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3.  Zusammenfassung der Ergebnisse

3.1. Präoperatives Screening mit dem PFA-100 („platelet function analyser“)

Zur präoperativen Idendifikation primärer inklusive sekundärer Hämostasestörungen wurde eine prospektive Untersuchung durchgeführt (Koscielny J et al., A Practical Concept for Preoperative Identification in Patients with Impaired Primary Haemostasis. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2004). Es wurden n = 5649 unselektierte erwachsene Patienten (Chirurgie mit Gefäßchirurgie, Herzchirurgie, Mund-, Kiefer- und Gesichts-Chirurgie, Urologie, Orthopädie, Gynäkologie, HNO) über einen Zeitraum von 1 Jahr (2 Januar 2000 bis 2 Januar 2001) eingeschlossen. Jeder Patient beantwortete bei stationärer Aufnahme einen standardisierten Fragebogen (12 Fragen) zur Blutungsanamnese. Es wurden gezielt Fragen mit einer hohen Prädiktivität zum Vorliegen einer Hämostasestörung ausgewählt, die mit „Ja“ oder „Nein“ einschließlich Freitext bei 3 Fragen zu beantworten waren. Die Frageninhalte bezogen sich auf eine positive Familienanamnese bzgl. Blutungen, rezidivierende Blutungsereignisse (Epistaxis, Zahnfleischbluten, Schleimhautblutungen, Wundheilungsstörungen, Hämatomneigung) mit Angabe der Häufigkeit, eine Transfusionsanamnese einschließlich Operationen, die Einnahme von Schmerzmitteln (Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika) und weiteren Medikamenten wie Antikonvulsiva (Valproinsäure), Antibiotika und bei Frauen eine Menstruationsanamnese (Hypermenorrhoe, Tamponwechsel) (Koscielny et al., Consensus use of desmopressin and antifibrinolytics in three university clinics. Anaesthesia 1998) .

Es wurden Patienten mit oraler Antikoagulation und bekannten Hämostasestörungen von dem Screening exkludiert und einem separatem perioperativem Therapieregime zugeführt. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Prothrombinzeit (PT bzw. Quick-Wert), die Thrombozytenzahl (PC) und der PFA-100 (platelet function analyser): Kollagen-Epinephrin [Seite 16↓] (C/E) und Kollagen-ADP (C/ADP) wurden bei allen Patienten routinemäßig bestimmt. Wenn ein Patient eine positive Blutungsanamnese bzw. einen Hinweis auf eine Medikamenteneinnahme aufwies, die eine Hämostasestörung induzieren kann, wurden zusätzlich folgende Hämostasetests als Screening durchgeführt: Blutungszeit (BT) sowie den von Willebrand Faktor (vWF: Ag). Die Blutungsanamnese war negativ bei 5021 Patienten (88.8%) und positiv bzw. enthielt einen Hinweis auf eine Medikamenteneinnahme, die eine Hämostasestörung induzieren kann, bei 628 Patienten (11.2%). Hämostasestörungen wurden bei 256 (40.8%) in dieser letzten Patientengruppe gefunden. Die meisten der Patienten mit Hämostasestörungen wurden mit dem PFA-100: C/E (n=250; 97.7%) identifiziert. Die anderen 6 Patienten mit Hämostasestörungen wurden allein mit dem Quick-Wert (n=2), dem PFA-100: C/ADP (n=2) und dem vWF: Ag (n=2) identifiziert. Der PFA-100: C/ADP dedektierte 199 Patienten (77.7%) mit Hämostasestörungen. In unserer Untersuchung wären ohne den PFA-100 27% der Patienten mit Hämostasestörungen nicht erkannt worden. Bei n = 9 Patienten (0.2%) mit negativer Blutungsanamnese fand sich eine verlängerte aPTT aufgrund eines positiven Lupus-Inhibitor. Die Sensitivität des PFA-100: Kollagen-Epinephrin war am höchsten (90.8%) im Vergleich zu den anderen Screeningtests (BT, aPTT, PT, vWF: Ag). Der positive predictive value des PFA-100: Kollagen-Epinephrin war hoch (81.8%), aber der negative predictive value war mit 93.4% höher. Wenn mindestens 4 unterschiedliche Fragen der standardisierten Blutungsanamnese positiv beantwortet wurden, ergab sich ein positiv predictive value von 99% für das Vorliegen einer Hämostasestörung. Die Fragen mit der höchsten Zuverlässigkeit waren: 1) Nachblutungen aus Schnitt- und Schürfwunden (Sensitivität: 85.5%), 2) Blutungsfrequenz von Nachblutungen (Sensitivität: 73.8%) und 3) der Gebrauch von nicht-steroidalen, antiinflammatorischen Medikamenten oder Thrombozytenfunktionshemmern (Sensitivität: 67.2%). Der Einsatz eines standardisierten Fragebogens zur Blutungsanamnese und, sofern [Seite 17↓] indiziert, der PFA-100: Kollagen-Epinephrin und/oder weiterer spezifischer Tests können zu einer signifikanten Reduktion der Kosten bei einer hohen Dedektionsrate von vorwiegend primären Hämostasestörungen führen. Der personelle und zeitliche Aufwand ist bei der Durchführung des PFA-100 gering, die Präanalytik stabil und die Sensitivität bzgl. primärer Hämostasestörungen sowie dem von Willebrand-Jürgens-Syndrom hoch.

