition bei den einzelnen Patienten zu vermeiden, kam ein sog. Bolustrackingverfahren (s.S. 45) zum Einsatz. Hierdurch wurde eine Standardisierung der CT-Datenaufnahme innerhalb der portalvenösen Phase, unabhängig von den unterschiedlichen Kreislaufzeiten der einzelnen Patienten, angestrebt. Für das Bolustracking wurde die Basisschicht in Höhe des Leberhilus festgelegt. Nach Erreichen eines Schwellenwertes von 30 HE im Leberparenchym wurde die diagnostische CT-Untersuchung bei allen Patienten initiiert.

Die Berechnung des Enhancements des Leberparenchyms erfolgte durch die Subtraktion der Nativuntersuchung von der korrespondierenden CT-Schicht nach KM-Gabe mit Hilfe der ROI-Technik. Bei allen Patienten wurden die ermittelten Startverzögerungen des CT nach KM-Applikation verglichen. Zur weiteren quantitativen Auswertung erfolgte bei allen Patienten die Bestimmung des durchschnittlichen Leberdichteanstieges. Das Kontrastierungsverhalten des Leberparenchyms auf den einzelnen CT-Schichten in der zeitlichen Abfolge wurden als Kurvenverläufe nach Anpassung an die Datenpunkte mit Hilfe polynomialer Gleichungen dargestellt. Außerdem erfolgte die Berechnung des Dichteanstieges im zeitlichen Verlauf als "Fläche-unter-der-Kurve" (area-under-the-curve, AUC) über einem Schwellenwert von 35 HU. Als weiteres Kriterium einer konstanten Kontrastierung sollte der Anteil an Patienten, die ein minimales Leberenhancement von 35 HE auf sämtlichen Einzelschichten aufwiesen, ermittelt werden.


47

7.2.3 Kontrastmitteltyp (monomer/dimer)

Die Unterschiede zwischen monomeren und dimeren nicht-ionischen RKM hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Leberparenchymkontrastierung sind weitgehend unbekannt. Zur Spiral-CT der Leber in einer portalvenösen Perfusionsphase wurden daher bei 40 Patienten 95 ml eines monomeren Kontrastmittels (Iohexol, Omnipaque®, Nycomed, Oslo, Norwegen) mit einer Jodkonzentration von 320 mg/ml über einen peripheren Venenzugang mit einem Druckinjektor appliziert. Bei weiteren 40 Patienten erfolgte die Applikation von ebenfalls 95 ml eines dimeren Kontrastmittels (Iotrolan, Isovist®, Schering AG, Berlin). Der Applikationsmodus sowie das KM-Tracking vor Start der Spiral-CT verliefen in beiden Gruppen identisch. Dabei erfolgte die KM-Messung in Höhe des Leberhilus im Leberparenchym. Bei Erreichen eines Schwellenwertes von 30 HE wurde der diagnostische Scan in der portalvenösen Phase initiiert. Die Scanparameter der nachfolgenden CT Untersuchung wurden ebenfalls nicht variiert. Die damit erzielte Kontrastierung des Leberparenchyms in der portalvenösen Phase wurde jeweils an 3 repräsentativen Lokalisationen mittels der ROI-Technik gemessen. Das durchschnittliche Leberenhancement und die ermittelten CT-Startverzögerungen des jeweiligen KM-Typs wurden miteinander verglichen.

7.3 Bestimmung der KM-Transitzeiten

Eine wesentliche Beeinträchtigung der Leberparenchymkontrastierung stellen die unterschiedlichen KM-Transitzeiten zwischen dem Zeitpunkt der Injektion in die Kubitalvene und der Ankunft im Zielorgan dar. Diese Transitzeiten sind von einer Vielzahl in- und extrinsischer Faktoren abhängig. Die genaue Kenntnis dieser Abhängigkeiten und die entsprechende Anpassung der CT-Untersuchung an die KM-Bolusgeometrie würde eine optimierte Kontrastierung des zu untersuchenden Organs in definierten Perfusionsphasen ermöglichen. Hierzu wurde ein geeignetes Verfahren zur vorherigen Bestimmung dieser individuell variablen Transitzeiten des verabreichten Kontrastmittels eingesetzt. Es kamen dabei verschiedene methodische Ansätze in Betracht, die zunächst einer in-vitro Untersuchung zur Validierung ihrer Bedeutung für diesen Zweck unterzogen wurden.


