Krabatsch , Thomas : Untersuchungen zu klinischem Stellenwert und zugrundeliegenden Mechanismen der transmyokardialen Laserrevaskularisation

Aus dem Deutschen Herzzentrum Berlin
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin


Habilitationsschrift
Untersuchungen zu klinischem Stellenwert und zugrundeliegenden Mechanismen der transmyokardialen Laserrevaskularisation

Zur Erlangung des akademischen Grades
Dr.med.habil.

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Thomas Krabatsch ,
aus Prenzlau

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. R. Felix

Gutachter:
1. Prof. Dr. G. Schuler, Leipzig
2. Prof. Dr. R. Moosdorf, Marburg

Datum der Habilitation: 29. Januar 2002


6

Abstrakt

Die transmyokardiale Laserrevaskularisation ist ein chirurgisches Therapieverfahren, das als ultma ratio bei Patienten mit schwerster diffuser koronarer Herzerkrankung eingesetzt wird. Es führt bei der Mehrzahl der operierten Patienten zu einem signifikanten Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms und einer deutliche Steigerung der physischen Leistungsfähigkeit. Dieser Effekt hält offensichtlich mehrere Jahre an. Nach unseren Erfahrungen ist eine transmyokardiale Laserrevaskularisation dann relativ gefahrlos wiederholbar.

Eine Zunahme der Myokardperfusion oder der myokardialen Kontraktilität in den laserbehandelten Arealen konnte bislang nicht sicher nachgewiesen werden. Ebenso wurde bislang nicht belegt, daß die myokardiale Kontraktilität in den TMLR-Gebieten postoperativ ansteigt. Eine präoperativ bestehende Diabetes mellitus ist möglicherweise ein Risikofaktor für eine erhöhte Sterblichkeit im ersten Jahr nach TMLR und eine geringere Wahrscheinlichkeit, von der Operation hinsichtlich des Angina-pectoris-Syndroms zu profitieren.

Im Einklang mit zahlreichen anderen Arbeitsgruppen gehen wir nach histologischer Analyse der Herzen verstorbener TMLR-Patienten davon aus, daß sich transmyokardiale Laserkanäle im frühen postoperativen Verlauf wieder verschließen. In der Umgebung der Laserkanäle setzt in der Folgezeit eine ausgeprägte Angioneogenese ein, die möglicherweise durch den spezifischen Effekt der Laserstrahlung mitunter ein erhebliches Ausmaß erlangen kann. Diese Angioneogenese könnte durchaus den Hauptwirkmechanismus der TMLR darstellen.

Durch eine TMLR mit dem CO2-Laser kommt es nicht zu einer nennenswerten Zerstörung von kontraktilem Myokard.

Schlagwörter:
Koronare Herzerkrankung, Laser, TMLR, Herzchirurgie


7

Abstract

Transmyocardial laser revascularization (TMR) has been increasingly used during the past years in patients suffering from severe diffuse coronary artery disease. The therapy is based upon the creation of transmyocardial channels in the free wall of the left ventricle by means of a laser. Several prospective, controlled, randomized studies were able to show that after TMR 70% of the patients operated on experienced a marked decline in angina symptoms and an increase in physical endurance and quality of life. These effects seem o last for years, and a TMR procedure can then be repeated. Whereas the regional and global myocardial function seems not to be influenced by transmyocardial laser revascularization, the question of an improvement in myocardial perfusion is still unanswered.

Diabetic patients seem to be less likely to respond to the laser treatment and to carry a significant higher risk for death during the first postoperative year.

Like several other study groups we found the TMR channels created by a CO2 laser closed by fibrin clots, erythrocytes and macrophages in the first postoperative days. There were no connections obvious between the channels and the ventricular cavity. Within the surrounding of the channels, however, we observed a marked neoangiogenesis. Induction of angioneogenesis seems to by the underlying principle of TMR.

CO2 laser TMR does not result in significant injury to the myocardium.