Die aktuellen Kosten für die Hämostase-Screeningtests betragen für den Quick-Wert und die aPTT je 2 € (Euro), die Bestimmung der Thrombozytenzahl und der Blutungszeit je 1 €, für die Messung des von Willebrand-Faktor-Antigens (vWF: Ag) 20 €. Ein PFA-100-Test kostete zum damaligen Meßzeitpunkt 7 €. Wenn der Quick-Wert, die aPTT, die Thrombozytenzahl und der PFA-100: Kollagen-Epinephrin nur in den indizierten Fällen mit positiver Blutungsanamnese (11.2%) durchgeführt würden, bedeutet das bei den näherungsweise 5 Millionen elektiven Operationen in Deutschland pro Jahr eine Einsparung von 14.2 Millionen €.

3.2. Präoperatives Screening mit der intravitalen Videokapillarmikroskopie im Bereich der kutanen Mikrozirkulation (Fingernagelfalz) und hämorheologische Meßgrößen

Im Rahmen der ersten Querschnittsuntersuchung (Koscielny J. et al. Cutaneous microangiopathy in patients with von Willebrand Jürgens syndrome. Clinical Hemorheology 1995) wurden n=40 Patienten mit einem von Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWD), überwiegend vom Typ 1 (Mangel an von Willebrand-Faktor) mit leichtgradiger bis mittelgradiger Ausprägung, untersucht. Bei allen Patienten wurde neben der von Willebrand-Faktor-Konzentration und -Aktivität (reduziert auf 20% bis 45% der Norm) einschließlich der Multimerenanalyse, der Faktor VIII-Aktivität, Faktor VIII-Antigen, aPTT und Blutungszeit eine mikroskopische Untersuchung der Nagelfalzkapillaren (intravitale Videokapillar-mikroskopie) durchgeführt. Dabei zeigten sich sowohl morphologische als auch dynamische [Seite 18↓] Veränderungen der kutanen Mikrozirkulation im Vergleich zu einem Kollektiv von n=100 anscheinend gesunden Probanden.

Während die Kapillardichte im physiologischen Bereich lag, wiesen 38 der 40 Patienten mit einem von Willebrand-Jürgens-Syndrom eine deutlich erhöhte Torquierung auf. Gleichzeitig imponierte bei 30 der 40 Patienten mit einem von-Willebrand-Jürgens-Syndrom eine zum Teil sehr ausgeprägte Dilatation der arteriolären und venolären Kapillarschenkel. Besonders auffällig war, daß bei 16 der 40 Patienten mit einem von-Willebrand-Jürgens-Syndrom extravasale Blutzellen bzw. Blutungssäume zu beobachten waren. 33 Patienten mit einem von Willebrand-Jürgens-Syndrom zeigten unter Ruhebedingungen eine diskontinuierliche und diskordante Kapillarperfusion, bei 10 Patienten bis zu temporären Strömungsstillständen. 30 Patienten mit einem von-Willebrand-Jürgens-Syndrom wiesen eine mittlere kapilläre Erythrozytengeschwindigkeit unterhalb der Norm auf, eine erniedrigte vasomotorische Reserve lag bei 24 Patienten vor.

Alle untersuchten Patienten mit einem von Willebrand-Jürgens-Syndrom, vorwiegend Typ 1, wiesen signifikant kapillarmorphologische Veränderungen im Sinne einer Mikroangiopathie (Mikrozirkulationsstörung) auf, die in Form von erhöhter Kapillartorquierung, Kapillardilatation und Kapillarblutungen quantifiziert wurde.