48

7.3.1 Messungen am Kreislaufmodell

Zur Bestimmung der KM-Transitzeiten in der CT können theoretisch auch andere Substanzen als ein RKM zur Anwendung kommen, wenn sie eine vergleichbare Boluskinetik aufweisen. Hierzu erfolgten vergleichende in-vitro Untersuchungen mit einem RKM, einem Farbstoff und einem Ultraschallkontrastmittel (USKM). Für diese Studien wurde in Zusammenarbeit mit der Abt. für experimentelle Anaesthesiologie (Leiter: Prof. Dr. Hellige) und der Abt. für Kontrastmittelentwicklung der Schering AG (Leiter: Dr. Niendorf) ein Herz-Lungen-Kreislaufmodell konstruiert (Abb. 7).

Abb. 8: Schematische Darstellung des Herz-Lungen-Kreislaufmodells mit einem Kapillarmembranoxygenator als Lungensimulation. Meßposition für die unterschiedlichen Substanzen (FS, USKM, RKM) hinter dem Oxygenator mit verschiedenen Erfassungstechniken.

Die zu untersuchenden Substanzen wurden in einen Injektionsstutzen, der eine Verbindung zum eigentlichen Kreislauf aufwies, appliziert. Eine daran angeschlossene Kammer trug zur Durchmischung der applizierten Substanz mit der Systemflüssigkeit bei. Zur Simulation der Lunge beinhaltete das Modell einen Inflow-Oxygenator mit Kapillarmembranfunktion, der die Kinetik der applizierten Substanzen beeinflussen sollte. Das gesamte Flüssigkeitkeitsvolumen im Modell betrug 5-6 l und wurde von einer Rollenpumpe kontinuierlich angetrieben. Die Flußgeschwindigkeit des Systems wurde auf 2 l/min festgelegt. Zur Injektion der verschiedenen Substanzen wurde ein


49

maschineller KM-Injektor benutzt, um reproduzierbare Flußgeschwindigkeiten von 0,5 bis 10 ml/s zu erzeugen.

7.3.1.1 Messung von Röntgenkontrastmitteln

Zunächst erfolgte an diesem Modell eine vergleichende Untersuchung der Kinetik eines ionisch monomeren RKM (Ioxithalamat, Telebrix®, Bracco-Byk Gulden GmbH, Konstanz), eines nicht-ionisch monomeren RKM (Iopromid, Ultravist®, Schering AG, Berlin,) sowie eines nicht-ionischen dimeren RKM (Iotrolan, Isovist®, Schering AG, Berlin) mit verschiedenen Injektionsflüssen und -volumina. Anschließend wurde der Einfluß der Konzentration des Iopromids (240, 300 und 370 mg I/ml) auf die Dichte-Zeitkurve ermittelt. Diese Messungen der Kinetik des RKM wurden mit den Untersuchungen eines Farbstoffes und des USKM verglichen, um deren Wertigkeit für die Bestimmung der Transitzeiten vom Injektionsort bis zum Meßpunkt abzuschätzen.

Das Kreislaufmodell wurde für die Messungen der RKM auf der fahrbaren Patientenliege der CT befestigt. Nach Positionierung des Modells in der Gantry wurde der Dichteanstieg des RKM hinter dem Oxygenator aufgezeichnet. Die Messungen erfolgten bei kontinuierlich rotierender Röhre über 60 s mit einer Scanzeit von 1 s und einer Schichtdicke von 10 mm. Die Erscheinungs (EZ) - und Gipfelzeiten (GZ) der Kontrastmittel wurden ebenso bestimmt, wie die Steigung des Dichteanstieges und die Konfiguration des Kontrastdichteplateaus. Als EZ wurde einheitlich ein Wert von 10% des in der jeweiligen Messung erreichten Maximalwertes definiert. Die GZ wurde als das erstmalige Erreichen von 90% des Maximalwertes definiert.

7.3.1.2 Messung eines Farbstoffes

Zur vergleichenden Bestimmung der Bolusgeometrie wurde ein seit über 40 Jahren in der Kardiologie u.a. zur Blutvolumenbestimmung eingesetzter Farbstoff, das Indocyaningrün (ICG), verwendet. Das ICG bindet sich nach intravenöser Applikation im Blut an Plasmaproteine, verbleibt somit zum überwiegenden Teil zunächst intravasal und wird anschließend hepatisch eliminiert. Der evidente Unterschied zu den handelsüblichen RKM, die nahezu ausschließlich renal eliminiert werden, dürfte theoretisch keinen entscheidenen Einfluß auf die für diese Fragestellung wichtige "first-pass" Kinetik haben.