Keywords:
coronary artery disease, laser, TMR, TMLR, cardiac surgery


Seiten: [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121] [122] [123] [124] [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134] [135] [136] [137] [138] [139] [140] [141] [142] [143] [144] [145] [146] [147] [148] [149] [150] [151] [152] [153] [154] [155] [156] [157] [158] [159] [160-196] [197]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteUntersuchungen zu klinischem Stellenwert und zugrundeliegenden Mechanismen der transmyokardialen Laserrevaskularisation
Vorwort Glossar
1 Einleitung
1.1Wurzeln der transmyokardialen Laserrevaskularisation
1.2Das Amphibienherz
1.3„Myokardiale Akkupunktur“
1.4Grundlagen der Gewebeablation mit Lasern
2 Aufgabenstellung
3 Der klinische Stellenwert der transmyokardialen Laserrevaskularisation
3.1Die isolierte TMLR
3.1.1Aufgabenstellung
3.1.2Methodik
3.1.2.1Patientenselektion - Indikation und Kontraindikationen
3.1.2.2Operative Aspekte der isolierten TMLR
3.1.2.3Untersuchungsverfahren
3.1.2.4Statistische Methoden
3.1.3Ergebnisse
3.1.3.1Angina pectoris und andere subjektive Befunde
3.1.3.2Physische Leistungsfähigkeit
3.1.3.3Myokardiale Kontraktilität
3.1.3.3.1Globale Kontraktilität
3.1.3.3.2Regionale Kontraktilität
3.1.3.3.3Dopplerechokardiographieuntersuchungen
3.1.3.4Myokardiale Vitalität und Perfusion
3.1.3.5Morbidität, Mortalität und weitere Befunde
3.1.4Diskussion
3.1.5Zusammenfassung
3.2Analyse zu den Prädilektoren des Therapieerfolges
3.2.1Aufgabenstellung
3.2.2Methodik
3.2.2.1Patientenauswahl und Gruppenbildung
3.2.2.2Statistische Methoden
3.2.3Ergebnisse
3.2.4Diskussion
3.2.5Zusammenfassung
3.3Die adjuvante TMLR im Rahmen von aortokoronaren Bypass-Operationen
3.3.1Aufgabenstellung
3.3.2Methodik
3.3.2.1Patientenselektion und Stichprobenumfang
3.3.2.2Operative Aspekte der TMLR in Kombination mit ACVB
3.3.2.3Untersuchungsverfahren
3.3.2.4Statistische Methoden
3.3.3Ergebnisse
3.3.4Diskussion
3.3.5Zusammenfassung
3.4Die wiederholte chirurgische TMLR
3.4.1Aufgabenstellung
3.4.2Methodik und Ergebnisse
3.4.3Diskussion und Zusammenfassung
3.5Die TMLR bei Transplantatvaskulopathie
3.6Die thorakoskopische TMLR
3.7Die perkutane Laserrevaskularisation durch den Kardiologen
4 Untersuchungen zu zugrundeliegenden Mechanismen der transmyokardialen Laserrevaskularisation - Histologische Analyse
4.1Aufgabenstellung
4.2Methodik
4.3Ergebnisse
4.3.1Perioperativ verstorbene Patienten
4.3.2Spätbefunde
4.4Diskussion
4.5Zusammenfassung
5 Untersuchungen zu zugrundeliegenden Mechanismen der transmyokardialen Laserrevaskularisation - Tierexperimentelle Analyse
5.1Einleitung und Aufgabenstellung
5.2Untersuchungsmodell
5.3Behandlungs- und Untersuchungsprotokoll
5.4Ergebnisse
5.5Diskussion
5.6Zusammenfassung
6 Untersuchung zu Sicherheitsaspekten der Laseranwendung am Herzen
6.1Induktion maligner Rhythmusstörungen durch ungetriggerte Lasersysteme
6.1.1Einleitung und Aufgabenstellung
6.1.2Untersuchungsmodell
6.1.3Behandlungs- und Untersuchungsprotokoll
6.1.4Ergebnisse
6.1.5Diskussion
6.1.6Zusammenfassung
6.2Das Ausmaß der myokardialen Schädigung durch die Lasereinwirkung
6.2.1Einleitung und Aufgabenstellung
6.2.2Methodik
6.2.3Ergebnisse
6.2.4Diskussion
6.2.5Zusammenfassung
6.3Auftreten einer operationswürdigen Mitralinsuffizienz nach TMLR
6.3.1Problemstellung und Methodik
6.3.2Ergebnisse
6.3.3Diskussion
6.4Sonstige unerwünschte Effekte der TMLR
7 Zusammenfassung
Bibliographie Literatur
Danksagung

Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Therapieformen, die bei Patienten mit schwerster diffuser KHK, für die eine Bypassoperation oder PTCA nicht erfolgversprechend ist, gegenwärtig Anwendung finden
Tab. 2: Historische Operationsverfahren, die ohne direkten Angriff an den Koronararterien mit dem Ziel einer myokardialen Durchblutungsverbesserung oder zumindest der Linderung von Angina pectoris eingesetzt wurden (unvollständig)
Tab. 3: Technische Charakteristika der wichtigsten für die TMLR verwendeten Laser
Tab. 4: Präoperative Charakteristika der Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten (n=168 )
Tab. 5: Untersuchungsplan für Patienten nach isolierter TMLR
Tab. 6: Anzahl der zu den einzelnen Analysezeitpunkten jeweils mit den verschiedenen Verfahren untersuchten Patienten
Tab. 7: Angina pectoris präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte zu den einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.
Tab. 8: NYHA-Klasse präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte zu den einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.
Tab. 9: Ergometrische Belastbarkeit präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte zu den einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.
Tab. 10: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte der einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.
Tab. 11: Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte der einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.
Tab. 12: Konversion des Ischämiebefundes in der 201Thallium-Szintigraphie zu den einzelnen Nachuntersuchungszeiträumen.
Tab. 13: Gruppierung der 40 Todesfälle nach isolierter TMLR hinsichtlich Zeitpunkt und Ursache des Todes.
Tab. 14: Überlebenswahrscheinlichkeit nach isolierter TMLR (nach Kaplan-Meier)
Tab. 15: Kontrollierte, randomisierte Vergleichsuntersuchungen zwischen TMLR und der Fortsetzung der medikamentösen Therapie
Tab. 16: Ein-Jahres-Sterblichkeit nach isolierter TMLR
Tab. 17: Klinische Studien zur isolierten TMLR (Auswahl)
Tab. 18: Kriterien für die Zuordnung in Gruppe R oder NR
Tab. 19: Präoperativ bekannte Parameter in den Gruppen R und NR. Dargestellt sind jeweils Mittelwert und 95%-Konfidenzintervall.
Tab. 20: Präoperativ bekannte Parameter in den Gruppen A und B. Dargestellt sind jeweils Mittelwert und 95%-Konfidenzintervall.
Tab. 21: Faktoren, welche die Angio- oder Arteriogenese hemmen (unvollständig)
Tab. 22: Untersuchungsplan
Tab. 23: Präoperative Ausgangdaten der Patienten der COMBILASER-Studie
Tab. 24: Intraoperative Daten zu den Patienten der COMBILASER-Studie
Tab. 25: Ergebnisse anläßlich der 1-Jahres-Nachuntersuchung
Tab. 26: Übersicht über die 6 Patienten, die eine zweite TMLR erhielten
Tab. 27: Klinische Daten zu den 9 Patienten, deren Herzen nach TMLR histologisch untersucht wurden
Tab. 28: Parameter und Definitionen
Tab. 29: Basismessungen, Messungen während Okklusion 1, nach TMLR, sowie nach Okklusion 2
Tab. 30: Übersicht über tierexperimentelle Untersuchungen zur TMLR an normal perfundierten Herzen
Tab. 31: Übersicht über tierexperimentelle Untersuchungen zur TMLR am Modell eines akuten Infarktes
Tab. 32: Übersicht über tierexperimentelle Untersuchungen zur TMLR am akut oder chronisch ischämischen Herzen
Tab. 33: Technische Parameter der verwendeten Laser
Tab. 34: Überblick über die Messwerte zum postoperativen Verlauf von CK und CK-MB
Tab. 35: Technische Laserparameter
Tab. 36: Korrelation zwischen einzelnen technischen Laserparametern und der LVEF-Differenz bzw. diesen und dem Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK im Serum. Angegeben sind die Pearson-Korrelationskoeffizienten.
Tab. 37: Prä-, intra- und postoperative Parameter bei Patienten mit operationswürdiger Mitralinsuffizienz nach TMLR im Vergleich zum Gesamtkollektiv

