2. Zielstellung

2.1. Präoperatives Screening mit dem PFA-100 („platelet function analyser“)

Zweifelsfrei ist eine Blutungsanamnese mit einer körperlichen Untersuchung die einfachste und schnellste Methode zur Identifikation von Patienten mit Hämostasestörungen bzw. einem [Seite 9↓] erhöhten Risiko von perioperativen Blutungen (Bowie 1982, Rapaport 1983, Borzotta 1984, Srámek 1995) . Allerdings wird in der klinischen Routine die präoperative Blutungsanamnese nicht einheitlich erhoben und ist häufig ineffektiv. Zur Vergleichbarkeit der Daten verschiedener medizinischer Einrichtungen muß die präoperative Blutungsanamnese im klinischen Alltag einheitlich, also standardisiert durchgeführt werden.

Auch die im präoperativen Hämostase-Screening etablierten Tests sind nicht immer effektiv. Zahlreiche Untersuchungen haben bereits den Nutzen des gebräuchlichen präoperativen Hämostase-Screening mit der Bestimmung der Thrombozytenzahl (PC), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), der Prothrombinzeit (PT bzw. Quick-Wert) und der Blutungszeit (BT) in Frage gestellt (Eika et al. 1978, Kaplan et al. 1985, Barber et al. 1985, Rohrer et al. 1988, Rodgers & Levin 1990, Lind 1991, Velanovich 1991, Macpherson 1993, Houry et al. 1995).

Aus klinischer Sicht basieren die Diagnostik und die Wirksamkeit therapeutischer Strategien auf den Ergebnissen der hämostaseologischen Tests. Eine klassische Hämophilie A oder B, circa 6.000 diagnostizierte und registrierte Patienten in Deutschland, oder schwere Thrombozytopenien werden mit den etablierten Hämostase-Tests erkannt. Jedoch werden mit diesen Tests eine weit größere Zahl von Hämostasestörungen nicht erkannt. Primäre Hämostasestörungen, Thrombozytenfunktionsstörungen einschließlich des von Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWD), sind die häufigsten und wichtigsten Hämostasestörungen. Schätzungsweise 3 - 5% der Patienten weisen bereits präoperativ erworbene Thrombozytenfunktionsstörungen, insbesondere medikamenten-induzierte, hereditäre Thrombozytenfunktionsstörungen oder ein von Willebrand-Jürgens-Syndrom (Miller et al. 1987, Rodeghiero & Castaman 1987, George et al. 1991, Werner et al. 1993) . Im Hinblick auf die Erfassung von Thrombozytenfunktionstörungen haben beide in der Routine benutzten [Seite 10↓] Screeningtests, die Thrombozytenzahl und die Blutungszeit (BT), eine geringe Reliabilität und Reproduzierbarkeit (Rodgers & Levin 1990, Lind 1991, Houry et al. 1995) . Auch die aPTT als hämostaseologischer Globaltest erfaßt nur sehr unzureichend ein von Willebrand-Jürgens-Syndrom, insbesondere die klinisch milden Formen (Blombäck et al. 1992, Sadler et al 2000).

Der “platelet function analyzer” (PFA-100) ist das erste moderne Meßgerät, welches die Funktion der primären Hämostase im Vergleich zu anderen Thrombozytenfunktionstests am physiologischsten reflektiert. Die Meßzelle des PFA-100 simuliert das verletzte Blutgefäß und mißt eine „in vitro“-Verschlußzeit mit standardisierten Thrombozytenstimulatoren (ADP/Kollagen oder Epinephrin/Kollagen). Bisher wurde der PFA-100 als reliabler “in vitro”-Test zum Screening bei selektierten Patientengruppen in Speziallaboren, aber noch nicht standardmäßig in einem präoperativ breit angelegten Screening der primären Hämostase eingesetzt (Kundu et al. 1994, Despotis et al. 1996, Mammen et al. 1998, Fressinaud et al. 1998, Böck et al. 1999, Cattaneo et al. 1999, Cattaneo & Lecchi 1999, Harrison et al. 1999, Kerényi et al. 1999) .

Während in der Routine der meisten Krankenhäuser derzeit nur die präoperativen Screeningtests (PC, aPTT, PT) durchgeführt werden, haben wir für unser Klinikum entschieden, die Prädiktivität dieser Tests mit einem standardisierten Fragebogen (12 Fragen) bzgl. der Blutungsanamnese, Screeningtests der primären Hämostase (PFA-100, Blutungszeit) und dem von Willebrand Factor (vWF: Ag) prospektiv über 1 Jahr zu prüfen (Koscielny J et al., A Practical Concept for Preoperative Identification in Patients with Impaired Primary Haemostasis. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2004).