Die Ursache dieser Kapillarveränderungen bei Patienten mit einem von-Willebrand-Jürgens-Syndrom ist noch ungeklärt. Kapillarblutungen lassen auf reduzierte Endothelzell-Endothelzell- und wahrscheinlich auch auf reduzierte Endothelzell-Matrix-Bindungen schließen. Die Kapillardilatation könnte auf einen lokalen Abbau der Extrazellulärmatrix hinweisen, bei welchem auch Komplexe des Wachstumsfaktors bFGF mit Heparansulfatproteoglykan (bFGF-HSPG) freigesetzt würden. Dieser hochaktive, freigesetzte Wachstumsfaktor wäre am wahrscheinlichsten in der Lage, die Endothelzellen lokal zur [Seite 19↓] Proliferation anzuregen und damit eine Kapillartorquierung herbeizuführen. Wahrscheinlich trägt zur Torquierungszunahme auch der zuerst stattfindende Matrixabbau, d.h. eine veränderte Einbettung des Endothels in die Basalmembran bei. Wenn ein tatsächlich in dieser Reihenfolge ablaufender Prozess stattfinden sollte, könnte als Ursache dieser Kapillarveränderungen am ehesten Thrombin in Frage kommen. Thrombin kann Endothelzell-Endothelzell-Bindungen lösen, die Matrix abbauen und Wachstumsfaktoren mit veränderter Wirksamkeit aus der Matrix herauslösen. Auslöser dieser Kette der beobachteten morphologischen Veränderungen im Bereich der Nagelfalzkapillaren bei den Patienten mit von Willebrand-Jürgens-Syndrom könnte damit eine veränderte Bindung von Thrombin an dem von Willebrand-Faktor zugrunde liegen. Gesicherte Befunde für diese Hypothese liegen derzeit jedoch noch nicht vor.

Im Rahmen der zweiten Querschnittsuntersuchung (Koscielny J et al.; Capillary Microscopic and Rheological Dimensions for the Diagnosis of von Willebrand Disease in Comparison to other Haemorrhagic Diatheses. Thrombosis and Haemostasis 2000) wurde geprüft, ob hämorheologische in Kombination mit intravitalmikroskopischen Größen Hinweise für das Vorliegen eines von Willebrand-Jürgens-Syndrom bei Patienten mit Hämostasestörungen (primär, sekundär, kombiniert) geben können.

Patienten mit von Willebrand-Jürgens-Syndrom (n=100, 92 mit Typ 1: definitiv gesicherter Typ 1: 78 und möglicher Typ 1: 14, 8 Typ 2a) wiesen im Vergleich zu Patienten mit anderen hämorrhagischen Diathesen [Thrombopathien (n=122) und Thrombopenien (n=101), Hämophilie-A (n=50) und-B (n=20), angeborene Dysfibrinogenämie (n=22), orale Antikoagulation mit Phenprocoumon (n=112)] und Gesunden die ausgeprägteste Kapillartorquierung (Median: 3,5), venoläre und arterioläre Kapillardilatation (Median: 16,5 µm; Median: 15,1 µm) und den größten Anteil an Mikroblutungen mit 40% als morphologische Auffälligkeiten auf. Nur die angeborenen Dysfibrinogenämien zeigten eine gesteigerte
[Seite 20↓] venoläre Dilatation (Median: 14.5 µm). Mikroblutungen fanden sich bei den anderen Hämostasestörungen in einer deutlich geringeren Häufigkeit zwischen 4 % bis 13 %. Bei den Patienten mit von Willebrand-Jürgens-Syndrom zeigte sich eine signifikante reduzierte Dauer der reaktiven Hyperämie (Median: 150 sec) gegenüber den Patienten mit Hämophilie A und B sowie Gesunden als einzige dynamische Veränderung. Dies ist ein möglicher Hinweis auf einen Flexibilitätsverlust der Gefäße. Eine signifikant reduzierte Plasmaviskosität (< 1.25 mPas, 1-s-Bereich) fand sich nur bei den Patienten mit von Willebrand-Jürgens-Syndrom infolge einer Steigerung der Scherkräfte im Blutplasma aufgrund der reduzierten von Willebrand-Faktor-Aktivitäten. Andere hämorheologische Meßgrößen, wie z.B. die Erythrozytenaggregation oder der Hämatokrit, lieferten keine richtungsweisende Befunde im Screening nach Hämostasestörungen. Die Kapillarmorphologie mit Veränderungen in Form von Kapillardilatationen, Extravasaten und erhöhter Torquierung (Dysplasie) der Kapillaren sowie einer Hypoplasmaviskosität waren in dieser Untersuchung für das von Willebrand-Jürgens-Syndrom (Typ 1 und 2a) am sensitivsten (75%, 65%, 40%, 80%) bei einer hohen Spezifität (bis 93%) und einem positiven predictive value von 99%. Die vorliegende Korrelation klinischer Daten mit Labor- und kapillarmikroskopischen Befunden unterstreicht die hohe Sensitivität der intravitalen Videokapillarmikroskopie. Aufgrund der Ergebnisse dieser Untersuchung erscheint es sinnvoll, die intravitale Videokapillarmikroskopie als mögliche Erweiterung des differentialdiagnostischen Spektrums in Form eines präoperativen Screeningtestes in hämostaseologisch-angiologischen Zentren einzusetzen.

