Krabatsch , Thomas : Untersuchungen zu klinischem Stellenwert und zugrundeliegenden Mechanismen der transmyokardialen Laserrevaskularisation

20

Kapitel 3. Der klinische Stellenwert der transmyokardialen Laserrevaskularisation

3.1 Die isolierte TMLR

3.1.1 Aufgabenstellung

In dieser Sektion sind die subjektiven und objektiv messbaren klinischen Befunde zusammengefaßt, die wir bei Patienten prä-, intra- und postoperativ erhoben haben, die im Zeitraum vom 1.11.1994 bis 28.02.2001 eine ausschließliche TMLR erhielten. Dabei sollten insbesondere folgende Fragestellungen Beantwortung finden:

Als wir 1994 mit dem klinischen Einsatz des Laserverfahrens begannen, gab es weltweit noch keine publizierten Erfahrungen an nennenswerten Patientengruppen mit der TMLR. Um ein eventuelles Risiko für den Patienten möglichst gering zu halten, führten wir zunächst eine klinische Pilotstudie durch. An dieser Studie nahmen Patienten mit koronarer Dreigefäßerkrankung teil, die in unsere Einrichtung zur elektiven Bypassoperation überwiesen wurden, bei denen jedoch bereits präoperativ aufgrund der koronarangiographischen Befunde absehbar war, daß höchstwahrscheinlich ein kleineres Myokardareal aufgrund eines ungünstigen koronaren Verschlußmusters oder zu kleiner Koronargefäße nicht mit einem Bypass versorgt werden kann. In diesem Areal führten wir während der Bypassoperation eine TMLR durch. Die gewonnenen Erfahrungen und der mittlerweile verfügbare Heart-Laser®, mit dem die TMLR nun auch am schlagenden Herzen möglich war, ermutigten uns, nach Beendigung der Pilotstudie auch isolierte Laseroperationen vorzunehmen, die Gegenstand dieses Abschnittes sind. Die Ergebnisse der Pilotstudie sind aufgrund der geringen Differenzierbarkeit zwischen TMLR-Effekten und Bypassefekten ungeeignet, das therapeutische Potenzial der TMLR zu beurteilen; sie sollen daher hier nicht detailliert aufgeführt werden.

3.1.2 Methodik

3.1.2.1 Patientenselektion - Indikation und Kontraindikationen

Für eine isolierte transmyokardiale Laserrevaskularisation wurden von uns Patienten ausgewählt, die folgende Kriterien erfüllten:

Bei der Indikation zur Bypassoperation folgten wir den derzeit üblichen Richtlinien, die im wesentlichen auf der aktuellen Revision von 1999 [73] der Empfehlungen des American College of Cardiology und der American Heart Association basieren. Danach ist eine Bypassoperation mit allgemeiner Übereinstimmung dann indiziert, wenn bei dem Patienten eine koronare Dreigefäßerkrankung, eine Zweigefäßerkrankung mit RIVA-Beteiligung, eine Hauptstammstenose oder die Erkrankung eines RIVA mit großer Perfusionszone sowie ein gegenüber medikamentöser Therapie resistentes Angina-pectoris-Syndrom besteht sowie nach einem PTCA-Zwischenfall<3>.

Die Einschätzung, daß trotz vorhandener signifikanter Stenosierungen ein Gefäß nicht mit Aussicht auf langfristigen Erfolg mit einem arteriellen oder venösen Bypass versorgt werden kann, mußten wir immer dann treffen, wenn ein Gefäß bis in seine Peripherie hinein langstreckig verengt war oder zahlreiche Stenosen aufwies, und wenn der innere Gefäßdurchmesser weniger als 1 Millimeter betrug. Die Patienten wurden nur dann einer isolierten TMLR unterzogen, wenn dieser Befund alle stenosierten Koronararterienäste betraf, die für die Perfusion des Herzens von wesentlicher Bedeutung waren. In Abbildung 4 und 5 sind Beispiele für Koronarbefunde von Patienten aufgeführt, die wir später einer TMLR unterzogen, wobei auf die Schwierigkeit hingewiesen werden muß, die Schwere einer koronaren Herzerkrankung in nicht-bewegten Bildern darzustellen.

Die Patienten galten für uns nur dann als maximal medikamentös therapiert, wenn Nitrate, Ca-Antagonisten, Betarezeptorenblocker und Thrombozytenaggregationshemmer in der maximal indizierten bzw. verträglichen Dosierung eingesetzt wurden und zusätzlich eine rigorose medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterols erfolgte.

Desweiteren sahen wir den Eingriff als kontraindiziert an, wenn der Patient Zeichen der dekompensierten Herzinsuffizienz aufwies, der linke Ventrikel aufgrund zahlreicher abgelaufener Infarkte eine so weit verminderte Kontraktilität zeigte, daß bei ischämischer Kardiomyopathie die Indikation zur Herztransplantation bestand sowie bei bestehenden Klappenerkrankungen, die ihrerseits eine Operationsindikation darstellten.

Maßgeblich für die Indikationsstellung zur TMLR war in der Praxis in erster Linie der Befund der Koronarangiographie. Insbesondere bei Patienten mit abgelaufenen Myokardinfarkten lieferte darüber hinaus die 201Thallium-Myokardszintigraphie weitere Hinweise zum Vorliegen von Myokardischämien und Narben und damit zur Auswahl der Zielgebiete für die Lasertherapie.

Tabelle 4 gibt einen Überblick über die 168 von uns einer isolierten TMLR unterzogenen Patienten.


22

Tab. 4: Präoperative Charakteristika der Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten (n=168 )

Parameter

Einheit

Mittel-wert

Spanne

95%-Konfidenzintervall

weibliches Geschlecht

%

15.5

 

 

Alter

a

63.3

41 - 84

 

Voroperationen
eine
zwei
> 2


%
%
%


69.6
19.6
1.7

 

 

Zustand nach PTCA

%

38.1

 

 

Dreigefäßerkrankung
Zweigefäßerkrankung
Eingefäßerkrankung

%
%
%

85.7
12.5
1.7

 

 

Gensini-Score<4>

 

121.4

66 - 352

 

LVEF

%

44.7

20 - 70

43.7 - 45.6

LVEDD

mm

55.5

35 - 84

54.8 - 56.2

Diabetes mellitus
IDDM

%
%

32.1
16.1

 

 

pAVK

%

22.6

 

 

präoperative ergometrische
Belastbarkeit
gesamte Gruppe
nur belastbare Patienten
Anteil nicht belastbarer Patienten


W
W
%


54.3
63.2
7.9


0 - 125
25 - 125


52.2 - 56.3
61.1 - 64.2

Patienten mit i.v.-Therapie<5>

%

19.0

 

 

szintigraphischer Ischämienachweis

%

61.1

 

 

szintigraphischer Nachweis einer Myokardinsuffizienz<6>

%

41.2

 

 

CCS-Klasse

Einheiten<7>

3.5

2 - 4

3.4 - 3.6

NYHA-Klasse

Einheiten<8>

2.6

1 - 4

2.5 - 2.7

Abb. 4: Beispielkoronarbefund zweier weiterer Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten. Hier fanden sich im RCX-Gebiet keine anschlußfähigen Äste.


23

Abb. 5: Beispielkoronarbefund zweier weiterer Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten. Hier fanden sich im RCX-Gebiet keine anschlußfähigen Äste.

3.1.2.2 Operative Aspekte der isolierten TMLR

Bei Patienten mit einer nicht-bypassfähigen diffusen Sklerose aller erkrankten Koronararterien erfolgte eine ausschließliche TMLR. Ein Anschluß an die extrakorporale Zirkulation war dafür nicht notwendig - es konnte am schlagenden Herzen operiert werden. Als operativer Zugang hat sich die anterolaterale Thorakotomie im 5. ICR links bewährt. Da ungefähr 90% der Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten, bereits am Herzen voroperiert waren, konnten auf diese Art retrosternale Verwachsungen elegant umgangen werden. Auch konnte jedes Areal des linken Ventrikels ohne nennenswerte Luxation des Herzens über diesen Zugang erreicht werden.

Der Patient befand sich dazu in Rechtsseitenlage. Die Beatmung über einen Doppellumentubus hat sich unseres Erachtens für diese Operation bewährt. Nach der Thorakotomie erfolgte das Einbringen eines Thoraxspreizers. Eventuell bestehende Verwachsungen der Lunge mit der Brustwand und dem Mediastinum z.B. nach Präparation der A.mammaria während vorangegangener Bypassoperationen mußten vorsichtig gelöst werden, um dann nach Übergang auf Ein-Lungen-Beatmung diese ausreichend retrahieren zu können und einen freien Zugang zum Herzen zu bekommen.

Der Herzbeutel wurde nun ungefähr 1 cm anterior des Nervus phrenicus und seiner Begleitgefäße parallel zu diesem Nerv-Gefäß-Bündel eröffnet. Anschließend erfolgte das Lösen sämtlicher epi-perikardialer Verwachsungen, wobei insbesondere im Bereich offener Bypass-Grafts höchste Vorsicht geboten war, um diese einerseits nicht zu verletzen, und andererseits keine Embolisation eventueller wandständiger Plaques aus diesen Grafts zu provozieren. Eine zweite perikardiale Längsinzision nahmen wir 1 cm posterior des Nervus phrenicus vor, so daß wir den so entstehenden Pedikel aus Nerv und Begleitgefäßen mit einem vessel-loop umfahren und so leicht manipulieren konnten.


24

Nachdem wir den linken Ventrikel aus allen Verwachsungen befreit hatten, begann der Prozeß der eigentlichen TMLR. Basierend auf den präoperativen echokardiographischen Wanddickenbestimmungen erfolgte das Einstellen der technischen Laserparameter. In den vorher festgelegten Zielregionen wurden nun Laserkanäle mit einer Dichte von 1/cm2 Herzoberfläche unter strenger Beachtung der Koronargefäße angelegt. Dies erfolgte unter gleichzeitiger TEE-Kontrolle; die technischen Laserparameter wurden nötigenfalls immer wieder adjustiert (siehe auch Kapitel 5.3).

Die danach eintretende heftige Blutung aus den angelegten Laserkanälen wurde durch leichtes Aufdrücken von Kompressen gestillt. Um den Blutverlust pro Zeiteinheit gering zu halten und eine ausreichende Übersichtlichkeit des Situs zu behalten, legten wir Serien von ca. 5 - 10 Kanälen an, warteten dann zunächst deren Blutstillung ab und fuhren sodann mit der nächsten Kanalserie fort. Dies wiederholten wir so lange, bis alle vorher ausgewählten Myokardregionen behandelt worden waren.

Nach abschließender Kontrolle auf Bluttrockenheit und Spülung des Operationsgebietes mit 37° C-warmer physiologischer Kochsalzlösung erfolgte das Einbringen zweier Thoraxdrainagen und schließlich der schichtweise Wundverschluß, wobei wir nach Infiltration der Thorakotomiewunde mit langwirkenden Lokalanästhetika zusätzlich einen dünnlumigen Katheter in den posterioren Wundpol einlegten, um in den ersten 2 postoperativen Tagen intermittierend Lokalanästhetika im Sinne einer Intercostalblockade applizieren zu können.

3.1.2.3 Untersuchungsverfahren

Die Untersuchung der Patienten erfolgte nach dem in Tabelle 5 dargestellten Untersuchungsplan.

Tab. 5: Untersuchungsplan für Patienten nach isolierter TMLR

 

vor TMLR

nach TMLR

vor Entlassung

3

6

12

18

2

3

4

5

 

 

 

Monate nach TMLR

Jahre nach TMLR

Herzkatheter

x

 

x

 

 

 

 

 

 

 

Echokardiographie

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

Ergometrie

x

 

x

x

x

 

x

x

x

x

Szintigraphie

x

 

x

x

x

 

x

x

x

x

klin. Status = Befragung

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

Angina pectoris

Zu jedem Untersuchungszeitpunkt wurde der Patient ausführlich befragt. Danach erfolgte die Klassifizierung in die CCS- und NYHA-Klassen.

Echokardiographie

Die Echokardiographieuntersuchung erfolgte in der Regel als transthorakale Untersuchung. Nur bei Vorliegen ungünstiger Schallbedingungen führten wir eine TEE durch. Zur Echokardiographieuntersuchung verwendeten


25

wir ein Vingmed System Five Gerät<9> sowie eine multiplane 5-7 MHz-Sonde. Der Patient wurde für die Untersuchung in Rechtsseitenlage gebracht. Die Analyse der regionalen Wandbewegung erfolgte im transgastralen biventrikulären Querschnitt (kurze Achse). Dazu wurde der linke Ventrikel gemäß den gemeinsamen Richtlinien der American Society of Echocardiography und der Society of Cardiovascular Anesthesiologists in 20 Segmente aufgeteilt [380] (s. Abb. 6). Für jedes Segment wurde entsprechend der Kontraktilität ein Wert zwischen 0 und 4 festgelegt (0=Normokinesie, 1=leichte Hypokinesie, 2=deutliche Hypokinesie, 3=Akinesie, 4=Dyskinesie). Abweichend von der Originalmethode, bei der die 20 Teilwerte zu einem Summenwert für den gesamten linken Ventrikel addiert werden, bildeten wir die Summen getrennt für alle laserbehandelten und nicht laserbehandelten Areale und ermittelten durch Division dieser Summen durch die Anzahl der laserbehandelten bzw. nicht behandelten Areale, die von Patient zu Patient variierte, sodann zwei durchschnittliche Wandbewegungsstörungsindizes.

