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1.  Einführung

Perioperative Blutungen sind trotz moderner Operationstechniken und intensiver Überwachung der Patienten ein alltägliches klinisches Problem. Dies ist u.a. eine Ursache für den hohen Verbrauch von annährend 6,5 Millionen Blutkomponenten (Erythrozytenkonzentrat, Thrombozytenkonzentrat, gefrorenes Frischplasma) in Deutschland pro Jahr (Bekanntmachung des Paul-Ehrlich-Institutes 2003). Grundsätzlich kommen für die perioperativen Blutungen entweder chirurgische und/oder hämostaseologische Ursachen in Frage. Letztere werden durch primäre Hämostasestörungen (Thrombozytenfunktionsstörungen), sekundäre Hämostase-störungen (plasmatische Hämostasestörungen) oder kombinierte Hämostasestörungen (z.B. von Willebrand-Jürgens-Syndrom) verursacht.

Die häufigsten hämostaseologischen intra- und postoperativen Blutungsursachen sind: eine Verdünnungskoagulopathie, eine Hyperfibrinolyse, eine Überdosierung von Antikoagulantien (zumeist Heparine), eine Hypothermie und Thrombozytenfunktions-störungen, ein von Willebrand-Jürgens-Syndrom und gelegentlich eine Kombination dieser Ursachen. Während perioperative Blutungen durch eine Verdünnungskoagulopathie, eine Hyperfibrinolyse, eine Antikoagulantienüberdosierung (zu meist Heparin) und eine Hypothermie erst intraoperativ auftreten und deshalb präoperativ nicht diagnostiziert werden können, lassen sich Thrombozytenfunktionsstörungen und ein von Willebrand-Jürgens-Syndrom bereits im präoperativen Vorfeld feststellen (Harrison et al. 1999, Sadler et al. 2000). Im allgemeinen wird bisher präoperativ in der Regel nur die plasmatische Hämostase, aber nicht ausreichend die primäre Hämostase beachtet ( Eika et al. 1978, Kaplan et al. 1985, Rohrer et al. 1988, Velanovich 1991, Macpherson 1993, Houry et al. 1995) . Die meisten perioperativen Blutungen werden wahrscheinlich durch eine primäre Hämostasestörung verursacht.


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Die häufigste hereditäre Hämostasestörung, das von Willebrand-Jürgens-Syndrom (Prävalenz 1:100 in der Normalbevölkerung; Miller et al. 1987, Rodeghiero & Castaman 1987, Werner et al. 1993 ), bereitet in der klinischen Routine-Diagnostik sehr häufig Probleme (Blombäck et al. 1992, Sadler et al 2000). Die wenigen Patienten mit klinisch schwerwiegenden Verläufen eines von Willebrand-Jürgens-Syndrom sind zwar häufig bekannt, aber die wesentlich größere Anzahl an betroffenen Patienten bleibt jedoch unentdeckt. Die betroffenen Patienten fallen oft erst perioperativ durch ein diffuses Bluten auf. Diese Patienten sind häufig präoperativ schwierig zu identifizieren, weil die Aktivitäten des von Willebrand-Faktors stark schwanken können. Es existieren bei Patienten von Willebrand-Jürgens-Syndrom also zeitliche Phasen, in denen die Aktivität des von Willebrand-Faktors in den Referenzbereichen der verschiedenen Meßmethoden liegt. Damit sind Mehrfach-untersuchungen notwendig, die bei einigen operativen Eingriffen zeitlich nicht immer möglich sind. Sinnvollerweise sollten die Aktivitäten des von Willebrand-Faktors während der Blutungsepisoden bestimmt werden. Dies es jedoch nur bei symptomatischen Patienten möglich.