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2.2.  Präoperatives Screening mit der intravitalen Videokapillarmikroskopie im Bereich der kutanen Mikrozirkulation (Fingernagelfalz) und hämorheologische Meßgrößen

Neue alternative Screening-Methoden wurden zur Erkennung des von Willebrand-Jürgens-Syndrom in 2 eigenen weiteren Untersuchungen geprüft.

Die intravitale Videokapillarmikroskopie ist ein nicht-invasives Verfahren (Auflichtmikroskop, maximale Vergrößerung bis 1 : 600) mit einer elektronischen Dokumentation (Video). Dies ermöglicht sowohl dynamische als auch morphologische Beurteilungen der Mikrozirkulation im Bereich der nutritiven Hautkapillaren (Fingernagelfalz), wie z.B. bei Patienten mit arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus oder anderen Erkrankungen der Mikrozirkulation, durch eine computergestützte Bildanalyse.

Angiodysplasien im Bereich der großen Gefäße (Makrozirkulation), insbesondere im Gastrointestinalbereich, sind beim von Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWD) kasuistisch zahlreich berichtet worden (Von Willebrand 1926, Armand & Quick 1967) . Erste Hinweise aus früheren Untersuchungen weisen auf Veränderungen im System der kleinsten Gefäße der Haut (Mikrozirkulation) bei Patienten mit von Willebrand-Jürgens-Syndrom hin (O´Brien 1953, Blackburn 1961) . O´Brien spricht 1953 von einer familiären kapillären Fragilität bzw. einer diffusen kapillären Teleangiektasie. 1961 konnte Blackburn mit einem Auflichtmikroskop (ohne online-Dokumentationsmöglichkeit und Bildanalyse) als weitere Auffälligkeit der Mikrozirkulation kapilläre Hautblutungen bei Hämostasestörungen, wahrscheinlich beim Willebrand-Jürgens-Syndrom („Diffuse capillary Teleangiectasia“), beschreiben.

Erstmals wurde die Mikroangiopathie im Bereich der nutritiven Hautkapillaren (Fingernagelfalz) beim von Willebrand-Jürgens-Syndrom, insbesondere beim Typ 1, systematisch mit der Videokapillarmikroskopie quantifiziert und mit dem Otfried-Müller-Preis der Deutschen Gesellschaft für Mikrozirkulation und Hämorheologie (DGKMH) 1994 [Seite 12↓] ausgezeichnet (Koscielny J. et al. Cutaneous microangiopathy in patients with von Willebrand Jürgens syndrome. Clinical Hemorheology 1995).

Da sich die heutige Videokapillarmikroskopie mit Bildanalysesystemen zur Erfassung und Beurteilung der Mikrozirkulation als eine schnell durchführbare und in der Angiologie bereits bewährte diagnostische Methode erweist, stellte sich die Frage, ob die Videokapillarmikroskopie das diagnostische Spektrum bezüglich des von Willebrand-Jürgens-Syndrom sinnvoll erweitern kann. Auch sind hämorheologische Meßmethoden bei dem Screening nach Hämostasestörungen bisher nur vereinzelt benutzt worden. Im Rahmen einer weiteren Untersuchung wurde überprüft, ob sich Patienten mit von Willebrand-Jürgens-Syndrom intravitalmikroskopisch und hämorheologisch von den Patienten mit anderen Hämostasestörungen (primäre, sekundäre und kombinierte) differenzieren lassen (Koscielny J et al.; Capillary Microscopic and Rheological Dimensions for the Diagnosis of von Willebrand Disease in Comparison to other Haemorrhagic Diatheses. Thrombosis and Haemostasis 2000).