Die Bestimmung der LVEF erfolgte im M-Mode.

Abb. 6: Aufteilung des linken Ventrikels in 20 Segmente für die regionale Wandbewegungsanalyse

Ergometrie

Während der Fahrradergometrie wurden die Patienten unter Ableitung eines 12-Kanal-EKGs stufenweise belastet. Die Untersuchung begann mit einer Belastung von 25 Watt. Jeweils nach 3 Minuten erfolgte eine


26

Steigerung um weitere 25 Watt bis zum Erreichen der alterstypischen Belastungsherzfrequenz. Ein vorzeitiger Abbruch erfolgte bei Vorliegen eines Abbruchkriteriums (ischämietypische ST-Veränderungen, Angina pectoris, Dyspnoe, Herzrhythmusstörungen, exzessive systolische Blutdruckerhöhung > 230 mmHg oder anormale systolische Blutdruckregulation, periphere Erschöpfung/Beinermüdung). Bei Patienten, die bereits die Steigerung der Belastung auf 50 Watt nicht tolerierten, wurde diese beginnend bei 25 Watt in 5-Watt-Schritten erhöht.

Thallium-Myokardszintigraphie

Bei nahezu allen Patienten erfolgte präoperativ eine Thallium-Myokardszintigraphie unter ergometrischer Belastung. Alle Untersuchungen erfolgten mit der gleichen Gammakamera (Einkopf-Gammakamera, Matrix 64x64 Bildpunkte, 180° Rotation) nach Injektion von 201Th. Zusätzlich zur visuellen Standardauswertung erfolgte bei einem Teilkollektiv von 42 konsekutiven Patienten präoperativ und 3 Monate postoperativ eine spezielle Analyse des relativen prozentualen 201Thallium-Uptakes in 5 definierten LV-Segmenten (apikal, septal, anterior, lateral und inferior) mittels Bullseye-Technik und Schnittebenenanalyse. Hierbei galt das nicht behandelte Septum als Referenzregion. Die Auswertung erfolgte parallel von 3 unabhängigen Untersuchern. Nur Veränderungen des relativen Uptakes von ge 10% in mindestens einem der laserbehandelten Segmente wurden als Befundänderung gewertet. Getrennt für Segmente, in denen 1 bis 5, 6 bis 10 sowie mehr als 10 Laserkanäle angelegt wurden, wurde die Änderung des relativen Uptakes 3 Monate postoperativ im Vergleich zur prä-TMLR-Analyse jeweils für die Ruhe- und Belastungsaufnahme ermittelt.

3.1.2.4 Statistische Methoden

Für quantitative Meßparameter wurden Mittelwert und 95%-Konfidenzintervall bzw. Standardabweichung ermittelt. Die graphische Darstellung erfolgte mittels Box-Plots. Gruppenvergleiche wurden mit t-Tests bzw. Pearson's-Chi²-Test durchgeführt. Im Fall von mehreren zu vergleichenden Gruppen wurde eine Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt, wobei der Fehler 1. Art (alpha) nach der Methode von Scheffe adjustiert wurde.

Als Signifikanzniveau wurde p<0,05 festgelegt.

3.1.3 Ergebnisse

Im Zeitraum vom 1.11.1994 bis 01.03.2001 erfolgte bei 168 Patienten eine isolierte TMLR. Die Tatsache, daß noch nicht alle 168 Patienten den kompletten Nachuntersuchungszeitraum absolviert haben, die peri- und postoperative Sterblichkeit, aber auch eine im zeitlichen Verlauf nachlassende Compliance der Patienten führte dazu, daß zu den einzelnen Nachuntersuchungszeitpunkten nicht alle Patienten dem kompletten Untersuchungsprotokoll unterzogen werden konnten. In Tabelle 6 ist die Größe der jeweils untersuchten Patientengruppen differenziert nach den einzelnen Untersuchungszeitpunkten und -verfahren aufgeführt. Die Daten der 3- und 4-Jahres-Nachuntersuchung konnten aufgrund der geringen Datendichte keinen Eingang in unsere Analyse finden.


27

Tab. 6: Anzahl der zu den einzelnen Analysezeitpunkten jeweils mit den verschiedenen Verfahren untersuchten Patienten

 

präoperativ

vor Entlassung

3 Monate

6 Monate

12 Monate

18 Monate

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

5 Jahre

Herzkatheter

168

---

99

---

---

---

---

---

---

---

Echokardiographie

166

92

108

98

93

54

55

7

10

26

Ergometrie

160

---

123

102

96

---

54

7

11

26

Szintigraphie

167

---

101

103

96

---

55

7

11

26

Klin. Status = Befragung

166

----

124

126

117

66

71

7

13

37


28

3.1.3.1 Angina pectoris und andere subjektive Befunde

Nach TMLR zeigten die Patienten einen signifikanten Rückgang ihres Angina-pectoris-Syndroms. Der CCS-Wert lag 3 Monate nach der Operation im Mittel um 1.0 niedriger als vor der TMLR, nach einem Jahr um 1.08 niedriger, und bei den Patienten, die einer 5-Jahres-Nachuntersuchung unterzogen werden konnten, lag er gar nach diesem Zeitraum noch um 1.3 Einheiten niedriger als präoperativ.

Die Abbildungen 7 und 8 sowie Tabelle 7 geben genaueren Aufschluß über die Daten. Legt man den strengeren Maßstab einer Verbesserung um mindestens 2 CCS-Einheiten an, so traf dies bezogen auf Patienten, die präoperativ den Klassen 3 und 4 zugeordnet wurden, nach 3 Monaten auf 34%, nach einem Jahr auf 37% und nach 5 Jahren auf 44% der nachuntersuchten Patienten zu.

Abb. 7: Angina pectoris präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall bezogen auf alle zum jeweiligen Zeitpunkt untersuchten Patienten.


29

Tab. 7: Angina pectoris präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte zu den einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.

CCS

n

Mittelwert

95%-Konfidenzintervall

p

präoperativ

118

3.53

3.48 - 3.58

< 0.001

3 Monate

118

2.52

2.42 - 2.62

präoperativ

114

3.58

3.53 - 3.62

< 0.001

6 Monate

114

2.52

2.42 - 2.62

präoperativ

104

3.54

3.48 - 3.60

< 0.001

1 Jahr

104

2.46

2.37 - 2.55

präoperativ

17

3.53

3.36 - 3.70

< 0.001

4 Jahre

17

2.12

1.93 - 2.33

präoperativ

45

3.51

3.41 - 3.80

< 0.001

5 Jahre

45

2.27

2.13 - 2.40


30

Abb. 8: Anteil der Patienten in Prozent, die sich hinsichtlich der CCS-Klasse zu den einzelnen Nachunter-suchungszeitpunkten verbessert, nicht verändert oder verschlechtert haben (bezogen auf die Gesamtheit der jeweils nachuntersuchten Patienten).


31

Legt man für die Zustandsverbesserung des Patienten die NYHA-Klassifikation zugrunde, so ergibt sich ebenfalls für fast alle Nachuntersuchungszeitpunkte eine signifikante Verbesserung. Die Verhältnisse sind in Abb. 9 und Tab. 8 genauer analysiert.

Abb. 9: NYHA-Klasse präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall für alle zum jeweiligen Zeitpunkt untersuchten Patienten.

Tab. 8: NYHA-Klasse präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte zu den einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.

NYHA

n

Mittelwert

95%-Konfidenzintervall

p

präoperativ

116

2,60

2.53 - 2.67

< 0.001

3 Monate

116

1,99

1.91 - 2.07

präoperativ

111

2,59

2.53 - 2.65

< 0.001

6 Monate

111

2,09

2.02 - 2.16

präoperativ

102

2,55

2.48 - 2.62

< 0.001

1 Jahr

102

2,07

1.99 - 2.15

präoperativ

16

2,19

1.96 - 2.42

0.388

4 Jahre

16

1,94

1.69 - 2.19

präoperativ

45

2,69

2.60 - 2.78

0.001

5 Jahre

45

2,18

2.06 - 2.30


32

3.1.3.2 Physische Leistungsfähigkeit

Nach der TMLR wurde bei der Mehrheit der Nachuntersuchten eine signifikante Verbesserung der physischen Leistungsfähigkeit deutlich. Im Mittel stieg die ergometrische Belastbarkeit um fast 20 Watt an. Läßt man die Ergebnisse der 3- und 4-Jahresnachuntersuchung wegen der geringen Fallzahl außer acht, so zeigte sich spätestens nach 5-Jahren eine wieder etwas nachlassende mittlere ergometrische Belastbarkeit, wenngleich sie noch immer signifikant über dem präoperativen Niveau lag (Abb. 10 und Tab. 9).

Abb. 10: Ergometrische Belastbarkeit in Watt präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall für alle zum jeweiligen Zeitpunkt untersuchten Patienten.


33

Tab. 9: Ergometrische Belastbarkeit präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte zu den einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.

Belastung

n

Mittelwert [W]

95%-Konfidenzintervall

p

präoperativ

121

56.07

53.74 - 58.40

< 0.001

3 Mon.

121

74.55

72.07 - 77.03

präoperativ

101

54.90

52.28 - 57.52

< 0.001

6 Mon.

101

75.50

72.62 - 78.38

präoperativ

95

55.68

53.07 - 58.29

< 0.001

1 Jahr

95

77.68

74.92 - 80.44

präoperativ

54

62.04

58.85 - 65.23

< 0.001

2 Jahre

54

81.02

77.00 - 85.04

präoperativ

7

57.14

50.00 - 64.28

0.689

3 Jahre

7

60.71

53.28 - 68.14

präoperativ

11

68.18

62.25 - 74.11

1.000

4 Jahre

11

68.18

58.59 - 77.77

präoperativ

27

57.59

53.95 - 61.23

0.027

5 Jahre

27

69.44

64.39 - 74.49

3.1.3.3 Myokardiale Kontraktilität

Die myokardiale Kontraktilität wurde zu allen Nachuntersuchungen echokardiographisch sowie einmalig während der Ventrikulographie anläßlich der Herzkatheteruntersuchung 3 Monate nach TMLR untersucht.

3.1.3.3.1 Globale Kontraktilität

Zwischen der ventrikulographisch und der echokardiographisch bestimmten globalen linksventrikulären Kontraktilität fanden sich anläßlich der 3-Monats-Nachuntersuchung keine signifikanten Differenzen, so daß wir hier nur die echokardiographisch bestimmten Daten darstellen.

Durch die TMLR kam es weder zu einer signifikanten Verbesserung noch zu einer Verschlechterung der myokardialen Kontraktilität. Lediglich 2 Jahre nach TMLR bestimmten wir niedrigere LVEF-Werte als präoperativ. Insgesamt bestand ab dem 2. postoperativen Jahr eine geringfügige, nicht signifikante Tendenz zu einem Rückgang der LVEF (Abb. 11 und Tab. 10).


34

Abb. 11: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall.


35

Tab. 10: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte der einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.

LVEF

n

Mittelwert [%]

95%-Konfidenzintervall

p

präoperativ

93

44,5

43.3 - 45.7

0,440

bei Entlassung

93

43,6

42.3 - 44.9

präoperativ

87

45,4

44.1 - 46.7

0,915

3 Mon.

87

45,2

44.1 - 46.3

präoperativ

96

46,3

45.2 - 47.4

0,260

6 Mon.

96

45,1

44.0 - 46.2

präoperativ

96

46,2

45.1 - 47.3

0,190

1 Jahr

96

44,8

43.7 - 45.9

präoperativ

71

46,8

45.5 - 48.1

0,435

18 Mon.

71

45,9

44.7 - 47.1

präoperativ

51

47,2

45.8 - 48.6

0,006

2 Jahre

51

43,4

41.8 - 45.0

präoperativ

3

47,3

43.4 - 51.2

0,135

3 Jahre

3

40,7

36.0 - 47.4

präoperativ

10

47,0

44.3 - 49.7

0,467

4 Jahre

10

44,0

41.3 - 46.7

präoperativ

33

46,5

44.6 - 48.4

0,195

5 Jahre

33

43,4

41.1 - 45.7

Signifikante Veränderungen der linksventrikulären Dimensionen ließen sich nach TMLR nicht nachweisen. In Abb. 12 und Tab. 11 sind die entsprechenden Werte des LVEDD zusammengefaßt.


36

Abb. 12: Linksventrikulärer enddiastolischer Diameter präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Dargestellt ist der Mittelwert und das 95%-Konfidenzintervall.

Tab. 11: Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser präoperativ und zu den verschiedenen Nachuntersuchungszeitpunkten. Die Werte der einzelnen Nachuntersuchungen sind jeweils den präoperativen Werten der selben Patienten gegenübergestellt.