50

Das Kreislaufmodell wurde zur Evaluation der Kinetik des ICG geringfügig modifiziert. Hierzu erfolgte die intravasale Plazierung einer Fiberoptik in das Modell an die identische Position hinter den Kapillarmembranoxygenator wie zur Messung des RKM. Die relative Konzentrationsänderung des Farbstoffes im zeitlichen Verlauf wurde durch Änderung der registrierten Wellenlängen im System in Reflexion gemessen. Die empfangenen Signale konnten mit Hilfe einer speziell konfigurierten Software an einem Personal Computer registriert und ausgewertet werden. Zuvor sollte durch vergleichende Messungen sichergestellt werden, daß die Positionierung der dünnen Fiberoptik nicht die Kinetik des applizierten Farbstoffes im Modell veränderte. Alle Messungen erfolgten in einem abgedunkelten Raum zur Vermeidung von störenden Wellenlängenschwankungen durch externe Lichteinflüsse. Es wurden mittels des maschinellen Injektors 3 ml des ICG mit Injektionsflüssen von 0,5 - 10 ml/s in das Modell appliziert und die resultierende Bolusgeometrie erfaßt.

7.3.1.3 Kinetik eines Ultraschallkontrastmittels (USKM)

Als weitere Alternative zur Bestimmung der wichtigen Kreislaufzeiten wurde auch ein lungengängiges USKM evaluiert. Bei dem zum Zeitpunkt der in-vitro Untersuchung noch in der klinischen Erprobung (Phase II) befindlichen SH U 508 A (später: Levovist®, Schering AG, Berlin) in einer Konzentration von 300 mg/ml handelte es sich um eine Galaktose-Mikropartikel Suspension, die aufgrund der Schallabschwächung durch kleinste Gasbläschen echogen wirkt. Durch die Addition einer physiologischen Fettsäure (Palmitinsäure) wurde die Suspension stabilisiert, so daß die Substanz im Gegensatz zu den zuvor entwickelten USKM das Lungenkapillarbett passieren konnte. Dadurch wurde eine Untersuchung des linken Herzens und des Körperkreislaufes möglich. Die Kinetik des SH U 508 A wird wesentlich durch die Lungenpassage beeinflußt. Deshalb wurde im Modellversuch mit dem integrierten Kapillarmembranoxygenator die Boluskinetik des SH U 508 A im Vergleich zum RKM evaluiert.

Zur Messung der Kinetik des SH U 508 A wurde das Kreislaufmodell ebenfalls geringfügig modifiziert. In gleicher Position im Kreislaufmodell hinter dem Kapillarmembranoxygenator wurde ein Ultraschall-Linearscanner (Acuson 128 mit einem 2 MHz Transducer) in einem genau definierten Abstand und Winkel zu dem


51

perfundierten Schlauchabschnitt fest installiert. Dadurch konnten reproduzierbare Messungen durchgeführt werden. Die resultierenden Schallabschwächungen wurden ebenfalls mit einem speziell installierten Softwareprogramm registriert und in Abschwächungs-Zeit-Kurven dargestellt. Identisch zu den Messungen der anderen Substanzen wurde auch das SH U 508 A mit Injektionsflüssen zwischen 0,5 und 10 ml/s mit Hilfe eines maschinellen Druckinjektors in das System appliziert. Die Auswertung der Boluskinetik des SH U 508 A erfolgte nach den gleichen Kriterien wie bei den anderen bereits beschriebenen Protokollen.

7.3.2 Messungen am Patienten

Das Ziel der nachfolgenden Studien war die Entwicklung einer möglichst verläßlichen und reproduzierbaren Methode zur Bestimmung der KM-Transitzeiten, die eine optimal steuerbare Leberkontrastierung für die Spiral-CT Untersuchung ermöglicht. In Anlehnung an die oben beschriebenen kamen neben RKM auch das lungengängige USKM zum Einsatz.

7.3.2.1 Messung eines Ultraschallkontrastmittels

Bei 25 Patienten erfolgte vor einer Spiral-CT der Leber eine Sonographie, bei der ein lungengängiges USKM (Levovist® Schering AG, Berlin), eingesetzt wurde. Dabei wurde das Kontrastmittel über einen peripheren Venenzugang manuell mit gleichbleibender Geschwindigkeit injiziert. Ein 3,5 mHz Schallkopf wurde von einem Untersucher in Höhe der mittleren abdominellen Aorta fixiert. Die Transitzeit des USKM zur Aorta abdominalis wurde registriert und mit der in der Spiral-CT nach Bolustracking gewonnenen Zeit des Iopromids-300 (Schering AG, Berlin) verglichen.

7.3.3 Entwicklung eines Bolustracking-Verfahrens

Die Weiterentwicklung der KM-Passagezeitbestimmung war das Ziel neuerlicher Studien. In einer intensiven Zusammenarbeit mit der Fa. General Electric Medical Systems (Milwaukee, USA) wurde das erste kommerzielle semiautomatische Softwareprogramm (SmartPrep®) zum Bolustracking für eine Spiral-CT in Anlehnung an das oben beschriebene Protokoll der RKM-Testbolusmessung konzipiert. Dabei konnte auf einen Testbolus verzichtet werden. Stattdessen wurde der diagnostische KM-Bolus direkt zur Messung der Transitzeiten benutzt.