3.3. Präoperatives Management mit DDAVP und weiteren blutstillenden Medikamenten

Eine Normalisierung der Thrombozytenfunktion und damit der primären Hämostase wurde bei Patienten mit Acetylsalicylsäure induzierter Thrombozytenfunktionsstörung (erworbene Thrombopathie) durch DDAVP (Desmopressin)-Gaben mehrfach beschrieben. Im Rahmen der [Seite 21↓] ersten eigenen Arbeit zum präoperativen Einsatz von DDAVP (Koscielny et al.; Normalisierung der Thrombozytenfunktion durch Desmopressin. Präoperativer Einsatz bei durch Acetylsalicylsäure (ASS) und nichtsteroidale Analgetika induzierter Thrombozytopathie. Anästhesie und Intensivmedizin-Anaesth Intens Care 1995) wurde untersucht, ob auch bei Patienten mit durch nichtsteroidale Analgetika (Diclofenac, Piroxicam) induzierte Thrombopathien eine Normalisierung der Thrombozytenfuktion und der Hämostase unter Gabe von DDAVP möglich ist. Die Kontrollgruppe bestand aus Patienten mit Acetylsalicylsäure induzierter Thrombopathie. Die Gabe von DDAVP wurde zur OP-Vorbereitung nicht aufschiebarer Operationen veranlaßt.

Bei allen Patienten mit induzierter Thrombozytenfunktionsstörung wurde neben der plasmatischen Gerinnung, die induzierte Thrombozytenaggregation (ADP, Kollagen und Ristocetin), Thrombozytenadhäsivität, Blutungszeiten nach Duke und Surgicutt, Thrombozytenzahl im EDTA-Milieu, die von Willebrand-Faktor-Aktivität (Faktor VIII R: RCF, Faktor VIII R: Ag ) und Faktor VIII:c vor und 1 h nach i.v.-Gabe von DDAVP (0,3 µg/kg KG) gemessen. Bei allen Patienten wurde über insgesamt 5-Tage alle 12h mit 0,3 µg/kg KG DDAVP stimuliert. 3 Patienten, bei denen sich eine Blutungszeitverkürzung nicht sofort einstellte, aber eine mäßiggradige Verbesserung der induzierten Thrombozytenaggregationen, wurde zusätzlich das Antifibrinolytikum Tranexamsäure in der Dosis 5 mg/kg in der Stunde als Dauerinfusion intraoperativ verabreicht. Es wurden Patienten mit Acetylsalicylsäure induzierter Thrombozytenfunktionsstörung (n=27) und mit nichtsteroidalen Analgetika induzierter Thrombozytenfunktionsstörung (n=32) untersucht. In beiden Gruppen war eine im Mittel signifikante deutliche Verkürzung der Blutungszeit, eine Normalisierung der Thrombozytenaggregationsparameter und eine signifikante deutliche Ausschüttung von Faktor VIII- und von Willebrand-Faktor nachweisbar. Auch die Patienten (n=3), die nicht sofort mit [Seite 22↓] einer vollständigen Blutungszeitnormalisierung nach der ersten DDAVP-Gabe reagierten, zeigten im Therapieverlauf eine Normalisierung der Thrombozytenfunktionsparameter. Die Patienten, die vor der Operation durch ein Trauma transfusionspflichtig (n=12) waren, hatten keine transfusionspflichtigen Nachblutungen.

Die vorliegenden klinischen Befunde und Labordaten unterstreichen die hohe klinische Wirksamkeit von DDAVP als Antihämorrhagikum bereits beim präoperativen Einsatz unter Akutbedingungen von durch nichtsteroidale Analgetika (Diclofenac, Piroxicam) induzierter Thrombozytenfunktionsstörung.