LVEDD

n

Mittelwert [mm]

95%-Konfidenzintervall

p

präoperativ

51

55,9

54.7 - 57.1

0,910

bei Entlassung

51

55,8

54.4 - 57.2

präoperativ

67

56,2

55.1 - 57.3

0,669

3 Mon.

67

55,8

54.7 - 56.9

präoperativ

63

54,7

53.7 - 55.7

0,416

6 Mon.

63

55,5

54.6 - 56.4

präoperativ

67

55,0

54.1 - 55.9

0,671

1 Jahr

67

55,4

54.9 - 56.3

präoperativ

46

54,7

53.6 - 55.8

0,420

18 Mon.

46

55,6

54.6 - 56.6

präoperativ

10

54,1

52.4 - 55.8

0,325

4 Jahre

10

57,1

54.6 - 59.6

präoperativ

22

55,9

54.2 - 57.6

0,654

5 Jahre

22

56,8

55.0 - 58.6


37

3.1.3.3.2 Regionale Kontraktilität

Um den Einfluß der TMLR auf die regionale Kontraktilität des linken Ventrikels zu bestimmen, führten wir bei 35 konsekutiven Patienten eine detaillierte echokardiographische Wandbewegungsanalyse durch, in deren Folge für die laserbehandelten und die nicht laserbehandelten Areale ein durchschnittlicher Wandbewegungsstörungsindex ermittelt wurde. Dabei ergaben sich weder im Gruppenvergleich, noch im Vergleich prä- und postoperativ erhobener Daten signifikante Unterschiede. Tendenziell wurden postoperativ etwas geringere durchschnittliche Wandbewegungsstörungsindizes ermittelt (Abb. 13).

Abb. 13: Durchschnittlicher Wandbewegungsstörungsindex für laserbehandelte Myokardareale (links) und unbehandelte Myokardareale (rechts). Dargestellt sind die Mittelwerte und 95%-Konfidenzintervalle.

3.1.3.3.3 Dopplerechokardiographieuntersuchungen

Mit einem hochauflösenden Doppler-Echokardiographiegerät untersuchten wir Patienten vor und nach TMLR auf direkte Sichtbarkeit der angelegten Laserkanäle. Aufgrund seiner hohen Auflösung war das verwendete Geräte in der Lage, dopplersonographisch einen Fluß in Strukturen von 1 Millimeter Durchmesser


38

nachzuweisen. Somit sollte das Gerät in der Lage sein, im Falle eines Blutflusses durch die angelegten Laserkanäle diese darzustellen.

Wir untersuchten mit dem Gerät zunächst einige nicht-TMLR-operierte Patienten. Hierbei ließen sich epikardial verlaufende Koronararterienäste relativ mühelos darstellen.

Desweiteren wurden drei Patienten nach TMLR untersucht. Bei einem Patienten fanden sich in der freien Wand des linken Ventrikels senkrecht zur Herzoberfläche verlaufende, blutdurchströmte Strukturen (s. Abb. 14). Ob es sich dabei wirklich um offene Laserkanäle handelt, muß in Zweifel gezogen werden.

Abb. 14: Dopplerechokardiographische Darstellung des linken Ventrikels bei einem Patienten 6 Monate nach TMLR. Bei den beiden blauen, senkrecht zur Herzoberfläche verlaufenden Strukturen könnte es sich möglicherweise um TMLR-Kanäle handeln.


39

3.1.3.4 Myokardiale Vitalität und Perfusion

Einhundertsiebenundsechzig der 168 Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten, wurden präoperativ einer 201Thallium-Szintigraphie unterzogen. Dabei gelang bei 102 Patienten (61.1%) der Nachweis einer Myokardischämie. Eine oder mehrere Myokardnarben fanden sich bei 108 Patienten (64.7%).

Zu den einzelnen Nachuntersuchungen gab es sowohl Patienten, bei denen eine präoperative Myokardischämie nun szintigraphisch nicht mehr nachweisbar war, als auch Patienten, die nun eine Myokardischämie aufwiesen, obwohl dies vor der TMLR nicht der Fall war. Die genaue Größe der einzelnen Patientengruppen kann Tab. 12 entnommen werden. Eine signifikante Zu- oder Abnahme der ischämischen Myokardareale im Szintigraphiebefund fanden wir bezogen auf die gesamte Patientengruppe nach TMLR nicht.

Bei 42 Patienten erfolgte eine semiquantitative Auswertung der Myokardszintigramme mittels Bullseye-Technik. Dreißig dieser 42 Patienten zeigten einen unveränderten Perfusionsstatus, 8 eine höhere und 4 eine geringere Perfusion als vor der TMLR. Weder bezogen auf den gesamten linken Ventrikel noch bezogen auf einzelne laserbehandelte Segmente konnten signifikante Veränderungen festgestellt werden. Einzelne Patienten jedoch zeigten durchaus auffällige Perfusionsänderungen, für die in den Abbildungen 15 und 16 Beispiele aufgeführt sind.

Bei 39 dieser 42 Patienten wurde zusätzlich der pulmonale Uptake analysiert. Dieser stieg von präoperativ im Mittel 41% auf 44% drei Monate nach der TMLR nicht signifikant an.

Tab. 12: Konversion des Ischämiebefundes in der 201Thallium-Szintigraphie zu den einzelnen Nachuntersuchungszeiträumen.

Präoperative Ischämie

3 Mon.

6 Mon.

1 Jahr

 

ja

n=102

22

23

19

Patienten, bei denen postoperativ keine Ischämie mehr nachweisbar war

21.6

22.5

18.6

% der Patienten mit präoperativer Ischämie

36.1

43.4

39.6

% der nachuntersuchten Patienten mit präoperativer Ischämie

nein

n=65

16

10

18

Patienten mit postoperativ neu aufgetretener Ischämie

24.6

15.4

27.7

% der Patienten ohne präoperativer Ischämie

42.1

35.7

58.1

% der nachuntersuchten Patienten ohne präoperativer Ischämie


40

Abb. 15: Beispiel für eine regional verbesserte myokardiale Perfusion nach TMLR. Anterior und anterolateral ist 3 Monate nach TMLR im Vergleich zur präoperativen Untersuchung eine Perfusionsverbesserung in der Ruheaufnahme zu erkennen. Die von inferior bis apikal reichende Narbe erscheint in der Belastungsaufnahme gering vergrößert.


41

Abb. 16: Beispiel für eine verringerte myokardiale Perfusion nach TMLR. In der Voruntersuchung stellt sich der linke Ventrikel in dem gewählten saggitalen Schnitt normal groß dar. Eine Narbe oder deutliche Ischämie ist nicht zu erkennen. Drei Monate postoperativ ist der linke Ventrikel dilatiert. Es findet sich neben einer apikalen Narbe eine inferiore Ischämie.


42

3.1.3.5 Morbidität, Mortalität und weitere Befunde

Von den 168 Patienten, die im gesamten Untersuchungszeitraum vom 1.11.1994 bis 1.3.2001 einer isolierten TMLR unterzogen wurden, verstarben während des Follow-up-Zeitraumes 40. Das mittlere follow-up-Intervall betrug dabei 5.18 Jahre (95%-Konfidenz-Intervall 4.9 - 5.5 Jahre).

Während die perioperativen Todesfälle wesentlich durch kardiale Todesursachen bestimmt wurden, finden sich unter den Spättodesfällen fast zur Hälfte nicht kardiale Todesursachen. Detaillierte Angaben sind in Tabelle 13 zusammengefaßt. Die perioperative Sterblichkeit betrug für das Gesamtkollektiv 6.5 %. Sie lag in der Serie der ersten 50 Patienten noch bei 10%, unter den letzten 50 Patienten nur noch bei 2%.

Tab. 13: Gruppierung der 40 Todesfälle nach isolierter TMLR hinsichtlich Zeitpunkt und Ursache des Todes.

 

kardiale Todesursachen

Nicht kardiale Todesursachen

n

Perioperativ verstorben

plötzliches Kammerflimmern (4)

Sepsis nach Pneumonie (1)

11

low-cardiac-output nach Infarkt (6)

Später verstorben

„Herzversagen“ (6)

Malignom (3)

29

low-cardiac-output nach erneutem ACVB<10> (3)

apoplektischer Insult (2)

Infarkt (4)

Ulcus-ventriculi-Blutung (1)

andere (3)

Sepsis (2)

Meningitis (1)

Pneumonie (2)

Körperverletzung mit Todesfolge (1)

andere (1)

In Abbildung 17 und Tabelle 14 ist die Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Kaplan-Meier-Methode nach isolierter TMLR dargestellt.

Eine Wundinfektion, die zur operativen Revision gezwungen hätte, sahen wir bei keinem der 168 von uns operierten Patienten. Nur ein Patient mußte wegen Nachblutung rethorakotomiert werden (0.6%). Dieser zeigte 4 Stunden nach Operationsende plötzlich einen erheblichen Blutverlust über die Thoraxdrainagen. Er wurde rasch in den OP verbracht, wo sich nach Rethorakotomie eine heftig spritzende Blutung aus einem Laserkanal in der Lateralwand des linken Ventrikels zeigte. Da es ausgeschlossen erschien, daß dies bei der primären OP übersehen wurde, hatte sich das Gerinnsel im epikardialen Kanalanteil, das den Kanal ursprünglich verschloß, offensichtlich wieder gelöst.

Die Analyse des postoperativen Verlaufs kardialer Enzyme findet sich in Abschnitt 6.2.


43

Abb. 17: Überlebenswahrscheinlichkeit nach isolierter TMLR (nach Kaplan-Meier)

Tab. 14: Überlebenswahrscheinlichkeit nach isolierter TMLR (nach Kaplan-Meier)

 

Überlebens-wahrscheinlichkeit [%]

95%-Konfidenz-Intervall

Patienten „at risk“

Anzahl der Ereignisse

1 Jahr

90.4

88.1 - 92.7

148

17

2 Jahre

85.5

82.7 - 88.1

136

26

3 Jahre

81.6

78.5 - 84.6

122

33

4 Jahre

80.8

77.7 - 83.9

110

36

5 Jahre

77.8

74.5 - 81.2

80

40

6 Jahre

77.8

74.5 - 81.2

6

40

Achtzehn der 168 TMLR-operierten Patienten mußten sich während des follow-up-Intervalls erneut einer Herzoperation unterziehen. Neben sechs Re-TMLR-Operationen erfolgte bei 6 weiteren Patienten ein Re-ACVB, bei 3 Patienten ein Mitralklappenersatz (davon 2 mit Re-ACVB) und bei 3 Patienten eine Herztransplantation. Weitere 14 Patienten wurden von den behandelnden Kardiologen einer erneuten PTCA unterzogen. In den Abbildungen 18 und 19 ist nach der Methode von Kaplan-Meier die Freiheit von kardialen Interventionen (PTCA oder Operation) und von operativen Eingriffen am Herzen in den ersten 6 Jahren nach TMLR dargestellt.


44

Abb. 18: Freiheit von erneuten kardialen Interventionen (Herzoperation oder PTCA) nach isolierter TMLR (nach Kaplan-Meier)


45

Abb. 19: Freiheit von erneuten Herzoperationen nach isolierter TMLR (nach Kaplan-Meier)

Acht Patienten erhielten im Zeitraum nach der TMLR eine erneute Bypassoperation (davon 2 mit MKE), wovon 3 in unserer Einrichtung und 5 Patienten in anderen Kliniken operiert wurden. Drei dieser Patienten verstarben perioperativ, so daß die Sterblichkeit nach erneuter Bypassoperation hier bei 37.5% lag.

3.1.4 Diskussion

Prospektive, randomsierte, kontrollierte Studien zur TMLR vs. Fortsetzung der medikamentösen Therapie

Neben zahlreichen Einzelstudien wurden zur TMLR zwischen 1999 und 2000 die Ergebnisse von fünf größeren kontrollierten, randomisierten Vergleichsuntersuchungen zwischen diesem Laserverfahren und der naheliegendsten Alternative, der Fortsetzung der medikamentösen Therapie, publiziert [1, 8, 41, 95, 370]. Diese Studienergebnisse haben nicht nur den Stellenwert des Verfahrens in der Therapie der schwersten, diffusen


46

Koronarsklerose definiert<11>, sie haben auch die bis dahin häufig sehr emotional geführte Debatte zu dieser Methode merklich abgekühlt. Bevor wir unsere Ergebnisse diskutieren und sie mit denen anderer Autoren vergleichen, sollen daher zunächst die wichtigsten Daten aus diesen fünf Studien zusammengefaßt werden. Alle Studien haben ihre spezifischen Limitationen. So war in der US-amerikanischen CO2-Laser-Multicenterstudie [95] und in der Untersuchung zum Ho:YAG-Laser [8] unter bestimmten Umständen ein cross-over aus der Medikationsgruppe in die TMLR-Gruppe erlaubt, was in der Studie von Frazier mehr als die Hälfte aller initial für eine medikamentöse Therapie randomisierten Patienten betraf und die Auswertung der Daten erheblich komplizierte.

In fast idealer Übereinstimmung konnte in diesen Studien gezeigt werden, daß die TMLR zu einem erheblichen Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms und einer gesteigerten körperlichen Belastbarkeit zumindest im ersten postoperativen Jahr führt. Kontraktilitäts- und Perfusionsveränderungen konnten bei den operierten Patienten jedoch nicht nachgewiesen werden (s. Tab. 15).

Jones et al. haben 1999 ebenfalls Ergebnisse einer randomisierten Studie zwischen TMLR und Fortsetzung des medikamentösen Regimes veröffentlicht, die aber wahrscheinlich zumindest partiell ein Teilkollektiv der multizentrischen Ho:YAG-Laser-Studie behandeln [166]. Auch hier zeigte sich ein signifikanter Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms bei gleichzeitigem Anstieg der physischen Leistungsfähigkeit im ersten postoperativen Jahr ausschließlich in der TMLR-Gruppe.