52

Durch repetitive CT-Schichten an identischer Tischposition und Analyse der Dichte-Zeitkurve wurde die Dynamik des KM-Bolus im zuvor definierten Zielorgan ermittelt, so daß dadurch der jeweils optimale Untersuchungszeitpunkt bestimmt werden konnte. Zunächst wurde hierbei anhand des digitalen Übersichtsbildes in a.p. Projektion die Tischposition für den Meßvorgang festgelegt. Auf dieser Basisschicht konnten bis zu 3 ROI's beliebiger Größe in unterschiedlichen Zielabschnitten positioniert werden. Anschließend erfolgte der gleichzeitige Start der maschinellen KM-Injektion und des Softwareprogramms. Während der KM-Applikation wurden, nach einem vorher frei zu definierenden Zeitintervall, die einzelnen axialen Monitorschichten ohne Tischvorschub durchgeführt. Alle Monitorschichten erfolgten mit einem drastisch reduzierten Röhrenstrom von 24 mAs bei einer Röhrenspannung von 120 kV. Die Scanzeit betrug 0,6 s, während das Scanintervall zwischen 3-10 s vom Untersucher festgelegt werden konnte. Die jeweils aktuelle Monitorschicht wurde mit einer Auflösung von 256x256 Bildpunkten in einem kantenglättenden Rekonstruktionensalgorithmus nach einer Bildberechnungszeit von 4 s am Bildmonitor dargestellt. Zeitgleich erfolgte die Berechnung des Dichteanstieges innerhalb der ROI's durch Subtraktion der Ausgangsdichtewerte von den aktuell nach KM-Applikation gemessenen CT-Dichten. Diese Daten wurden sowohl tabellarisch als auch in Form von Dichte-Zeitdiagrammen in der unteren Hälfte des Bildmonitors angezeigt und nach jeder Monitorschicht automatisch aktualisiert.


53

Abb. 9: CT-Monitorbild des Bolustracking-Programms (SmartPrep®). In der oberen Reihe Darstellung des nativen Ausgangsbildes (links) und des jeweiligen aktuellen Bildes nach KM-Applikation (rechts). In der unteren Reihe graphische (links) und tabellarische Präsentation (rechts) der CT-Dichtewerte in den zuvor bestimmten ROI's.

Unmittelbar nach Erreichen eines beliebig vordefinierbaren Schwellenwertes wurde der diagnostische Untersuchungsgang manuell vom Untersucher initiiert. Hierfür wurde die vorgegebene Startposition automatisch angesteuert und die diagnostische Spiral-CT nach einem Intervall von ca. 3 s begonnen.

Zur Bewertung des semiautomatischen Bolustrackings für das KM-Enhancement des Leberparenchyms in der PVP erfolgte eine Spiral-CT der Leber an 60 Patienten. Die wegen vermuteter fokaler Leberläsionen zugewiesenen Patienten wurden in zwei gleichgroße Gruppen eingeteilt. In der Gruppe 1 erfolgte der Start des Spiral-CT immer 40 s nach Beginn der KM-Injektion, während in der Gruppe 2 die Startverzögerung durch das Bolustrackingverfahren bestimmt wurde. Zur Anpassung des Programms an die Erfordernisse der Untersuchung in der PVP wurde zunächst eine Basisschicht in Höhe des Leberhilus unter Berücksichtigung der V. portae akquiriert. Es wurden dann jeweils eine ROI in die Aorta abdominalis, die V. portae und in das Leberparenchym


54

unter Vermeidung von Lebergefäßen oder eventuellen Läsionen plaziert. Während der nun folgenden Monitorphase sollten die Patienten nur geringfügige Atemexkursionen durchführen. Nach einer Verzögerung von 10 s nach Start der maschinellen Injektion von 100 ml Iopromid (Schering AG, Berlin) mit einem Flow von 4 ml/s begann die Monitorphase. Mit einem Scanintervall von 4 s führte man bis zu 10 Monitorschichten in der oben beschriebenen Form durch. Nach Erreichen eines Schwellenwertes von 20 HE im Leberparenchym wurde die diagnostische Spiral-CT initiiert. Die Untersuchung erfolgte bei allen Patienten standardisiert mit einer Schichtdicke von 10 mm und einem Pitchfaktor von 1. Der Röhrenstrom betrug 300 mA bei einer Röhrenspannung von 120 kV. In beiden Untersuchungsgruppen wurde das Leberenhancement durch Subtraktion der Nativschicht von der korrespondierenden Schicht nach KM-Gabe bestimmt. Das resultierende mittlere Leberenhancement in beiden Gruppen wurde ebenso ermittelt wie die prozentuale Anzahl der Patienten in jeder Gruppe, die ein Anstieg der Leberdichte von 30 bzw. 40 HE aufwiesen.