In einer weiteren prospektiven Untersuchung (Koscielny J et al., A Practical Concept for Preoperative Management in Patients with Impaired Primary Haemostasis. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2004) wurden bei 254 von 5649 unselektierten erwachsenen Patienten über einen Zeitraum von 1 Jahr (2 Januar 2000 bis 2 Januar 2001) präoperativ primäre Hämostasestörungen gefunden: erworbene (n=182) und hereditäre (n=72) (Thrombozytenfunktionsstörungen einschließlich dem von Willebrand-Jürgens-Syndrom) . Alle Patienten wurden initial präoperativ mit DDAVP als blustillendes Medikament der ersten Wahl vorbehandelt. Der Response auf DDAVP oder der folgenden blutstillenden Medikamente wurde als Korrektur von einer der abnormalen PFA-100-Tests definiert. Patienten mit von-Willebrand-Jürgens-Syndrom ohne Response auf DDAVP wurden mit von Willebrand-Faktor-haltigem Factor VIII-Konzentrat (Haemate HS® ) substituiert. Alle anderen Non-Responder auf DDAVP wurden mit Aprotinin (Trasylol® ), insbesondere Patienten mit intraoperativer Herz-Lungen-Maschine, oder Tranexamsäure (Ugurol® ) behandelt. Sofern einer der PFA-100-Tests weiterhin pathologisch war, erfolgte die Gabe von konjugierten Östrogenen (Premarin® ). Erst wenn immer noch kein Response im PFA-100 erkennbar war, wurden Thrombozyten-konzentrate transfundiert.


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Nach Gabe von DDAVP wiesen 229 von 254 Patienten (90.2%) einen Response auf. Tranexamsäure war effektiv in 12 von16, Aprotinin in 3 von 5 and Factor VIII Konzentrate mit vWF in allen 4 Patienten (von Willebrand-Jürgens-Syndrom) ohne Response auf DDAVP. Die übrigen 6 Patienten wurden präoperativ mit konjugierten Östrogenen und 2 von diesen Patienten wurden zusätzlich mit Thrombozytenkonzentrat vorbehandelt. Signifikante Nebenwirkungen mit einer “restitutio ad integrum” gab es in 3 Fällen: eine anaphylaktische Reaktion nach Aprotinin, eine Hyponatriämie nach DDAVP und einen zerebralen Anfall bei vorbestehendem Epilepsieleiden nach DDAVP. Bei 54 Patienten wurde ein milder Flush nach der ersten Dosis von DDAVP beobachtet. Thromboembolien traten in keinem Fall auf.

Die Transfusionsfrequenz von Blutkomponenten war geringer, aber nicht signifikant (9.4% versus 12.2%: p = 0.202) in der Patientengruppe mit primären Hämostasestörungen, die nach obigen Stufenkonzept vorbehandelt wurden, als in der Patientengruppe ohne Hämostasestörungen. In einer retrospektiven Analyse aus dem Jahr 1999 war die Transfusionsfrequenz von Blutkomponenten signifikant höher (89.3% versus 11.3%: p < 0.001) in der Patientengruppe mit primären Hämostasestörungen, die nicht mit blutstillenden Medikamenten vorbehandelt wurden, als in der Patientengruppe ohne Hämostasestörungen. Basierend auf den Daten der retrospektiven Analyse waren der positive und negative predictive value für die Transfusionsfrequenz von Blutkomponenten 91.7% und 89.6% für den PFA-100: Kollagen-Epinephrin sowie 86.5% und 86.6% für den PFA-100: Kollagen-ADP.

Die präoperative Therapie von primären Hämostasestörungen ist in nahezu allen Fällen möglich und bedeutet eine Reduktion der Transfusion von Blutkomponenten. Während die durchschnittlichen Kosten (Diagnostik, Transfusion) bei den Patienten ohne Hämostasestörung bei ungefähr 190 € liegen, erhöhen sich die durchschnittlichen Kosten (inklusive des präoperativen blutstillenden Managements) bei den Patienten mit primären [Seite 24↓] Hämostasestörungen auf ungefähr 340 €. Jedoch benötigen diese vorbehandelten Patienten mit primären Hämostasestörungen eine geringere Anzahl von Transfusionen von Blutkomponenten als Patienten mit primären Hämostasestörungen ohne präoperatives blutstillendes Management. In der Patientengruppe mit primären Hämostasestörungen ohne präoperatives blutstillendes Management steigen die durchschnittlichen Kosten für die Transfusion von Blutkomponenten um das 5-fache auf ungefähr 1700 €. Hierbei sind Patientengruppen aller operativen Disziplinen berücksichtigt.


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16.06.2004