Schofield hatte im Gegensatz zu den anderen Arbeitsgruppen seinerzeit aus den Studienergebnissen die Empfehlung abgeleitet, die TMLR nicht weiter in der Behandlung von Patienten mit schwerster diffuser Koronarsklerose einzusetzen, da er die erzielten Verbesserungen hinsichtlich Angina und physischer Belastbarkeit nicht für klinisch relevant hielt [370]. Dies hatte eine lebhafte Debatte ausgelöst, in der sich zahlreiche TMLR-Zentren zu Wort meldeten und den Ansichten von Schofield et al. widersprachen oder die Wertigkeit der gesamten Studie aufgrund von methodischen Unzulänglichkeiten in Frage stellten [128, 143, 223, 264, 289].


47

Tab. 15: Kontrollierte, randomisierte Vergleichsuntersuchungen zwischen TMLR und der Fortsetzung der medikamentösen Therapie

Autor

Jahr

Laser

Patienten

beteiligte Zentren

Kanäle

Peri-operative Sterblich-keit nach TMLR [%]

Ergebnisse nach einem Jahr

TMLR

Medi-kamen-töse Thera-pie

   

Angina

physische Belastbarkeit

Kontraktilität

Perfusion

Überlebenswahr-scheinlichkeit [%]<12>

TMLR

Med. Therapie

Aaberge [1]

2000

CO2

50

50

1

48 ± 7

4

nur in TMLR-Gruppe sign. reduziert

Belastungszeit nur in TMLR-Gruppe sign. erhöht

n.u.

n.u.

88

92

Allen [8]

1999

Ho:YAG<13>

132

143

18

39 ± 11

5

nur in TMLR-Gruppe sign. reduziert

nur in TMLR-Gruppe sign. höher

n.u.

keine Unterschiede im 201Th-SPECT

84

89

Burkhoff [41]

1999

Ho:YAG<14>

92

90

16

18

(9 - 42)

1.1

nur in TMLR-Gruppe sign. reduziert

in TMLR-Gruppe sign. verbessert,

in Med.-Gruppe sign. verschlechtert

n.u.

Szintigraphi-sche Befunde unverändert

95

90

Frazier [95]

1999

CO2

91

101

12

36 ± 13

3

nur in TMLR-Gruppe sign. reduziert

n.u.

n.u.

20% verbessert in TMLR-Gruppe,

27% verringert in der Med.-Gruppe

85

79

Schofield [370]

1999

CO2

94

94

1

30

(6-75)

5

nur in TMLR-Gruppe sign. reduziert

keine sign. Veränderungen, nach 3 und 6 Mon. in TMLR-Gruppe sign. längere Belastungszeit

keine sign. Veränderung der LVEF

Siehe Text

89

96


48

Indikation und Kontraindikationen

Die Mehrzahl der kardiochirurgischen Zentren, die TMLR-Operationen vornehmen, stimmen hinsichtlich der Indikationen und Kontraindikationen dahingehend überein, daß es sich um eine ultima-ratio-Maßnahme für Patienten mit schwerster KHK handelt, die anderweitig nicht erfolgreich behandelt werden können. Nur in der Frühphase des klinischen Einsatzes der TMLR wurde über die Möglichkeit der Laseroperation bei frühen Formen der KHK nachgedacht [249], und lediglich in der Studie von Raffa et al. finden sich 34 Patienten, bei denen primär zwar eine Indikation für eine Bypassoperation und auch günstige Anschlußverhältnisse bestanden hatten, die sich aber selbst dafür entschieden hatten, zunächst eine TMLR durchführen zu lassen [345]. Die Ansicht, daß die TMLR eine Alternative zur Re-ACVB-Operation darstellen könnte, ist eher die Ausnahme [426].

Aus unserer Sicht ist die isolierte TMLR nur für einen sehr kleinen Anteil der Patienten mit KHK indiziert. Aaberge gibt für die norwegische Bevölkerung einen jährlichen Bedarf an isolierten TMLR-Operationen von 24 Eingriffen pro 1 Million Einwohner an [1]. Daraus würden sich für Deutschland knapp 2000 Eingriffe pro Jahr ergeben, eine Zahl, die bislang niemals erreicht wurde.

Wir haben im Laufe unserer Studie die Indikationskriterien nur geringfügig modifiziert. So behandelten wir anfangs auch Patienten, bei denen weniger Angina pectoris, als vielmehr Dyspnoe im Vordergund der Beschwerden stand. Da ein merklicher Rückgang der Dyspnoesymptomatik nach TMLR jedoch nicht zu verzeichnen war, konzentrierten wir uns zunehmend auf Patienten mit Angina pectoris im Stadium III und IV nach CCS.

In dem Maße wie Erfahrungen mit der TMLR gesammelt wurden, kristallisierten sich zunächst auf rein empirischer Basis einzelne Subgruppen heraus, für die der Eingriff mit einer hohen Gefährdung bzw. geringeren Erfolgsaussichten verbunden ist. So gilt in letzter Zeit das Vorliegen von instabiler Angina pectoris in vielen TMLR-Zentren als Kontraindikation für den Eingriff, wobei dieser Zustand von den einzelnen Gruppen unterschiedlich definiert wird. Als Argument gegen eine TMLR bei den betroffenen Patienten wird zumeist die erfahrungsgemäß hohe Morbidität und Mortalität in dieser Subgruppe angeführt. Möglicherweise spielt dabei auch eine Rolle, daß einige diskutierte Effekte der TMLR wie die Induktion einer Neoangiogenese erst nach einigen Wochen wirksam werden. Hingegen hatten Dowling et al. 85 Patienten mit IAP einer TMLR unterzogen, wobei dies als Unmöglichkeit des Unterbrechens einer intravenösen antianginösen Therapie oder Unmöglichkeit einer physischen Belastung während der präoperativen Thallium-SPECT-Untersuchung definiert wurde. Die perioperative Sterblichkeit lag in dieser Patientengruppe mit fast 12% am oberen Rand der allgemein berichteten Spanne, war jedoch nicht so hoch, wie aus der klinischen Routine zu vermuten gewesen wäre [71]. Würde man Dowlings Kriterien auf unsere TMLR-Patienten beziehen, ergäbe sich für unsere Patienten-Subgruppe, die Dowlings Kriterien erfüllt (n=29), eine 30-Tagessterblichkeit von 18% und eine 1-Jahres-Sterblichkeit von 21%, was die Gefährdung dieser Patienten verdeutlicht.

Auch Hattler et al. haben die TMLR bei Patienten mit instabiler Angina pectoris eingesetzt. Sie definierten diesen Zustand als dreimaliges Fehlschlagen des Versuches, Patienten mit Ruheangina von einer intravenösen antianginösen Medikation zu entwöhnen. Die perioperative Sterblichkeit betrug bei diesen Patienten 16% im Vergleich zu 3% bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, wohingegen sich weder die Erfolgsrate der TMLR hinsichtlich einer symptomatischen Verbesserung der Patienten, die in beiden Gruppen signifikant war, noch die 1-Jahressterblichkeit zwischen beiden Gruppen unterschied [120].


49

In der Literatur finden sich Schilderungen einzelner Fälle, wo bei Patienten mit sogenanntem „Syndrom-X“, also dem Bestehen von typischen pectanginösen Beschwerden bei Fehlen jeglicher Koronarstenosen, erfolgreich eine TMLR durchgeführt wurde. Da die genauen pathophysiologischen Mechansimen dieses Syndroms jedoch noch weitgehend ungeklärt sind, ist es unmöglich, von diesen erfolgreich mit TMLR behandelten Fällen Rückschlüsse auf die Wertigkeit oder zugrundeliegende Mechanismen des Laserverfahrens zu ziehen [221].

Die Mehrheit unserer TMLR-Patienten, aber auch der anderer Arbeitsgruppen, hat sich bereits einer oder mehrerer Bypass-Operationen unterzogen. Ein auffällig hoher Anteil an Patienten, für die die TMLR der erste operative Eingriff am Herzen darstellte (sog. „virgin cases“), findet sich hingegen mit 87.4% in der Analyse von Agarwal et al., ohne daß die Ergebnisse dabei auffällig von anderen publizierten Studien abweichen würden [5].

In der ersten Phase des klinischen Einsatzes der TMLR wurde wohl aus Gründen der Vorsicht eine stark eingeschränkte linksventrikuläre Funktion als Kontraindikation für die Durchführung dieser Operation betrachtet. Insbesondere bei abgelaufenen ausgedehnten Myokardinfarkten wurde außerdem wegen des Fehlens geeigneter vitaler Zielareale bei diesen Patienten kein Sinn in der Durchführung der TMLR gesehen. Unter den ersten 100 unserer TMLR-Patienten profitierten zudem Patienten mit einer deutlich eingeschränkten linksventrikulären Funktion signifikant weniger von der TMLR [211], so daß wir wie zahlreiche andere Zentren generell Zurückhaltung übten bei dem Einsatz des Laserverfahrens in dieser speziellen Patientengruppe. Lutter et al. sehen dies jedoch generell als unbegründet an. Sie präferieren bei dieser Patientengruppe bereits präoperativ den Einsatz der IABP. Damit konnten sie die perioperative Mortalität bei Patienten mit LVEF < 35% und instabiler Angina pectoris nach TMLR auf 0% senken [245]. Bei einer LVEF < 20% sehen aber auch Lutter et al. eine TMLR eher als kontraindiziert an [239].

Nägele et al. betrachten eine stark eingeschränkte Ventrikelfunktion nicht wegen der möglicherweise erhöhten perioperativen Sterblichkeit, sondern wegen der langfristig schlechten Prognose als kontraindiziert. Die 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug in ihrer Analyse bei Patienten mit einer präoperativen LVEF unter 40% nur noch 30% [311].

Einen ausschließlichen Ischämienachweis im Interventrikularseptum würden wir als relative Kontraindikation für eine TMLR betrachten, da es insbesondere mit dem CO2-Laser nicht ohne weiteres möglich ist, Kanäle im Septum anzulegen. Maass et al. berichteten über die TMLR des Ventrikelseptums bei 5 Patienten. In zwei Fällen erfolgte die Laserbehandlung während einer gleichzeitig erfolgten Aneurysmektomie, zweimal über die Trikuspidalklappe nach Inzision des rechten Vorhofs und einmal anteroseptal durch Anpressen des rechten oder linken Ventrikels [249].

Angina pectoris

In unserer Patientengruppe kam es zu einem signifikanten und langanhaltenden Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms bei der Mehrzahl der operierten Patienten.

Eine Vielzahl von klinischen Studien belegt unseres Erachtens zweifelsfrei, daß durch die transmyokardiale Laserrevaskularisation das Angina-pectoris-Syndrom der Patienten effektiv behandelt werden kann [1, 5, 7, 41, 43, 59, 70, 95, 211, 238, 291, 311].

Das umfangreichste Patientengut unter allen klinischen Studien zur TMLR liegt dem „Transmyocardial laser revascularization international registry report“ zugrunde, der 1999 von Burns et al. publiziert wurde [43]. Drei,


50

6, und 12 Monate postoperativ wurde bei 47%, 45% bzw. 34% der 932 Patienten ein Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms von 2 oder mehr CCS-Klassen festgestellt, wobei zu berücksichtigen ist, daß 9% der Patienten präoperativ den CCS-Klassen 0 und 1 zugeordnet wurden und sich somit überhaupt nicht um 2 Klassen verbessern konnten.

Einen Rückgang der Angina pectoris um mindestens 2 CCS-Einheiten sahen wir in unserem Kollektiv bezogen auf Patienten, die präoperativ den Klassen 3 und 4 zugeordnet wurden, nach 3 Monaten bei 34%, nach einem Jahr bei 37% und nach 5 Jahren bei 44% der nachuntersuchten Patienten.

In der randomisierten Studie von Aaberge reduzierte sich nach 3 Monaten bei 63% der Patienten die Angina-Klasse um mindestens 1 CCS-Stufe, nach 1 Jahr waren dies sogar 71%. Legt man das strengere Kriterium einer Verbesserung von mindestens 2 CCS-Klassen an, so waren es 29% und 39%, was in der gleichen Größenordnung wie in unserer Analyse lag. In der Kontrollgruppe hingegen gab es keinerlei Veränderungen der Symptomatik. Die medikamentöse Therapie wurde dabei in beiden Gruppen nicht signifikant modifiziert [1].

Noch eindrucksvollere Ergebnisse berichtete Frazier aus der US-amerikanischen Multicenterstudie. Hier wurden nach einem Jahr sogar 72% der Patienten 2 oder mehr CCS-Klassen niedriger klassifiziert als vor der Operation [95].

Auch nach TMLR mit dem Ho:YAG-Laser kommt es zu einem signifikanten Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms. So verzeichneten Allen et al. in ihrer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Vergleichsuntersuchung zwischen TMLR und Fortführung der antianginösen Therapie 3, 6 und 12 Monate postoperativ einen signifikant ausgeprägteren Rückgang des CCS-Wertes in der Lasergruppe. Nach einem Jahr zeigten hier sogar 76% der TMLR-Patienten noch einen Rückgang von 2 oder mehr CCS-Klassen im Vergleich zur präoperativen Ausgangssituation, aber immerhin auch 32% der medikamentös behandelten Patienten erfüllten diese Bedingung [8].