7.3.3.1 Bedeutung des Bolustrackings

Die Bedeutung des Bolustrackings für die biphasische Spiral-CT der Leber mit unterschiedlichen KM-Volumina sollte an 180 Patienten untersucht werden. Die wegen vermuteter Lebermetastasen untersuchten Patienten wurden in 6 gleich große Gruppen eingeteilt. Bei allen Patienten erfolgte die maschinelle Applikation von Iopromid (Ultravist 300®, Schering AG, Berlin) mit einem Flow von 4 ml/s. Die 6 Gruppen unterschieden sich hinsichtlich ihres KM-Volumens und der Bestimmung des CT-Startzeitpunktes unter Anwendung des semiautomatischen Bolustrackings oder einem zuvor festgelegten fixen Zeitpunkt (Tab. 2).


55

Tabelle 2: Untersuchungsprotokolle für die biphasische Spiral-CT der Leber

 

KM-Volumen

CT-Start für die AP nach KM-Start

CT-Start für die PVP nach KM-Start

Gruppe 1

100 ml

20 s

45 s

Gruppe 2

100 ml

Bolustracking

10 s nach AP

Gruppe 3

120 ml

20 s

50 s

Gruppe 4

120 ml

Bolustracking

15 s nach AP

Gruppe 5

150 ml

20 s

58 s

Gruppe 6

150 ml

Bolustracking

22 s nach AP

Die übrigen CT-Scanparameter waren bei allen Patienten identisch. Es wurde eine Schichtdicke von 7 mm mit einem Pitchfaktor von 1,6 für die AP und 1,3 für die PVP verwandt. Das in den Gruppen 2, 4, und 6 benutzte semiautomatische Programm zum Bolustracking begann simultan mit der KM-Injektion. Wegen der dem Programm inhärenten Verzögerung zwischen der tatsächlichen Ankunft des Kontrastmittels und dem möglichen Beginn der diagnostischen Spiral-CT, wurde nicht die Leber, sondern eine weiter proximal im Blutkreislauf gelegene Zielregion für die Monitorschichten gewählt. Nach der Ankunft des Kontrastmittels in der descendierenden Aorta thoracica wurde die diagnostische Spiral-CT für die AP der Leber initiiert. Dadurch sollte das nötige Zeitpolster bis zur Ankunft des Kontrastmittels in der Leber geschaffen werden.

Bei den einzelnen Patienten wurde die Bedeutung des Bolustrackings für die AP und PVP der Leber untersucht. Der Beginn der AP wurde als der Zeitpunkt definiert an dem das ebenfalls über den Truncus coeliacus arteriell versorgte Milzparenchym ein Enhancement von 10 HE aufwies. Die Länge der AP war durch den Einstrom von Kontrastmittel über die A. hepatica, bei gleichzeitigem Fehlen einer Leberparenchymkontrastierung über die V. portae festgelegt. Das Ende der AP konnte mit dem Beginn eines signifikanten Einstromes von Kontrastmittel über die V. portae gleichgesetzt werden. Hierzu wurde ein Leberenhancement von 20 HE als Richtwert verwendet. Die Dauer der so definierten AP sollte in den einzelnen Untersuchungsprotokollen gemessen werden. Es wurde der Anteil der Patienten mit einer gut an die AP adaptierten CT-Untersuchung festgestellt werden. Außerdem wurde


56

das durchschnittliche Leberenhancement während der PVP ermittelt. Um eine Aussage zur Homogenität der Leberkontrastierung in der portalvenösen Phase zu erhalten, wurde der jeweilige Anteil der Patienten in den verschiedenen Gruppen mit einem Mindestenhancement der Leber von 30 bzw. 40 HE registriert.

7.3.3.2 Berechnung der KM-Passagezeiten

Eine weitere Methode zur Bestimmung der Passagezeiten des Kontrastmittels ist die Benutzung einer mathematisch hergeleiteten Gleichung, die intrinsische Patientenparameter berücksichtigt, die einen potentiellen Einfluß auf die Kreislaufzeit haben und leicht vor einer CT-Untersuchung zu erheben sind. Mit einem validen Verfahren stünde damit eine Alternative bereit, die ohne die Gabe einer weiteren Substanz bzw. ohne zusätzliche ionisierende Strahlung auskäme.

Die Auswertung der Meßdaten von 150 Patienten, bei denen im Rahmen einer Spiral-CT Untersuchung das semiautomatische Bolustracking eingesetzt wurde, erfolgte retrospektiv. In allen Fällen lagen Daten über intrinsische Faktoren wie Geschlecht, Lebensalter, Körpergewicht und -größe, Pulsfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdruck sowie anamnestische Angaben über Herz-Kreislauferkrankungen zum Untersuchungszeitpunkt vor. Die Korrelationen einzelner oder einer Kombination der erhobenen Parameter zu den jeweiligen Transitzeiten zur Leber wurden berechnet. Es konnte daraus eine Gleichung für den Startzeitpunkt des CT für die AP und PVP abgeleitet werden.