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Schematische Darstellung des Prinzips der TMLR
Abb. 2: Der CO2-Heart-Laser®
Abb. 3: Der von uns verwendete Excimer-Laser vom Typ Medolas LAS-10
Abb. 4: Beispielkoronarbefund zweier weiterer Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten. Hier fanden sich im RCX-Gebiet keine anschlußfähigen Äste.
Abb. 5: Beispielkoronarbefund zweier weiterer Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten. Hier fanden sich im RCX-Gebiet keine anschlußfähigen Äste.
Abb. 6: Aufteilung des linken Ventrikels in 20 Segmente für die regionale Wandbewegungsanalyse
Abb. 7: Angina pectoris präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall bezogen auf alle zum jeweiligen Zeitpunkt untersuchten Patienten.
Abb. 8: Anteil der Patienten in Prozent, die sich hinsichtlich der CCS-Klasse zu den einzelnen Nachunter-suchungszeitpunkten verbessert, nicht verändert oder verschlechtert haben (bezogen auf die Gesamtheit der jeweils nachuntersuchten Patienten).
Abb. 9: NYHA-Klasse präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall für alle zum jeweiligen Zeitpunkt untersuchten Patienten.
Abb. 10: Ergometrische Belastbarkeit in Watt präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall für alle zum jeweiligen Zeitpunkt untersuchten Patienten.
Abb. 11: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall.
Abb. 12: Linksventrikulärer enddiastolischer Diameter präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall.
Abb. 13: Durchschnittlicher Wandbewegungsstörungsindex für laserbehandelte Myokardareale (links) und unbehandelte Myokardareale (rechts). Dargestellt sind die Mittelwerte und 95%-Konfidenzintervalle.
Abb. 14: Dopplerechokardiographische Darstellung des linken Ventrikels bei einem Patienten 6 Monate nach TMLR. Bei den beiden blauen, senkrecht zur Herzoberfläche verlaufenden Strukturen könnte es sich möglicherweise um TMLR-Kanäle handeln.
Abb. 15: Beispiel für eine regional verbesserte myokardiale Perfusion nach TMLR. Anterior und anterolateral ist 3 Monate nach TMLR im Vergleich zur präoperativen Untersuchung eine Perfusionsverbesserung in der Ruheaufnahme zu erkennen. Die von inferior bis apikal reichende Narbe erscheint in der Belastungsaufnahme gering vergrößert.
Abb. 16: Beispiel für eine verringerte myokardiale Perfusion nach TMLR. In der Voruntersuchung stellt sich der linke Ventrikel in dem gewählten saggitalen Schnitt normal groß dar. Eine Narbe oder deutliche Ischämie ist nicht zu erkennen. Drei Monate postoperativ ist der linke Ventrikel dilatiert. Es findet sich neben einer apikalen Narbe eine inferiore Ischämie.
Abb. 17: Überlebenswahrscheinlichkeit nach isolierter TMLR (nach Kaplan-Meier)
Abb. 18: Freiheit von erneuten kardialen Interventionen (Herzoperation oder PTCA) nach isolierter TMLR (nach Kaplan-Meier)
Abb. 19: Freiheit von erneuten Herzoperationen nach isolierter TMLR (nach Kaplan-Meier)
Abb. 20: Makroskopische Sicht auf den linken Ventrikel nach TMLR von epikardial (oben) bzw. endokardial (unten). Deutlich sichtbar sind die verschlossenen Kanalöffnungen.
Abb. 21: Die in der Bildmitte sichtbare Arteriole weist oben rechts eine direkte Verbindung zu einem Laserkanal auf (HE-Färbung, 110-fache Vergrößerung).
Abb. 22: Frisch verschlossener TMLR-Kanal (5 Tage nach TMLR, HE-Färbung, 10-fache Vergrößerung). Der Kanal liegt direkt neben einer trabekulären Einziehung (oben, rechts).
Abb. 23: Frisch verschlossener TMLR-Kanal, der in unmittelbarer Nähe einer Arterie verläuft (5 Tage nach TMLR, HE-Färbung, 20-fache Vergrößerung).
Abb. 24: Kleinste Partikel aus nekrotischem Material ähnlich dem im Kanallumen fanden sich vereinzelt in den Venen der Kanalumgebung (3 Tage nach TMLR, Azan-Färbung, 440-fache Vergrößerung).