Ergometrische und spiroergometrische Befunde

Ähnlich wie in unserem TMLR-Kollektiv berichtet die absolute Mehrzahl der Studiengruppen, die das Ausmaß der ergometrischen Belastbarkeit nach TMLR untersucht haben, über deren signifikanten Anstieg nach der Operation (siehe auch Tab. 15 und Tab. 17). Hierbei muß jedoch beachtet werden, daß die aktuelle ergometrische Belastbarkeit eines Patienten zahlreichen Einflußfaktoren ausgesetzt und starken Schwankungen unterworfen ist. Teilweise wird daher sogar gefordert, den Mittelwert aus jeweils zwei Belastungsuntersuchungen zu bilden, um die Validität der Ergebnisse zu erhöhen, was jedoch die Patienten erheblich belastet und nur in wenigen Studien praktiziert wurde.

In der kontrollierten randomisierten Untersuchung von Aaberge fand sich nach einem Jahr eine signifikant verlängerte Zeit bis zum Auftreten von Angina pectoris unter physischer Belastung in der TMLR-Gruppe. Keine signifikanten Unterschiede fanden sich in Bezug auf die maximale Sauerstoffaufnahme, die Zeit bis zum Auftreten einer ST-Senkung von 1 mm sowie auf das Doppelprodukt zwischen den beiden Gruppen. Wie wir beobachtete auch Aaberge, daß Angina pectoris nach TMLR nur noch selten, dafür aber häufiger Dyspnoe Kriterium für den Abbruch der körperlichen Belastung ist [1].

Agarwal sah erst nach einem Jahr signifikante Verbesserungen der physischen Belastbarkeit sowohl für die Belastbarkeitsdauer als auch die sogenannten metabolischen Äquivalente („METs“). Die Befunde der 6-Monats-Untersuchungen ergaben noch keine signifikant veränderten Daten gegenüber den prä-TMLR-Analysen [5].


51

Raffa et al. hatten sowohl die maximale Sauerstoffaufnahme als auch die metabolischen Äquivalente nach TMLR bestimmt. Bei beiden Parametern fanden sie postoperativ signifikant höhere Werte, die im ersten postoperativen Jahr kontinuierlich weiter anstiegen [345].

Nuklearmedizinische Befunde

Es ist uns nicht gelungen, mittels der verschiedenen nuklearmedizinischen Analysen eine Perfusionsverbesserung nach TMLR nachzuweisen. Im Langzeitverlauf zeigten die Patienten im Gegenteil eher eine Zunahme von Speicherdefekten, was auf die Progredienz der koronaren Herzerkrankung zurückzuführen sein dürfte.

Ob die TMLR überhaupt zu einer Perfusionsverbesserung des behandelten Myokards führt, ist jedoch auch nach Analyse der publizierten Ergebnisse klinischer Studien nicht klar.

Frazier et al. veröffentlichten die Ergebnisse der US-amerikanischen Multicenter-Studie zur TMLR mit dem CO2-Laser, in der TMLR-Patienten mit solchen verglichen wurden, bei denen die medikamentöse Therapie fortgesetzt wurde. Sie fanden eine im Mittel um 20% verbesserte Myokardperfusion in der TMLR-Gruppe und eine durchschnittlich um 27% verringerte Perfusion in der Gruppe mit fortgesetzter medikamentöser Therapie [95].

Agarwal untersuchte mit der Thallium-Myokardszintigraphie präoperativ und 3 Monate postoperativ fast 100 TMLR-Patienten. Er fand dabei keine Hinweise auf eine verbesserte Perfusion der laserbehandelten Myokardgebiete [5]. Auch Allen et al. konnten in ihrer randomisierten, kontrollierten Multicenter-Studie zur TMLR versus medikamentöser Therapie keine verbesserte Perfusion finden, halten dies aber eher für eine Folge der geringen Sensitivität dieser Untersuchungsmethode [8].

Die erste PET-Analyse an Patienten nach TMLR wurde 1995 von Frazier et al. publiziert [91]. Diese Studie umfaßte 12 Patienten. Dabei zeigten sich keine signifikanten Veränderungen der regionalen Perfusion, 30% der TMLR-behandelten Areale waren 1 Jahr postoperativ besser perfundiert, 40% zeigten eine Abnahme der Perfusion. Die Arbeitsgruppe differenzierte das behandelte Myokard zusätzlich in eine subepikardiale und eine subendokardiale Zone. Das Verhältnis der Perfusion dieser beiden Zonen zueinander zeigte anläßlich der 1-Jahres-Untersuchung eine signifikante Veränderung: Während subepikardial die Perfusion abnahm, wurde subendokardial eine Zunahme gesehen. Dies galt für Ruhe- sowie für Belastungsuntersuchungen. Dieser Befund wurde immer wieder als Indiz für die Zunahme der myokardialen Perfusion nach TMLR gewertet, was er unseres Erachtens jedoch nicht ist.

Eine weitere PET-Analyse wurde 1999 von Rimoldi et al. publiziert. Sie verwendeten zur Messung des myokardialen Blutflusses nicht wie Frazier et al. 13N-Ammonium sondern 15O-Wasser. Sieben Patienten wurden präoperativ sowie 7 und 35 Wochen nach CO2-Laser-TMLR untersucht. Dabei konnte keine Durchblutungsverbesserung in den laserbehandelten Arealen gesehen werden. Hingegen zeigten die unbehandelten Myokardareale postoperativ unter Dobutamin-Belastung eine signifikant stärkere Zunahme der Perfusion als präoperativ. Rimoldi et al. schlußfolgerten aus ihren Ergebnissen im Gegensatz zu Frazier, daß die TMLR nicht zur Perfusionsverbesserung des behandelten Myokards führt [351].

Neben diesen wenigen PET-Analysen gibt es zahlreiche Studienergebnisse von SPECT-Untersuchungen an TMLR-Patienten.


52

So haben Grüning et al. eine kleinere Patientengruppe insgesamt 5 mal einer Tc-99m-Sestamibi-Szintigraphie unterzogen (präoperativ, 1, 3, 6 und 12 Monate postoperativ). Die Ergebnisse waren jedoch in hohem Maße inkonsistent. Während sich die szintigraphischen Befunde bei einem Drittel der Patienten nach TMLR verbesserten, kam es bei dem Großteil zu keinen Veränderungen, und einige Patienten zeigten eher einen Rückgang der myokardialen Perfusion nach dem Lasereingriff [110].

Die Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Kostkiewicz ähneln sehr stark unseren eigenen. Auch sie hatten 3 und 6 Monate nach TMLR, die allerdings mit einem Holmium:YAG-Laser erfolgte, zwar bei 70% der 15 behandelten Patienten eine ergometrische Verbesserung gesehen, die mittels 99mTc-MIBI-Szintigraphie bestimmte Anzahl reversibler Speicherdefekte verringerte sich jedoch nur bei 33% der Patienten. Die Untersucher sahen dabei von der 3-Monats- zur 6-Monats-Nachuntersuchung einen klaren Trend zur Verbesserung des Szintigraphiebefundes, was wiederum ein Hinweis auf eine erst verzögert einsetzende Angioneogenese sein könnte [197].

Ebenfalls mit der 99mTc-MIBI-Szintigraphie analysierten Burns et al. 2 Jahre nach Erscheinen der Arbeit von Schofield [370] (siehe Text) die Myokardperfusion in der selben Patientengruppe. Schofield berichtete 1999, daß es sowohl bei den TMLR-Patienten als auch bei den medikamentös weiterbehandelten Patienten zu einem tendenziellen Rückgang der Anzahl reversibler Speicherdefekte gekommen war, was allerdings bei den medikamentös behandelten Patienten mit einer gleichzeitigen Zunahme irreversibler Defekte einherging, während in der TMLR-Gruppe die Patienten nun vermehrt ein normales Speicherverhalten zeigten. Hierbei handelte es sich allerdings um statistisch nicht signifikante Trends [370]. Die Analyse von Burns et al. kam nun hingegen zu dem Ergebnis, daß 3 und 6 Monate nach Einschluß in die Studie die TMLR-Patienten während der Stress-Untersuchung ein höheres Maß an myokardialer Ischämie in der anterolateralen und apikalen Region zeigten, was nach 12 Monaten nicht mehr der Fall war. Allerdings fehlt in der Studie eine Analyse der Befunde vor Studieneinschluß bzw. vor TMLR. Inferior zeigten die TMLR-Patienten 6 Monate postoperativ eher eine deutlich bessere Perfusion. Die Autoren erfaßten jedoch nicht die Anzahl der in den einzelnen Myokardregionen applizierten Kanäle, so daß die Ergebnisse im Ganzen aus unserer Sicht keine klare Aussage zulassen. Sie sind nicht nur in sich wenig schlüssig, sondern stehen auch teilweise in Gegensatz zu den Befunden, die Schofield 2 Jahre zuvor publizierte. Burns et al. jedoch schlußfolgern, daß die TMLR zu einer Verringerung der myokardialen Durchblutung geführt habe [42].

Zusammenfassend konnte bislang in verschiedenen nuklearmedizinischen Analysen eine Durchblutungsverbesserung nach TMLR zumeist nicht gesehen werden.

Myokardiale Kontraktilität

Auch einen Einfluß der TMLR auf die myokardiale Kontraktilität konnten wir zumindest hinsichtlich der globalen linksventrikulären Funktion nicht verzeichnen. Zwar verzeichneten wir in der echokardiographischen Segmentanalyse postoperativ tendenziell etwas geringere Wandbewegungsstörungsindizes, die Unterschiede zu den präoperativ erhobenen Meßwerten waren jedoch, wahrscheinlich aufgrund der geringen Patientenzahl, nicht signifikant. Auch beobachteten wir diese Tendenz sowohl bei den laserbehandelten als auch bei den unbehandelten Myokardarealen.

In der Analyse von Agarwal änderte sich im gesamten einjährigen Nachuntersuchungsintervall die globale myokardiale Kontraktilität nicht signifikant. Zwar beobachtete er nach 6 Monaten einen geringfügigen Anstieg


53

der LVEF, der 12-Monatswert lag jedoch bereits wieder geringfügig unterhalb des präoperativen Ausgangsniveaus [5].

Auch in Burns’ Auswertung der Daten des „Transmyocardial laser revascularization international registry report“, dem mit 932 Lasereingriffen das umfangreichste Patientengut unter allen klinischen Studien zur TMLR zugrunde liegt, war ein Jahr nach der Laseroperation ein Rückgang der LVEF zu verzeichnen. Dieser war mit 4% zwar nicht unbedingt klinisch bedeutsam, aufgrund der hohen Patientenzahl jedoch statistisch signifikant [43].

Cooley berichtete zwar 6 Monate nach TMLR über eine signifikante Abnahme regionaler Wandbewegungstörungen in den laserbehandelten Arealen, ein Jahr nach TMLR war die globale und regionale Kontraktilität in der selben Patientengruppe hingegen im Vergleich zur Ausgangssituation wieder unverändert [59].

Einer Dobutamin-Stressechokardiographieuntersuchung mit detaillierter Analyse der globalen und regionalen Wandbewegung und induzierbarer Ischämiezeichen unterzogen Donovan et al. 12 Patienten vor sowie 6 und 9 Monate nach isolierter TMLR. Die globale Kontraktilität änderte sich über den gesamten Untersuchungszeitraum nicht. Hingegen zeigten die TMLR-Gebiete zu den postoperativen Analysezeitpunkten bereits in Ruhe eine signifikant bessere Kontraktilität. Unter maximaler pharmakologischer Belastung war dieser Unterschied noch ausgeprägter. Dies war auf eine Abnahme der Anzahl von Segmenten mit ischämischem Kontraktionsablauf bei unveränderter Anzahl von infarzierten Segmenten zurückzuführen. Zwischen den Ergebnissen der einzelnen postoperativen Analysezeitpunkte gab es in Donovans Untersuchung keine signifikanten Unterschiede [70].

Die Studie von Donovan nimmt mit diesen positiven Ergebnissen jedoch eher eine Sonderstellung ein. Die Mehrzahl der Untersucher kommt hingegen zu dem Schluß, daß durch die TMLR die myokardiale Kontraktilität nicht verbessert wird, die Anlage der Laserkanäle aber auch nicht zu einer Verschlechterung der Myokardfunktion führt.

Visuelle Darstellung der Laserkanäle

Die auch von unserer Arbeitsgruppe dopplerechokardiographisch gesehenen kanalähnlichen Strukturen lösten eine lebhafte Debatte unter den beteiligten Wissenschaftlern und Zentren aus. Letztlich konnte nicht geklärt werden, ob es sich dabei wirklich um perfundierte Laserkanäle handelt [212].

In der Literatur findet sich jedoch durchaus eine Anzahl von Kasuistiken, die über visuelle Darstellungen offener Laserkanäle berichten [50, 212, 331, 349, 423].

Reuthebuch et al. berichteten bereits 1997 über den kontrastmittelechokardiographischen Nachweis offener, perfundierter Laserkanäle. Sie injizierten 6ml eines Echokontrastmittels, welches aus 3.9µm großen Partikeln bestand, in den linken Ventrikel. Simultan erfolgte die Darstellung des Kontrastmittelabstromes mittels transoesophagealer Echokardiographie. Bei jedem der 5 im Mittel 2.4 Monate nach TMLR mit dem CO2-Laser untersuchten Patienten fand Reuthebuch in verschiedenen Arealen des linken Ventrikels einen direkten Kontrastmittelabstrom in das Myokard, was er als „offene Laserkanäle“ interpretierte. Das Kontrastmittel verteilte sich dabei in erster Linie in den endokardnahen Myokardanteilen. Nach durchschnittlich 10 Herzaktionen war es über das native Koronargefäßsystem komplett ausgewaschen worden. Im Gegensatz dazu gelang kein intraventrikulärer Kontrastmittelnachweis, wenn das Medium in die nativen Koronararterien oder in offene Bypass-Grafts injiziert wurde [349].