7.3.3.3 Vergleich des Bolustrackings mit anderen Verfahren

Die Bedeutung des semiautomatischen KM-Trackings für die biphasische Spiral-CT der Leber wurde ferner im Vergleich zu anderen Methoden überprüft. Hierzu erfolgte bei insgesamt 100 Patienten eine Variation der Startverzögerung des CT nach KM-Injektionsbeginn als einzigem Untersuchungsparameter. Das maschinell applizierte KM-Volumen blieb bei allen Untersuchungen ebenfalls konstant (120 ml mit einem Injektionsfluß von 4 ml/s). Die CT-Startverzögerung wurde mit 4 unterschiedlichen Verfahren bei jeweils 25 Patienten bestimmt. In der Gruppe 1 blieb die Verzögerung konstant bei 20 s für die AP und bei 50 s für die PVP. Bei weiteren 25 Patienten, die in die Gruppe 2 integriert waren, konnte das Startdelay empirisch von einem erfahrenen Untersucher innerhalb eines zeitlichen Rahmens von 10-40 s für die AP und von 35-70


57

s für die PVP angepaßt werden. In der Gruppe 3 wurden die Startverzögerungen für die AP und PVP durch eine mathematische Gleichung nach Ermittlung individueller, oben aufgeführter intrinsischer Faktoren kalkuliert. Bei den in der Gruppe 4 zusammengefaßten 25 Patienten wurde die Verzögerung für den Beginn der AP durch das semiautomatische Bolustracking bestimmt. Die Monitorschichten erfolgten hierbei in Höhe des Herzens. Die PVP wurde bei allen Patienten ohne erneutes Bolustracking 15 s nach Beendigung des arteriellen Scanvorganges gestartet. Anschließend erfolgte ein Vergleich der 4 Gruppen hinsichtlich ihrer zeitlichen Präzision zur Durchführung der AP und des Einflusses auf das Parenchymenhancement während der PVP.

7.4 Aktivierung des Komplementsystems durch KM

Anlaß für diese Untersuchungen waren die vereinzelt beschriebenen unerwünschten Spätreaktionen nach Gabe eines nichtionischen dimeren RKM. Als eine Ursache für die Spätreaktionen von Kontrastmitteln wurde auch die Aktivierung des Komplementsystems vermutet (Lasser et al. (1998)). Das Komplementsystem ist ein komplexes humorales Immunabwehrsystem, an dem direkt oder indirekt über 20 verschiedene Plasmaproteine beteiligt sind. Es wird von zwei Aktivierungswegen ausgegangen: dem klassischen Weg durch Antigen-Antikörper-Komplexe über C1q und dem phylogenetisch älteren sog. alternativen Aktivierungsweg. Dieser wird direkt durch körperfremde aktivierende Oberflächen über C3 in Gang gesetzt. Das C3 stellt damit eine besonders wichtige Komplementkomponente dar, die an beiden Aktivierungswegen beteiligt ist (Würzner und Werfel (1997)). Aktivierung bedeutet hierbei, daß im Blut zirkulierende Komplementproteine in einer sequentiellen Kaskade proteolytisch gespalten werden und sich deren Konzentration verringert (Mollnes und Harboe (1993)). Das Komplementsystem ist ein primär lytisches Effektorsystem, das über den Membranangriffskomplex an Zellen verursacht wird. Dieser Komplex besteht aus den aktivierten terminalen Komplementkomponenten C5, C6, C7, C8 und C9. Die spezifische Erkennung von Zellen als "Nicht-Selbst" führt zu einer Aktivierung des klassischen oder alternativen Weges. Dabei werden C3 Spaltprodukte wie C3b, iC3b, C3dg und C3g auf der Oberfläche der Zellen abgelagert und ermöglichen somit die effiziente Phagozytierung (Opsonisierung). Die Aktivierung von C4, C3 und C5 führt zur Freisetzung der Anaphylatoxine C4a, C3a und C5a (Würzner und Werfel (1997)). Das C5a ist wahrscheinlich das bedeutsamste Anaphylatoxin mit stimulierender Wirkung


58

u.a. auf basophile Granulozyten und Mastzellen. Klinisch führt die Injektion von C5a in humaner Haut zu einer urtikariellen Reaktion (Werfel et al. (1996)).