Zur Typisierung eines von Willebrand-Jürgens-Syndroms sind verschiedene Funktionsteste gefordert (Sadler 1994) : u.a. die Ristocetinkofaktor-Aktivität (VWF: RCo), das von Willebrand-Faktor-Antigen (VWF: Ag), die Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:c), weitere Thrombozytenfunktionstestungen, z.B.RIPA (Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation), die Kollagenbindungsaktivität (VWF: CB), die Faktor-VIII-Bindungsaktivität (VWF: FVIIIB), der Quotient aus der Ristocetinkofaktor-Aktivität und dem von Willebrand-Faktor-Antigen oder der Quotient aus der Kollagenbindungsaktivität und dem von Willebrand-Faktor-Antigen. Diese Messungen sind in der klinischen Praxis meist nicht durchführbar und die Typisierung eines von Willebrand-Jürgens-Syndroms kann nur in einem Speziallabor vorgenommen werden [Seite 7↓] (Sadler et al 2000). Die aufwendige Strukturanalyse des von Willebrand-Faktors (Multimeranalyse - VWF-Multimere), die nur in sehr wenigen Zentren valide zur Verfügung steht, eine sehr große persönliche Erfahrung in der Interpretation der Resultate voraussetzt und auch einen hohen zeitlichen Aufwand bedeutet, sichert die Diagnose (Budde et al. 1990) .

Schließlich sind zahlreiche Medikamente, u.a. auch frei verkäufliche acetylsalicylsäurehaltige Analgetika bzw. NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika), weit verbreitet und können Thrombozyten in ihren vielfältigen Funktionen (u.a. Adhäsion, Aggregation, Aktivierung) erheblich stören. Allerdings ist nicht vorhersagbar, in welchem Ausmaß die betroffenen Patienten eine klinisch relevante Thrombozytenfunktionsstörung ausbilden.

Trotz der ärztlichen Warnhinweise an die Patienten zur Karenz dieser Medikamente im präoperativen Umfeld (in der Regel 7-10 Tage präoperative Tage) werden insbesondere frei verkäufliche acetylsalicylsäurehaltige Analgetika bzw. NSAR, häufig aus Unwissenheit des Patienten über die potentiell blutungsgefährdenden Inhaltsstoffe, weiter eingenommen. Auch andere Medikamente, wie ADP-Antagonisten (Clopidogrel), zahlreiche Antibiotika und das Antikonvulsivum Valproinsäure können die Thrombozytenfunktion oder sogar die Funktion des von-Willebrand-Faktors schwerwiegend stören (Kreuz et al. 1990, George et al. 1991) . Obwohl nach der Einnahme derartiger Medikamente anamnestisch praktisch regelmäßig gefragt wird, bleibt die Messung der Thrombozytenfunktion auch bei betroffenen Patienten häufig aus. Die präoperative Hämostasediagnostik beschränkt sich in der Regel auf die Messung der in der Routine etablierten plasmatischen Globaltests, wie die aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) oder den Quick-Wert (PT - Prothrombinzeit). Die Bestimmung der Blutungszeit, die in vielen Kliniken häufig der einzig vorhandene Test zur Mitbeurteilung der primären Hämostase ist, ist häufig ungenau und führt aufgrund der schwankenden [Seite 8↓] Sensitivitäten nur in maximal 75% zu einer eindeutigen Diagnose (Rodgers & Levin 1990). Ex vivo Thrombozytenfunktionsteste, wie zum Beispiel induzierte Thrombozytenaggregationen (Born 1962) mit unterschiedlichen Konzentrationen verschiedener Stimulatoren (ADP, Kollagen, Ristocetin, Arachidonsäure, Epinephrin, Thrombin, Serotonin) sind als Screeningtests personell sowie zeitlich aufwändig, kostenintensiv, anspruchsvoll in der Präanalytik und damit störanfällig. Die Durchflußzytometrie ist für die Thrombozytenfunktionsdiagnostik unzureichend validiert, mit einem hohem Aufwand an Kosten und Personal verbunden und kann nicht immer durchgeführt werden (Sack et al. 2000).

Somit werden auch hereditäre und erworbene einschließlich organbezogener Thrombozytenfunktionstörungen, wie bei Leber- oder Niereninsuffizienz, in der präoperativen Diagnostik häufig nicht festgestellt und das hierdurch erhöhte perioperative Blutungsrisiko nicht erkannt.

Aus diesen Gründen erschien es notwendig, einfache Tests, mit deren Hilfe gerade primäre Hämostasestörungen erfaßt werden können, für die Routine zu validieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurden alternative diagnostische Verfahren zur Diagnostik eines von Willebrand-Jürgens-Syndroms und von anderen hereditären und erworbenen Thrombozyten-funktionsstörungen geprüft. Weiterhin wurde untersucht, ob mit einer gezielten präoperativen Therapie das Blutungsrisiko primärer Hämostasestörungen gesenkt werden kann.


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16.06.2004