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Choo konnte diese Ergebnisse später auch tierexperimentell reproduzieren. Allerdings führte er die kontrastmittelechokardiographischen Untersuchungen intraoperativ unmittelbar nach Anlage der Laserkanäle mit einem Ho:YAG-Laser durch [50].

Auch im 2D-Echokardiogramm ohne zusätzliche Kontrastmittelinjektion wurden TMLR-Kanäle dargestellt. Van der Wouw veröffentlichte intraoperative Echokardiographie-Bilder vom linksventrikulären Myokard eines Patienten, bei dem 50 Kanäle mit einem Excimer-Laser angelegt wurden [423].

Eine Gruppe von 5 Patienten wurde von Weber et al. 4 bis 7 Tage nach TMLR mit dem CO2-Laser mittels Magnetresonanztomographie untersucht. Eine Visualisierung der angelegten Kanäle war im 0.5T-System unter EKG-Triggerung jedoch nicht möglich. Der Vergleich von prä- und postoperativen MRT-Scans und von laserbehandelten und unbehandelten Myokardarealen ergab keinerlei signifikante Unterschiede [447].

Morbidität und Mortalität

Wundinfekte und Nachblutungen finden sich nach TMLR nur sehr selten. Sie sollen daher hier nicht gesondert diskutiert werden. Der Verlauf der herzspezifischen Enzyme Creatinkinase und Creatinkinase-MB wird in Kapitel 6 gesondert analysiert und diskutiert. Die perioperative und Spätsterblichkeit fand sich in unserem Patientenkollektiv in der selben Größenordnung wie in anderen TMLR-Studien.

Einen guten Überblick über die Inzidenz verschiedener Komplikationen gewinnt man aus dem „Transmyocardial laser revascularization international registry report“. Hier traten LV-Dysfunktionen in 8.2% der Fälle, Blutungskomplikationen in 7.6%, ventrikuläre Arrhythmien in 6.3%, Infektionen in 4.1% und perioperative Myokardinfarkte in 3.5% der Fälle auf [43].

Verschiedene Arbeitsgruppen haben die perioperative Infarktrate von TMLR-Patienten genauer untersucht. Daß die perioperative Mortalität und Morbidität überhaupt weitgehend durch Infarkte charakterisiert ist, scheint uns ein weiteres Argument gegen eine sofortige Durchblutungsverbesserung durch die angelegten Laserkanäle zu sein.

In der randomisierten Studie von Aaberge wurde eine perioperative Infarktrate von 8% in der TMLR-Gruppe beobachtet. Daneben sah er bei 35% der Patienten perioperativ Zeichen der Linksherzinsuffizienz. Pulmonale Infektionen traten bei 8% der operierten Patienten auf. Die Autoren sahen in ihrer Serie Linksherzversagen trotz IABP- und Katecholaminunterstützung als ausschließliche Ursache für perioperative Todesfälle [1]. Auch Tjomsland et al. beobachteten bei 8% der operierten Patienten perioperative Infarkte [411].

Agarwal et al. sahen 60% der perioperativen Letalität durch Infarkte verursacht, zusätzliche 20% hatten andere kardiale Ursachen. In einer univariaten Analyse identifizierten sie weibliches Geschlecht, hohes Alter und perioperativen Infarkt als Risikofaktoren für ein perioperatives Versterben der Patienten; nach multivariater logistischer Regressionsanalyse verblieb nur noch ein Alter über 55 Jahren als unabhängiger, signifikanter Risikofaktor [5].

Allen et al. untersuchten in ihrer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Vergleichsuntersuchung zwischen TMLR und Fortführung der antianginösen Therapie 3, 6 und 12 Monate postoperativ das Auftreten von Q-Wellen- und Non-Q-Wellen-Infarkten. Sie fanden dabei zwischen beiden Studienarmen keine signifikanten Unterschiede, allerdings traten diese mit 4% und 12% auch relativ selten auf [8].


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Auch Hughes et al. haben die Infarkt- und Ischämierate nach CO2-Laser-TMLR untersucht. In den ersten 48 Stunden nach der Operation fanden sie bei 52% der Patienten ischämische EKG-Veränderungen, von denen mehr als die Hälfte klinisch stumm blieb. Einen Myokardinfarkt sahen sie bei 23.8% aller Patienten, was uns unverständlich hoch erscheint (s. auch die Analyse der postoperativen CK-MB-Werte unserer Patienten in Kapitel 6.2) [151]. Diese Ergebnisse weisen möglicherweise daraufhin, daß die Effekte der TMLR maßgeblich durch die später einsetzende Angioneogenese bestimmt sind, und daher unmittelbar postoperativ noch ein hohes Risiko für das Auftreten von Ischämieepisoden besteht. In einer anderen Analyse der selben Arbeitsgruppe war die perioperative Morbidität vor allem durch Ischämieepisoden (44%), Herzinsuffizienz (29%), Arrhythmien (18%), Niereninsuffizienz (12%) und Pneumonien (12%) gekennzeichnet. Bei einem Viertel der Patienten bestand ein postoperativer Transfusionsbedarf [152].

Die TMLR ist mit einer signifikanten perioperativen Mortalität verbunden. In einer Analyse der Arbeitsgruppe um Hughes betrug die perioperative Sterblichkeit nach TMLR mit dem CO2-Heart-Laser 5.9% [152]. Allen et al. mußten an ihrer Serie von 42 Patienten, die eine TMLR mit einem Ho:YAG-Laser erhielten, eine perioperative Sterblichkeit von 11.9% verzeichnen, die insbesondere Patienten mit präoperativ bestehender instabiler Angina betraf [9]. In der ebenfalls von Allen publizierten, bereits erwähnten randomisierten, kontrollierten Multicenter-Studie zur TMLR versus medikamentöser Therapie waren dies 5%, von denen 80% auf Linksherzversagen oder plötzliche Arrhythmien zurückzuführen waren. Auch in dieser Studie zeichnete sich ein deutlicher „Lerneffekt“ ab: Unter den letzten 100 konsekutiven Patienten, die der TMLR-Gruppe zugewiesen wurden, betrug die perioperative Sterblichkeit nur noch 2% [8].

Dieser konsekutive Rückgang der frühpostoperativen Sterblichkeit, den wir auch in unserem Patientenkollektiv verzeichnen konnten, unterstreicht die Bedeutung eines optimalen perioperativen Managements bei TMLR-Patienten. Dies dürfte einerseits an der zugrundeliegenden schwersten diffusen KHK liegen, andererseits jedoch durch wahrscheinlich fehlende positive Soforteffekte der Operation in Hinsicht auf die myokardiale Durchblutung und möglicherweise auch eine passagere Abnahme der ventrikulären Compliance und Kontraktilität aufgrund einer myokardialen Ödembildung in der Umgebung der Laserkanäle begründet sein (siehe auch Kapitel 4 und 5). Klinisch erfordert das perioperative hämodynamische Management der Patienten in jedem Falle ein hohes Maß an Aufmerksamkeit und Sensibilität, was sich zum Beispiel auch aus den Daten des „Transmyocardial laser revascularization international registry report“ ablesen läßt, wo jeder achte Patient postoperativ einer Suprareninunterstützung bedurfte und in 8% eine IABP implantiert wurde [43].

Daß im früh-postoperativen Stadium nach TMLR der Cardiac Index passager reduziert ist, beobachteten auch Tjomsland et al. in ihrer Studie an 49 Patienten. Das Minimum war dabei eine Stunde nach OP-Ende erreicht. Bereits nach 4 Stunden zeigten die Patienten wieder einen Anstieg des CI, der dann sogar signifikant über dem präoperativen Niveau lag. Die Aussagekraft dieses Befundes ist jedoch gering, da allein schon durch die Anlage der Laserkanäle, in Tjomslands Studie im Mittel 48, eine passagere Hypovolämie auftritt, die diesen Rückgang erklären könnte. Auch gibt es aus unserer Sicht in der frühpostoperativen Phase, in der sich der Patient in der Regel auf der Intensivstation befindet, zu viele mögliche Einflußfaktoren, um exakt den Effekt der TMLR auf haemodynamische Parameter zu bestimmen. Die Autoren faßten Tod aus kardialer Ursache, Myokardinfarkt und postoperative Herzinsuffizienz mit Katecholamin- oder IABP-Unterstützungsbedarf als „cardiac adverse events“ zusammen und ermittelten in einer multivariaten Analyse, daß hiervon in den ersten 30 Tagen nach TMLR mit dem CO2-Laser in erster Linie Patienten mit hoher präoperativer CCS-Klasse, einem Diabetes mellitus oder einer Hauptstammstenose betroffen waren. Hohes Patientenalter, niedrige LVEF, eine PTCA in der Anamnese und die


56

Medikation mit Diuretika oder ACE-Hemmern fanden sich zwar ebenfalls häufiger bei Patienten, bei denen perioperativ „cardiac adverse events“ auftraten, erwiesen sich aber in der multivariaten Analyse nicht als unabhängige Risikofaktoren [411].

Angaben zur von den verschiedenen Arbeitsgruppen gemessenen 1-Jahres-Sterblichkeit sind in Tabelle 16 zusammengefaßt.

Tab. 16: Ein-Jahres-Sterblichkeit nach isolierter TMLR

Quelle

1-Jahres-Sterblichkeit [%]

Dowling [71]

22.4

Hattler [120]

12.0

Jones [166]

11.9

Burkhoff [41]

5.0

Landolfo [218]

14.7

Lee [231]

13.3

Manjunath [255]

17.0

Nägele [311]

23.0

Über die a-priori-Sterblichkeit dieser Patienten geben die Studien, bei denen Patienten zwischen TMLR und Fortführung der medikamentösen Therapie randomisiert wurden, Auskunft. Dies waren in der Analyse von Schofield et al., die allerdings besonders „kranke“ Patienten von vornherein ausgeschlossen hatte, nur 4% [370], in einem Falle gar 21% , bezogen auf alle Studien im Mittel 10 Prozent [1, 8, 41, 95, 370].

Daß die Langzeitsterblichkeit nach TMLR erheblich von der präoperativen linksventrikulären Funktion bestimmt wird, schlußfolgerten Nägele et al. aus den Ergebnissen ihrer 3-Jahres-Analyse an 60 TMLR-Patienten. Während Patienten mit einer Ausgangs-LVEF von ge40% eine 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 80% aufwiesen, betrug diese bei Patienten mit einer LVEF unter 40% nur 30% [311].

Kraatz et al. sind hingegen eher der Ansicht, daß die Anzahl der Areale, die nicht mittels TMLR behandelt werden müssen, sei es wegen fehlender Stenosierungen, wegen offener Bypass-Grafts oder wegen der Möglichkeit, zusätzlich zur TMLR noch Bypass-Grafts anzulegen, für die langfristige Prognose der Patienten entscheidend sind. Die mit 77.8% höchste Drei-Jahres-Sterblichkeit verzeichneten sie bei den Patienten, bei denen der gesamte linke Ventrikel laserbehandelt werden mußte [198]. In unserer Studie lag die Drei-Jahres-Sterblichkeit von Patienten, die eine Laserbehandlung in einem, zwei oder drei der 3 großen Gefäßgebiete (LAD, RCX, RCA) erhielten bei 29, 30 und 31%. Allerdings wurden in der Studie von Kraatz Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten mit solchen verglichen, bei denen zusätzlich noch ein oder mehrere Bypass-Graft anastomosierbar waren. Dieses Vorgehen ist unseres Erachtens nicht unproblematisch. Andererseits unterstreichen Kraatz’ Ergebnisse den hochgradig palliativen Charakter der TMLR und verweisen auf die absolute Notwendigkeit, die Patienten so weit wie möglich mit Bypass-Grafts zu revaskularisieren.

Postoperativ notwendige Hospitalisationen

Aaberge et al. sahen während des einjährigen Nachuntersuchungszeitraumes nach TMLR nicht seltener Hospitalisationen als in der medikamentös weiterbehandelten Kontrollgruppe [1].

Allen et al. verzeichneten hingegen in ihrer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Vergleichsuntersuchung zwischen TMLR und Fortführung der antianginösen Therapie in der Lasergruppe im ersten postoperativen Jahr signifikant weniger Krankenhausaufenthalte [7].


57

Horvath et al. haben in der U.S.-amerikanischen Multicenterstudie, die 200 isolierte TMLR-Operationen mit dem CO2-Laser umfaßte, die Anzahl der Krankenhausaufenthalte wegen Angina pectoris in dem Jahr vor der TMLR mit der Anzahl im ersten postoperativen Jahr verglichen. Sie verzeichneten dabei einen Rückgang von im Mittel 2.5 auf 0.5 [140]. In der Studie von Landolfo ging die Zahl von 2.4 auf 1.7 signifikant zurück [218]. Diese Ergebnisse müssen jedoch vor dem Hintergrund der Tatsache beurteilt werden, daß alle Patienten im ersten Jahr nach TMLR ohnehin dreimalig zur Nachuntersuchung hospitalisiert wurden.

Denervierung

Einige Patienten, die einer TMLR unterzogen wurden, berichteten bereits unmittelbar postoperativ über einen deutlichen Rückgang oder gar ein absolutes Verschwinden ihres Angina-pectoris-Syndroms. Nur wenige Arbeitsgruppen werten dies als Ausdruck der Perfusion über die angelegten Laserkanäle [60]. Vielmehr wurde diskutiert, ob durch den Laser nicht eher epikardiale Nervenfasern verletzt würden, was zu einer verminderten afferenten Schmerzleitung und letztlich dazu führte, daß der Patient weniger Angina pectoris verspüren kann.