2.3. Präoperatives Management mit DDAVP und weiteren blutstillenden Medikamenten

Klinisch schwerwiegende Hämostasestörungen führen zu einer Zunahme von klinisch relevanten Blutungen und häufig zu Transfusionen homologer Blutkomponenten oder stellen sogar ein erhöhtes intraoperatives Letalitätsrisiko dar. Zur Vermeidung vermehrter Transfusionen ist eine präoperativ hämostaseologische Therapie erforderlich. Es ist unstrittig, Patienten mit schwerwiegenden bekannten Hämostasestörungen, angeboren oder erworben, mit einer präoperativen, aber auch perioperativen hämostaseologischen Therapie zu versorgen, z.B. Gerinnungsfaktoren-substitution bei Patienten mit Hämophilie A oder B oder anderen plasmatischen Faktorenmangelzuständen zur Vermeidung bzw. Reduktion [Seite 13↓]transfusionspflichtiger Blutungen (Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten. 2003). Präoperative Therapien sind für die meisten medikamenten-induzierten Thrombozytenfunktionstörungen bekannt, aber nicht etabliert - andere Therapien werden diskutiert.

Desmopressin-Acetat (1-deamino-8-D-arginine vasopressin = DDAVP), ein synthetisches Vasopressin-Analogon, besitzt das Potenzial, einen Blutverlust und den Verbrauch an Transfusionen von Blutkomponenten bei Patienten mit primären Hämostasestörungen zu reduzieren (Mannucci 1983, Kobrinsky 1984, Schulman 1987, Chard 1990, Schulman 1991, Sheridan 1994, Cattaneo 1995, Flordal 1998) . Tranexamsäure, ε -Aminokapronsäure und konjugierte Östrogene werden in der Therapie primärer Hämostasestörungen weniger verwendet (Mary et al. 1976, Fritz & Wunderer 1983, Horrow JC et al. 1991, Soslau et al. 1991, Fremes 1994). Es gibt bisher noch kein valides Konzept zum Einsatz von blutstillenden Medikamenten.

Daher wurde in einer eigenen ersten offenen Untersuchung von 1995 (Koscielny et al.; Normalisierung der Thrombozytenfunktion durch Desmopressin. Präoperativer Einsatz bei durch Acetylsalicylsäure (ASS) und nichtsteroidale Analgetika induzierter Thrombozytopathie. Anästhesie und Intensivmedizin-Anaesth Intens Care 1995) an Patienten mit Akutoperationen, die an medikamenten-induzierten (Acetylsalicylsäure und NSAR) Thrombozytenfunktionsstörungen litten, DDAVP als blutstillendes Medikament der ersten Wahl präoperativ zur Korrektur verlängerter Blutungszeiten - zu dieser Zeit noch ohne PFA-100 - eingesetzt. Es wurde die klinische Wirksamkeit am Verbrauch von Blutprodukten überprüft.

Nach einem Konsens in 3 Universitätskliniken zum Einsatz von DDAVP und Antifibrinolytika in einem Stufenkonzept (Koscielny et al., Consensus use of desmopressin [Seite 14↓] and antifibrinolytics in three university clinics. Anaesthesia 1998) wurden in einer zweiten Untersuchung Patienten mit primären Hämostasestörungen präoperativ mit DDAVP (Minirin® ) stimuliert. Die Wirkung von DDAVP bzw. anderer blutstillender Medikamente wurde mit den PFA-100-Tests überprüft.

Alle Responder wurden sofort operiert. Patienten mit von Willebrand-Jürgens-Syndrom ohne Response auf DDAVP wurden mit von Willebrand-Faktor-haltigem Faktor VIII-Konzentrat (Haemate HS® ) substituiert. Alle weiteren Non-Responder auf DDAVP wurden mit Tranexamsäure (Ugurol® ) bzw. mit Aprotinin (Trasylol® ) behandelt, wenn sie an einer Herz-Lungen-Maschine angeschlossen waren. Sofern der PFA-100 nach Gabe von Tranexamsäure weiterhin pathologisch war und die Gabe von Aprotinin kontraindiziert war, erfolgte die Therapie mit konjugierten Östrogenen (Premarin® ). Erst wenn immer noch kein Response im PFA-100 erkennbar war, wurden Thrombozytenkonzentrate transfundiert. Die perioperative Transfusionsfrequenz in den Patientengruppen mit primären präoperativ behandelten Hämostasestörungen wurde mit der einer Patientengruppe ohne präoperative Hämostasestörungen verglichen. In einer retrospektiven Analyse wurde die perioperative Transfusionsfrequenz einer Patientengruppe mit präoperativ unbehandelten primären Hämostasestörungen mit einer hämostaseolgisch unauffälligen Patientengruppe verglichen. (Koscielny J et al., A Practical Concept for Preoperative Management in Patients with Impaired Primary Haemostasis. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2004).


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16.06.2004