Es wurden 40 Patienten, die zu einer KM-gestützten CT-Diagnostik kamen, in die prospektive Studie eingeschlossen. Jeweils 20 Patienten erhielten das nicht-ionische dimere Iodixanol (Visipaque®) in einer Konzentration von 270 mg J/ml bzw. Iopromid (Ultravist®) in einer Konzentration von 300 mg J/ml. Beide Präparate sind bereits seit Jahren zugelassen und wurden in einer Menge von 100-120 ml appliziert. Es erfolgte eine Blutentnahme unmittelbar vor und direkt nach der KM-Applikation. 5 weitere Blutentnahmen erfolgten in einem Abstand von 5, 30, 60, 120 und 240 min. nach KM-Applikation. Es wurden in allen Fällen der Hämatokrit, die Konzentration der Gesamt-Plasmaproteine sowie Fragmente der Aktivierung des Komplementsystems bestimmt. Im einzelnen waren dies das aktivierte C3 (C3b, iC3b, C3dg) und das C5a, die im Blutplasma quantifiziert wurden. Die Messung der Komplementaktivierungsprodukte erfolgte über neoepitopspezifische monoklonale Antikörper in einem Enzymimmunassay. Diese Systeme nutzen die aktivierungsabhängigen Änderungen der Proteinkonformation, die zum Auftreten von sog. Neoepitopen führt. Hierbei ist die detektierte Menge an Neoantigen direkt proportional zum Ausmaß der in-vivo Komplementaktivierung (Würzner und Werfel (1997)). Der zeitliche Verlauf der Aktivierung der Fragmente des Komplementsystems wurde bei allen Patienten nach Applikation der beiden verschiedenen KM-Typen evaluiert. Die Untersuchungen wurden in enger Zusammenarbeit mit Herrn Dr. Oppermann und Herrn Prof. Götze (Leiter der Abt. für Immunologie der Georg-August-Universität Göttingen) durchgeführt.

7.5 Indikationen für biphasische CT-Untersuchungen

Durch die Anwendung schneller Spiral-CT Geräte können nach der nativen Untersuchung der Leber verschiedene Perfusionsphasen, speziell die AP und die PVP, erfaßt werden. Vor dem Hintergrund von wirtschaftlichen und strahlenhygienischen Faktoren muß die Wertigkeit dieser Untersuchungsprotokolle für die Diagnostik fokaler Leberläsionen überprüft werden.


59

Dazu wurden die Spiral-CT Untersuchungen von 378 Patienten evaluiert, bei denen zum Untersuchungszeitpunkt der Verdacht auf fokale Leberläsionen bestand. In die Auswertung gelangten nur 300 Patienten, die keine bzw. max. 5 Leberherde aufwiesen. Bei allen Patienten erfolgte zunächst eine Untersuchung vor KM-Gabe. Anschließend wurden 120 ml Iopromid (Schering AG, Berlin) appliziert und eine Untersuchungsserie während der AP und der PVP angeschlossen. Die Festlegung der Startverzögerungen konnte ebenfalls bei allen Patienten durch das semiautomatische Bolustracking festgelegt werden. Die CT-Parameter blieben gleichfalls bei allen Untersuchungen konstant (Tab. 3).

Tabelle 3: CT-Scanprotokoll für die mehrphasige Spiral-CT der Leber

 

Nativdiagnositk

AP

PVP

Kollimation (mm)

7

7

7

Pitchfaktor

1

1,6

1,3

Rek.-Intervall (mm)

3

3

3

Röhrenrotation (s)

1

1

1

Röhrenstrom (mA)

260

200

260

Rek.-Algorithmus

Standard

Soft

Standard

Es erfolgte die Auswertung der CT-Serien durch 2 Radiologen hinsichtlich der Detektion und der Charakterisierung von fokalen Leberläsionen. Die Diagnosestellung fand bei Diskrepanz der Befunde durch einen Konsensusentscheid der beiden Auswerter statt. Die CT-Serien aller 300 Patienten wurden in einer randomisierten Reihenfolge den Gutachtern an unterschiedlichen Tagen vorgestellt. Dabei lagen den Radiologen jeweils verschiedene Kombinationen der drei CT-Untersuchungsphasen vor, eingeteilt in die folgenden Auswerteprotokolle 1-7 (Tab. 4).