Diese Theorie geht in erster Linie auf zwei Arbeiten von Kwong et al. zurück [215, 216]. Sie konnten 1997 tierexperimentell zeigen, daß der nerval vermittelte Blutdruckabfall durch epikardiales Auftropfen von Bradykinin nach TMLR ausbleibt. Dieser Effekt ähnelt dem der Zerstörung der epikardialen Nervenfasern durch Phenol, woraus die Autoren schlußfolgerten, daß durch die TMLR wahrscheinlich die epikardialen Nervenfasern zerstört wurden [215]. Nicht-transmurale Kanäle erzielten diesen Effekt nur teilweise [216]. Allerdings erfolgten beide Experimente mit einem Holmium:YAG-Laser, der für seine ausgeprägte thermische Gewebewirkung bekannt ist. Analoge Experimente wurden für den CO2-Laser nicht durchgeführt.

Eine der wohl umfangreichsten experimentellen Untersuchungen zur Frage der kardialen Denervierung durch TMLR unternahmen Hirsch et al.. Sie untersuchten am Hundeherzen die intrinsische Aktivität epikardialer sensorischer Neuriten nach Applikation von Veratridin und Bradykinin, die sympathische und parasympathische neuronale Aktivierung auf elektrische oder chemische Reize sowie die direkte beta-Rezeptoren-Stimulation an Kardiomyozyten vor und nach TMLR. Dabei ließen sich nach Anlage von 20 Laserkanälen keinerlei signifikante Veränderungen feststellen. Auch nach Anlage von weiteren 40 Kanälen änderte sich dieser Umstand nicht, so daß die Autoren die These der Denervierung damit als widerlegt ansahen [132].

Al-Sheikh et al. haben präoperativ und zwei Monate nach TMLR an einer kleinen Gruppe von 8 Patienten gleichzeitig Veränderungen der myokardialen Perfusion mittels 13N-NH3-PET und der sympathischen Innervation des linken Ventrikels mit 11C-Hydroxyephedrin gemessen. Alle Patienten zeigten zwar postoperativ einen Rückgang des bestehenden Angina-pectoris-Syndroms um durchschnittlich 2.4 CCS-Klassen, jedoch keine signifikanten Änderungen der Myokardperfusion. Die Hydroxyephedrin-Aufnahme ging bei 6 von 8 Patienten postoperativ signifikant zurück, woraus die Autoren auf eine Denervierung durch die TMLR schlossen [11]. Allerdings erfolgte bei allen Patienten eine TMLR mit dem Ho:YAG-Laser, und es wurden im Mittel 50 TMLR-Kanäle angelegt. Die erzielte summatorische Nekrosezone dürfte dabei ungefähr funf mal so groß sein, wie bei einer CO2-Laser-TMLR mit Anlage von 30 Laserkanälen, was natürlich auch die Wahrscheinlichkeit einer Zerstörung epikardial verlaufender sympathischer Nervenfasern entsprechend erhöht.

Unter Verwendung von gleicher Untersuchungsmethodik und gleichem Laser analysierten Stoll et al. die Denervierung von Schweineherzen. Auch sie sahen eine Woche nach TMLR Innervationsdefekte in den behandelten Myokardarealen. Nach 8 Wochen hatte die Größe dieser Defektzonen jedoch schon wieder


58

abgenommen [399]. Dieser hinreichend bekannte Reinnervationsmechanismus sollte daher eine mögliche Denervierung durch die TMLR nach einigen Monaten wieder aufheben.

Eine Denervierung des Herzens durch die TMR müßte im weiteren Verlauf zu Episoden von stummen Ischämien führen, was sich langfristig in einer Zunahme von irreversiblen Speicherdefekten in den Perfusionsuntersuchungen sowie einer Abnahme der regionalen und schließlich auch der globalen myokardialen Kontraktilität äußern und zu einer Abnahme der LVEF führen sollte. Diese Veränderungen sind für TMLR-Patienten jedoch in der absoluten Mehrheit der klinischen und experimentellen Studien nicht nachgewiesen worden.

Placeboeffekt

Jede ärztliche Maßnahme ist bekanntermaßen von einem Placeboeffekt begleitet, so auch die TMLR. Diesen Effekt exakt zu quantifizieren, stößt auf methodische Probleme. So ist es beispielsweise methodisch nicht vertretbar, etwa Patienten, die einer isolierten TMLR unterzogen werden sollen, zu randomisieren und bei einem Teil der Patienten eine Scheinoperation vorzunehmen. Bei kombinierten Operationen (TMLR+ACVB) ist zumindest eine Teilverblindung möglich, bei der zwar der behandelnde Arzt, nicht aber der Patient weiß, ob eine zusätzliche TMLR erfolgte, oder nicht. Der zu erwartende Placeboeffekt dürfte bei kombinierten Operationen jedoch im Schatten des Bypasseffektes stehen, also hier eher von untergeordneter Bedeutung sein.

Aus der Erfolgsrate historischer Operationsmethoden, die aus heutiger Sicht kausal kaum oder wenig zur myokardialen Perfusionsverbesserung beigetragen haben dürften, kann der Placeboeffekt einer chirurgischen Maßnahme in Hinblick auf die Linderung eines Angina-pectoris-Syndromes jedoch abgeschätzt werden. So verzeichnete beispielsweise Glover et al. in den ersten 5 Monaten nach bilateraler Durchtrennung der A. thoracica interna bei 68% seiner Patienten einen Rückgang der Symptomatik, 35% waren gar vollständig beschwerdefrei [104]. Noch anschaulicher wird der Placeboeffekt bei Analyse der Studie zur bilateralen A.thoracica-Ligatur von Dimond et al. aus dem Jahre 1960. Dieser hatte einige Patienten lediglich einer Scheinoperation unterzogen, die neben dem Hautschnitt auch die Präparation der Arterie, nicht aber deren Ligatur umfaßte. Alle auf diese Art operierten Patienten zeigten postoperativ Beschwerdefreiheit oder einen merklichen Rückgang der Angina. Ein Patient verstarb allerdings unvermittelt nach mäßiger körperlicher Belastung [68].

Zumeist wird jedoch davon ausgegangen, daß der Placeboeffekt von begrenzter Zeitdauer sein sollte. Zumindest die Tatsache, daß auch 5 Jahre nach TMLR einige Patienten noch signifikant weniger Angina verspüren und körperlich belastbarer sind als vor der Operation, dürfte kaum auf den Placeboeffekt zurückführbar sein.

Langzeit-Follow-up

Derzeit gibt es erst wenige publizierte Studien, die über einige Jahre die klinischen Befunde nach TMLR untersuchten. Offensichtlich nimmt der Effekt der TMLR auf das Angina-pectoris-Syndrom mit der Zeit ab, was durch das Fortschreiten der Grunderkrankung eine Erklärung finden könnte. In unserer Studie verstarben nicht wenige Patienten innerhalb eines Follow-up-Zeitraumes von 5 Jahren, und ein weiterer nicht geringer Anteil von Patienten mußte erneut kardialen Operationen oder kardiologischen Interventionenen unterzogen werden. Die


59

verbleibenden Patienten zeigten allerdings in unverändert hohem Maße weniger Beschwerden als vor der TMLR.

De Carlo et al. sahen zwar ein Jahr nach Ho:YAG-Laser-TMLR einen Rückgang der CCS-Klasse von präoperativ im Mittel 3.6 ± 0.5 auf 1.8 ± 0.8, nach 3 Jahren waren dies jedoch bereits wieder 2.2 ± 0.7. Dennoch war auch nach 3 Jahren der CCS-Wert noch signifikant niedriger als vor der TMLR. Die aktuarische Überlebensrate betrug nach 3 Jahren 76%, wobei die Mehrzahl der Spättodesfälle kardiale Ursachen hatte [62].

Ähnliche Ergebnisse fanden Naegele et al. in ihrer 3-Jahresanalyse an 60 Patienten nach TMLR mit dem CO2-Laser. Auch hier fand sich ein signifikanter Rückgang der CCS-Klasse von präoperativ im Mittel 3.3 ± 0.5 auf 1.8 ± 0.8, nach 3 Jahren waren dies jedoch bereits wieder 2.6 ± 0.9, wobei selbst dann der CCS-Wert noch signifikant niedriger als vor der TMLR war [311].

Schneider et al. konnten 14 Patienten nach isolierter TMLR mit dem Ho:YAG-Laser über einen Zeitraum von 3 Jahren nachbeobachten. Während nach 18 Monaten die mittlere CCS-Klasse noch signifikant geringer als präoperativ war, lag sie nach 24 und 36 Monaten zwar immer noch um 1 under dem präoperativen Niveau, wegen der geringen Fallzahl war der Unterschied aber nicht mehr statistisch signifikant. Insofern muß die von den Autoren getroffene Schlußfolgerung, daß nach 2 Jahren keine symptomatische Verbesserung mehr nachweisbar sei, eingeschränkt werden. Nach drei Jahren waren in dieser Studie 36% der Patienten nach isolierter TMLR verstorben [366].

Offensichtlich hält der TMLR-Effekt also über einige Jahre an, er nimmt jedoch im zeitlichen Verlauf, wahrscheinlich wegen der fortschreitenden Grunderkrankung, kontinuierlich ab.

Die Überlebenswahrscheinlichkeiten für 3, 4 und 5 Jahre nach der Operation betrugen in unserer Analyse 81.6, 80.8 und 77.8%. Es gibt in der Literatur unseres Wissens keine veröffentlichten Daten, aus denen die entsprechenden Überlebenswahrscheinlichkeiten für Patienten hervorgehen, die eine schwerste, diffuse koronare Dreigefäßerkrankung, was in unserer Patientengruppe auf 86% zutraf, bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (LVEF in unserer Patientengruppe im Mittel 44.7%) aufweisen. Für Patienten mit koronarer Dreigefäßerkrankung, die im Rahmen der zwischen 1974 und 1979 durchgeführten CASS-Studie dem medikamentösen, also nicht-chirugischen Studienarm zugewiesen worden waren, betrug die 3-, 4- und 5-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit 78, 74 und 70% in der gesamten Gruppe. Untersucht man lediglich diejenigen Patienten, die bei Studieneintritt eine LVEF zwischen 35 und 49% aufwiesen, so betrugen die entsprechenden Werte 75, 70 und 63% [79]. Diese Patienten wären per definitionem jedoch allesamt Kandidaten für eine Bypassoperation gewesen, so daß davon ausgegangen werden kann, daß bei ihnen „günstigere“ Formen der koronaren Herzerkrankung vorlagen als bei den Patienten unserer TMLR-Gruppe. Allerdings sind seit der CASS-Studie mehr als 20 Jahre vergangen, so daß die zwischenzeitlich verfügbaren modernen Pharmaka oder interventionelle Methoden sicherlich zu einer Verringerung der Sterblichkeit bei den medikamentös behandelten Patienten der CASS-Studie geführt hätten.

Ob die TMLR langfristig zu höheren Überlebensraten führt, kann aus unseren Daten nicht abgeschätzt werden. Randomisierte Langzeitstudien zur TMLR vs. medikamentöser Therapie sind bislang jedoch ebenfalls noch nicht publiziert worden, so daß diese Frage weiterhin als offen gelten muß.


60

Vergleich verschiedener Laser

Nur wenige Arbeitsgruppen, die die chirurgische TMLR durchführen, haben dabei Erfahrungen mit verschiedenen Lasern. Unsere Pilotserie mit dem Excimer-Laser läßt sich mit den Patienten, die wir mit dem CO2-Laser operierten, nicht vergleichen, da die erste Gruppe ausschließlich in Kombination mit ACVB operiert wurde und die Operationen alle in den Jahren 1994 und 1995 erfolgten, wo es generell noch sehr wenig Erfahrungen mit der TMLR gab.

Lansing et al. haben über 437 Patienten mit dem CO2-Laser und weitere 70 Patienten mit einem Ho:YAG-Laser operiert. Dabei zeigte die zweite Patientengruppe hinsichtlich Mortalität, Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms und Verbesserung der Thallium-Szintigraphie ungünstigere Ergebnisse im Vergleich zur CO2-Laser-Gruppe. Während die CO2-Laser-Patienten im ersten postoperativen Jahr eine weitere, kontinuierliche Verbesserung der klinischen Befunde zeigten, verbesserten sich in der Ho:YAG-Laser-Gruppe die anläßlich der 3-Monats-Nachuntersuchung gemessenen Parameter im weiteren Verlauf nicht mehr [222, 224].

Im Tierexperiment wurden die verschiedenen Laser jedoch von mehreren Arbeitsgruppen hinsichtlich zahlreicher Parameter untersucht (s. dazu auch Kapitel 5).


61

Tab. 17: Klinische Studien zur isolierten TMLR (Auswahl)

Autor

Jahr

Laser

n

Design

mittlere Kanalanzahl

Ergebnisse

Angina

physische Belastbarkeit

Kontraktilität

Perfusion

Periopera-tive Sterblichkeit [%]

Agarwal [5]

1999

 

102

unizentrisch

23 ± 8

nach 1 Jahr sign. reduziert

nach 1 Jahr sign. höher

LVEF unverändert

unverändert

14.7

Allen [9]

1998

Ho:YAG

42

unizentrisch

45 ± 11

nach 3 und 6 Mon. sign. reduziert

n.u.

n.u.

n.u.