Abb. 25: CD-68-Inkubation (21 Tage nach TMLR, Monozyten-, Makrophagenfärbung, 28-fache Vergrößerung). Der Kanal erscheint als intensiv gefärbter Streifen.
Abb. 26: Färbung auf Typ-IV-Kollagen. Im verschlossenen Kanal findet sich eine deutliche Farbstoffablagerung (21 Tage nach TMLR, 28-fache Vergrößerung).
Abb. 27: CD-31-Inkubation (21 Tage nach TMLR, Endothelzellfärbung, 20-fache Vergrößerung). Die Dichte CD-31-positiver Zellen ist im ehemaligen Kanallumen größer als im umgebenden Myokard.
Abb. 28: CD-31-Inkubation (21 Tage nach TMLR, Endothelzellfärbung, 440-fache Vergrößerung). Endothelausgekleidete Neokapillaren durchziehen die verschlossenen Laserkanäle.
Abb. 29: Dargestellt ist die RIVA-Region in dessen mittlerem Drittel. Deutlich sichtbar ist der Flußmeßkopf sowie der vessel-loop zum Erzeugen der passageren RIVA-Okklusion.
Abb. 30: Aufteilung des linksventrikulären Myokards in 3 Regionen
Abb. 31: Situs während der Okklusionsversuche (Gruppe A). Deutlich sichtbar sind die drei Sonokristallpaare und die Stelle am RIVA, an der die passagere Okklusion erfolgte.
Abb. 32: Licox-System zur Messung des Sauerstoffpartialdruckes im Gewebe
Abb. 33: CMA/20 Mikrodialyse-Sonde mit zuführendem (blau) und ableitendem (weiß) Plastikschlauch.
Abb. 34: Prinzip der Mikrodialyse an der Membran der Mikrodialyse-Sonde.
Abb. 35: Nadel mit splittbarem Plastikröhrchen zur Implantation der Mikrodialyse-Sonde in das Myokardgewebe.
Abb. 36: Zeitliche Folge von TMLR und RIVA-Okklusionen (Gruppe A)
Abb. 37: Zeitliche Folge von Embolisation und TMLR (Gruppe B)
Abb. 38: IMP, loop und tpO2 während der verschiedenen Messungen in ‚Region 1’ (Mittelwert und Standardabweichung)
Abb. 39: LVP und IMP während der verschiedenen Meßzeitpunkte in Gruppe A
Abb. 40: Beispiel für die Änderungen der Wanddicken-Druckschleife der Region 1 in Gruppe A (Tier Nr. 4).
Abb. 41: Beispiel für die Änderungen der Wanddicken-Druckschleife der Region 2 in Gruppe A (Tier Nr. 4).
Abb. 42: Beispiel für die Änderungen der Wanddicken-Druckschleife der Region 3 in Gruppe A (Tier Nr. 4).
Abb. 43: Beispiel für die Änderungen der Wanddicken-Druckschleife der Region 1 in Gruppe B (Tier Nr. 12).
Abb. 44: Angiographische Darstellung des distalen RIVA nach Kontrastmittelinjektion in die linke A.thoracica interna 30 Jahre nach Vineberg-Operation
Abb. 45: Anzahl aufgetretener schwerer Arrhythmieepisoden (Abszisse) in Abhängigkeit vom verwendeten Lasersystem bezogen auf die Gesamtzahl der erzeugten Laserkanäle.
Abb. 46: Maximalwert der CK-MB in den einzelnen Gruppen
Abb. 47: Anteil der CK-MBmax an der Gesamt-CKmax in den einzelnen Gruppen
Abb. 48: Zeitdifferenz zwischen OP und Maximalwert von CK und CK-MB in den einzelnen Gruppen
Abb. 49: Differenz zwischen LVEF am Entlassungstag und präoperativer LVEF in Abhängigkeit von der CK-MBmax
Abb. 50: Differenz zwischen LVEF am Entlassungstag und präoperativer LVEF in Abhängigkeit vom Anteil der CK-MBmax an der Gesamt-CKmax
Abb. 51: Kanalanzahl, mittlere und maximale Energie pro Kanal für TMLR-Patienten, die postoperativ einen Anteil der CK-MBmax an der Gesamt-CKmax von über bzw. le 6% aufwiesen
Abb. 52: Kanalanzahl, mittlere und maximale Energie pro Kanal für TMLR-Patienten, die postoperativ einen Abfall der LVEF von über 5% bzw. le 5% aufwiesen
Abb. 53: Blick in den linken Ventrikel von apikal. Insbesondere basal posterolateral liegen die Chorden der Mitralklappe nahe an der Ventrikelwand.
Abb. 54: Intraoperative TEE-Überwachung. Deutlich sichtbar ist die Bildung einer intrakavitären Gaswolke (rechts oben), die sich in der linken Herzkammer verteilt (links unten) und dann während der nächsten Herzaktionen sukzessive ausgeworfen wird (links und rechts unten).

© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Mon Sep 16 16:01:06 2002