60

Tabelle 4: Auswerteprotokolle zur Wertigkeit einzelner Perfusionsphasen in der Diagnostik fokaler Leberläsionen

 

Nativdiagnostik

AP

PVP

Protokoll 1

 

 

Protokoll 2

 

 

Protokoll 3

 

 

Protokoll 4

 

Protokoll 5

 

Protokoll 6

 

Protokoll 7

Dieses bedeutet, daß z.B. im Protokoll 1 ausschließlich die Nativdiagnostik ausgewertet wurde, während z.B. beim Protokoll 7 alle 3 Phasen zur Beurteilung herangezogen werden konnten. Die Gesamtanzahl der Läsionen wurde durch verschiedene additive bildgebene Methoden wie intraoperativer Ultraschall, CTAP, Lipiodol-CT, MRT bzw. Kontroll-CT festgelegt. Neben der Bestimmung der Gesamtanzahl der Läsionen in der Leber wurde jeder einzelne Herd auch hinsichtlich seiner Dignität charakterisiert. Eine weitere Differenzierung der Läsionen im Sinne einer spezifischen Artdiagnose fand nicht regelhaft statt. Die Validierung der Diagnose erfolgte durch Operation (34 Pat.), Biopsie (93 Pat.), den Einsatz ergänzender Untersuchungsverfahren, wie intraoperativer Ultraschall, CTAP, CTA, Lipiodol-CT, MRT mit oder ohne spezifische Kontrastmittel (86 Pat.) sowie durch die Verlaufskontrolle in der Spiral-CT nach frühestens 1 Jahr (87 Pat.). Die Patienten wurden aufgrund der bei der CT-Untersuchung vorliegenden anamnestischen Angaben in vier verschiedene Gruppen eingeteilt, die den Auswertern mitgeteilt wurden:

  1. Patienten mit einem bekannten extrahepatischen Primärtumor, der typischerweise hypovaskularisierte Metastasen ausbildet (z.B. Kolorektal- und Bronchial-Ca.).
  2. Patienten mit einem bekannten extrahepatischen Primärtumor, der typischerweise hypervaskularisierte Metastasen setzt (z.B. endokrine Tumoren, Nierenzell- und Mamma-Ca.).

    61

  3. Patienten ohne bekannten Primärtumor, bei denen der Verdacht auf Lebermetastasen geäußert wurde.
  4. Patienten mit dem laborchemisch bzw. durch andere Untersuchungsverfahren geäußerten Verdacht auf einen primären Lebertumor.

Anschließend erfolgte die Bestimmung der Detektibilität der Läsionen durch die unterschiedlichen Protokolle sowie die Berechnung der Sensitivität, der Spezifität, des positiven Vorhersagewertes (PPV), des negativen Vorhersagewertes (NPV) und der Treffsicherheit bezogen auf das Vorliegen bzw. Nichtvorliegen von malignen Leberläsionen. Das Ziel der Auswertung bestand zunächst darin, inwieweit unabhängig von der klinischen Situation bei der Suche nach fokalen Leberherden alle 3 Untersuchungsphasen (NP, AP, PVP) eingesetzt werden müssen. Alternativ wurde dann geprüft, ob durch vorherige anamnestische Kenntnisse ein adaptiertes Untersuchungsprotokoll sinnvoll ist und dadurch die Anzahl der durchzuführenden Scanphasen ohne diagnostische Einbußen reduziert werden kann.

7.6 Statistische Verfahren

Der Variationskoeffizient zur quantitativen Bestimmung der Bildqualität berechnete sich aus dem prozentualen Quotienten der Standardabweichung und des Mittelwertes der in einem homogenen Organabschnitt befindlichen ROI. Die Beziehung zweier Merkmale zueinander wurde durch den Korrelationskoeffizienten (r) nach Pearson ausgedrückt, wobei in der Regel ein lineares Regressionsmodell in Form von y = ax + b zugrunde gelegt wurde. Bei der Untersuchung einer Abhängigkeit von mehreren Variablen erfolgte eine multiple Regressionsanalyse. Das Bestimmtheitsmaß R2 wurde angegeben, um die Qualität des Modells zu beschreiben. Ein R2 Wert von 1 bedeutet dabei, daß die abhängige Variable vollständig von der unabhängigen Variablen determiniert wird. Zum Vergleich mehrerer Merkmale erfolgte der Student t-Test bei Vorliegen einer Normalverteilung oder der Wilcoxon-Rangtest. Dabei sollte das Signifikanzniveau ermittelt werden, wobei eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p< 0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde. Zum Vergleich verschiedener Leberkontrastierungen im zeitlichen Verlauf konnte die area-under-the-curve (AUC) Methode eingesetzt werden. Hierbei erfolgte die Berechnung der Flächen unter den Dichte-Zeit Kurven.


62

Der graphische Vergleich zwischen mehreren Gruppen erfolgte teilweise durch eine Boxplot-Darstellung. Dabei umfaßt die Box die 25. bis 75. Perzentile mit einem durch eine horizontale Linie gekennzeichneten Median. Es wurden außerdem die 5. und 95. Perzentile durch die Fehlerbalken sowie die Ausreißer durch Kreise gekennzeichnet.

Alle mathematischen und statistischen Analysen wurden auf einem Personal Computer unter Verwendung eines handelsüblichen Statistikprogrammes (Systat for Windows®, Course Technology, Inc., Cambridge, USA) durchgeführt.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Thu Sep 26 15:58:42 2002