11.9

Burns [43]

1999

CO2

932

multizentrisch

29 ± 12

nach 3, 6 und 12 Mon. sign. reduziert

nach 3, 6 und 12 Mon. sign. höher

LVEF nach 1 Jahr um 4% gefallen

n.u.

9.7

Cooley [59]

1996

CO2

21

unizentrisch

36 ± 5

nach 1 Jahr sign. reduziert

nach 1 Jahr sign. höher

nach 1 Jahr unverändert

verändert<15>

9.5

De Carlo [62]

2000

Ho:YAG

34

unizentrisch

36 ± 9

nach 1 Jahr sign. reduziert, nach 35 Mon. sign. angestiegen

sign. höher

n.u.

n.u.

2.9

Diegeler [67]

1998

Ho:YAG

16

unizentrisch

28 ± 4

nach 7 Mon. reduziert

sign. höher

unverändert

unverändert

0

Dowling [71]

1998

Ho:YAG

85

unizentrisch

35 ± 11

nach 3, 6 und 12 Mon. sign. reduziert

n.u.

n.u.

n.u.

11.7

Gassler [101]

1997

CO2

61

unizentrisch

?

nach 3, 6 und 12 Mon. sign. reduziert

n.u.

nach 12 Mon. LVEF sign. reduziert

n.u.

6.5

Horvath [144]

1996

 

20

unizentrisch

21 ± 4

nach 1 Jahr sign. reduziert

n.u.

n.u.

in behandelten Arealen sign. verbessert

20

Horvath [140]

1997

CO2

200

multizentrisch

30 ± 12

nach 1 Jahr sign. reduziert

n.u.

n.u.

sign. weniger Perfusionsdefekte

9

Landolfo [218]

1999

CO2

34

multizentrisch

22 ± 10

nach 3, 6 und 12 Mon. sign. reduziert

n.u.

n.u.

unverändert

6

Manjunath [255]

1999

CO2

102

unizentrisch

?

nach 12 Mon. sign. reduziert, 54% anginafrei

nach 12 Mon. sign. höher

nach 12 Mon. unverändert

n.u.

15

Nägele [311]

1998

CO2

60

unizentrisch

33

in den ersten 3 Jahren nach TMLR sign. reduziert

n.u.

n.u.

nach 6 Mon. verschlechtert

12

Raffa [345]

1996

CO2

100

unizentrisch

25

nach einem Jahr 91% anginafrei

nach 1 Jahr sign. erhöht

n.u.

bei 92% der Patienten nach 1 Jahr sign. besser

10


62

3.1.5 Zusammenfassung

Die transmyokardiale Laserrevaskularisation führt bei der Mehrzahl der operierten Patienten zu einem signifikanten Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms. Dieser Effekt hält für mehrere Jahre an. Gleichzeitig ist eine deutliche Steigerung der physischen Leistungsfähigkeit der Patienten zu beobachten. Eine Zunahme der Myokardperfusion in den laserbehandelten Arealen konnte nicht sicher nachgewiesen werden. Auch wurde bislang nicht belegt, daß die myokardiale Kontraktilität in den TMLR-Gebieten postoperativ anstieg.

Die perioperative Sterblichkeit lag nach TMLR anfangs bei ca. 10%, sie ist mit steigender klinischer Erfahrung jedoch kontinuierlich gesunken. Ob die TMLR langfristig die Lebenserwartung der operierten Patienten erhöht, ist aus den gegenwärtig vorliegenden Daten nicht zu entscheiden.

3.2 Analyse zu den Prädilektoren des Therapieerfolges

3.2.1 Aufgabenstellung

Zahlreiche klinische Untersuchungen an größeren Patientengruppen belegen, daß zwar ungefähr 70% der operierten Patienten von der TMLR profitieren, bei ungefähr 30% jedoch hinsichtlich eines Rückganges der Angina oder einer vermehrten physischen Belastbarkeit kein Erfolg beobachtet werden kann [1, 7, 39, 95, 370]. Bislang wurde unseres Wissens noch nicht systematisch untersucht, welche Patienten von der Laseroperation profitieren, und welche nicht. Das Verfahren gilt in der Regel als indiziert, wenn der Patient trotz maximaler medikamentöser Therapie an Angina pectoris der CCS-Klasse III oder IV leidet und weder ein Kandidat für eine Bypassoperation, noch für eine PTCA oder eine Herztransplantation ist (siehe Kapitel 3.1). Da die TMLR jedoch auch mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität verbunden ist, wäre es vorteilhaft, wenn man bereits präoperativ genauer abschätzen könnte, welche Patienten wahrscheinlich von der Operation profitieren, und welche nicht.

Wir untersuchten daher retrospektiv anhand unseres TMLR-Kollektives, hinsichtlich welcher bereits präoperativ bekannter Faktoren sich diejenigen Patienten, die später von der Operation profitierten, von denen unterschieden, bei denen die Operation nicht zu einer Verbesserung des klinischen Status führte.

Daneben suchten wir nach Faktoren, die diejenigen Patienten kennzeichnen, die ein unverhältnismäßig hohes Risiko haben, im ersten postoperativen Jahr aus kardialer Ursache zu versterben.

3.2.2 Methodik

Von den 170 Patienten, die im Zeitraum von 11/1994 bis 4/2001 an unserer Einrichtung einer isolierten TMLR mit dem CO2 Heart Laser (PLC Medical Systems, Milford, USA) unterzogen wurden, lagen von 134 Patienten neben kompletten präoperativen Daten auch die Ergebnisse der Einjahres-Nachuntersuchung vollständig vor bzw. sie waren im ersten postoperativen Jahr verstorben. Diese Patientengruppe bildete die Grundlage dieser Teilanalyse. Die Indikationsstellung zur TMLR und die Operationstechnik erfolgten wie in Abschnitt 3.1 dargelegt.

3.2.2.1 Patientenauswahl und Gruppenbildung

Die Entscheidung, ob ein Patient von der TMLR profitiert hat und damit zu den Respondern (Gruppe R) oder zu den Non-respondern (Gruppe NR) zu zählen war, wurde anhand der Ergebnisse der 1-Jahres-Nachuntersuchung getroffen. Als wesentliches Kriterium wurde dabei die CCS-Klasse herangezogen. Alle Patienten, die sich hier


63

um eine oder mehrere Klassen verbessert hatten, galten als Responder und Patienten ,die in eine höhere Klasse eingestuft wurden, als Non-responder. Patienten, die sich zum Zeitpunkt der 1-Jahres-Nachuntersuchung in der selben CCS-Klasse wie präoperativ befanden, wurden nur dann als Responder eingestuft, wenn sie sich mindestens hinsichtlich zweier Minor-Kriterien verbessert hatten (s. Tab. 18), sonst galten sie als Non-responder. Patienten, die innerhalb des ersten postoperativen Jahres verstorben waren, galten als Non-responder, es sei denn, sie verstarben aus nicht-kardialer Ursache und von den Daten der 3- oder 6-Monats-Nachuntersuchung war bekannt, daß sie auf deren Basis als Responder zu gelten hätten.

Für die Analyse der Faktoren, die für einen Tod aus kardialer Ursache innerhalb des ersten postoperativen Jahres prädestinieren, wiesen wir Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach TMLR aus kardialer Ursache verstarben, der Subgruppe A und alle anderen Patienten der Subgruppe B zu.

Tab. 18: Kriterien für die Zuordnung in Gruppe R oder NR

 

Parameter

Bedingung

Hauptkriterium

CCS Klasse

Abfall um mindestens 1 Klasse

Nebenkriterien

NYHA Klasse

Abfall um mindestens 1 Klasse

Physische Leistungsfähigkeit

Anstieg um mindestens 25 Watt

LVEF

Anstieg um mindestens 10%

201Th Szintigraphiebefund

verbessert<16>

3.2.2.2 Statistische Methoden

Für die Subgruppen R und NR sowie A und B wurden die in Tab.19 aufgeführten, präoperativ bekannten Daten verglichen. Für alle quantitativen Meßparameter wurden Mittelwert und 95 % -Konfidenzintervall bzw. Standardabweichung ermittelt. Gruppenvergleiche wurden mit t-Tests bzw. Pearson's-Chi²-Test durchgeführt.

Der Einfluß verschiedener Faktoren auf die Zielgrößen 'Profit ' und 'Überleben' wurde mittlels univariater und multivariater logistischer Regression ermittelt. Als Signifikanzniveau wurde p<0,05 festgelegt.

3.2.3 Ergebnisse

Nach den oben definierten Kriterien konnte 1 Jahr nach der TMLR bei 84 (62.8%) der Patienten eingeschätzt werden, daß sie von der Operation profitiert haben (Subgruppe R).

Sechsundsechzig Patienten hatten sich um ein oder mehrere CSS-Klassen verbessert ( 79.7%), und 18 Patienten wurden bei gleicher CCS-Klasse aufgrund von Verbesserungen zweier Minor-Kriterien als Responder gewertet. In der Gruppe der Non-responder (n=50) fanden sich neben den 32 Patienten mit vollständigen Ergebnissen der 1-Jahres-Nachuntersuchung 18 Patienten, die innerhalb des ersten postoperativen Jahres aus kardialer Ursache verstorben waren, und die die Subgruppe A bildeten. Die 5 Patienten, die aus nicht kardialer Ursache verstarben, und bei denen von den Daten der 6-Monats-Nachuntersuchung bekannt war, daß sie zu diesem Zeitpunkt von der Operation profitiert hatten, wurden der Responder-Gruppe zugeordnet. Gruppe B bestand aus 116 Patienten.

Die Verteilung der präoperativ bekannten Daten ist für die beiden Gruppen R und NR in Tabelle 19 und für die beiden Subgruppen A und B in Tabelle 20 dargestellt.


64

Tab. 19: Präoperativ bekannte Parameter in den Gruppen R und NR. Dargestellt sind jeweils Mittelwert und 95%-Konfidenzintervall.

Parameter

Gruppe R
n=84

Gruppe NR
n=50

p

Mittelwert

95%-Konfidenzintervall

Mittelwert

95%-Konfidenzintervall

 

Alter [a]

62.8

61.1 - 64.4

64.5

62.6 - 66.4

0.17

Geschlecht männlich [%]

81.0

 

89.1

 

0.21

Größe [m]

1.71

1.70 - 1.73

1.72

1.71 - 1.74

0.36

Gewicht [kg]

78.6

76.0 - 81.3

78.9

75.6 - 82.2

0.91

1-Gefäßerkrankung [%]

0

 

5.4

 

0.06

2-Gefäßerkrankung [%]

13.9

 

7.3

 

0.20

3-Gefäßerkrankung [%]

86.1

 

87.3

 

0.95

Hauptstammstenose [%]

19.0

 

27.3

 

0.26

Z.n. Bypass-OP [%]

89.8

 

89.1

 

0.88

Z.n. Infarkt [%]

79.7

 

83.6

 

0.65

Z.n. PTCA [%]

31.6

 

32.7

 

0.90

offene Bypass-Grafts [%]

74.7

 

67.3

 

0.64

ergometrische Belastbarkeit [W]

61.2

54.8 - 67.6

54.1

45.4 - 62.8

0.18

szintigraphischer Ischämienachweis [%]

59.5

 

60.0

 

0.23

COLD [%]

3.8

 

9.1

 

0.20

art. Hypertonus [%]

63.3

 

54.5

 

0.31

Hyperlipoproteinämie [%]

58.2

 

52.7

 

0.53

Diabetes mellitus [%]

21.5

 

43.6

 

0.006

Mitralinsuffizienz [%]

21.5

 

27.3

 

0.59

LVEF echokardiographisch [%]

45.1

42.7 - 47.5

42.7

39.3 - 46.1

0.24

LVEF ventrikulographisch im HK [%]

49.3

45.8 - 52.9

48.6

43.8 - 53.4

0.80

LVEDP [mmHg]

15.3

13.3 - 17.5

17.2

14.2 - 20.2

0.30

Die Gruppen R und NR unterschieden sich ausschließlich in der Häufigkeit des Bestehens eines Diabetes mellitus signifikant voneinander. Die Chance für Patienten mit Diabetes mellitus, von der TMLR zu profitieren, war nur etwa 1/3 so groß (odds- ratio = 0,35 [0,17 - 0,75]), wie bei Patienten, die präoperativ nicht an einem Diabetes litten.

Auch die Subgruppen A und B unterschieden sich in der Häufigkeit des Bestehens eines Diabetes mellitus signifikant voneinander (Tab. 20). Die Chance für Patienten mit Diabetes mellitus, im ersten postoperativen Jahr nach der TMLR zu versterben, war mehr als dreimal so groß (odds- ratio =3,3 [1,53 - 7,08]), wie bei Patienten, die präoperativ nicht an einem Diabetes litten. Zusätzlich fanden sich unter den Verstorbenen mehr Patienten mit stärker eingeschränkter LVEF, gleichzeitig bestehender Mitralinsuffizienz, geringer ergometrischer Belastbarkeit und geringerem Körpergewicht. Als Ergebnis der multivariaten Varianzanalyse erwiesen sich ein bestehender Diabetes mellitus, eine geringe linksventrikuläre EF sowie ein geringes Körpergewicht als unabhängige Risikofaktoren für ein Versterben aus kardialer Ursache im ersten Jahr nach TMLR.


65

Tab. 20: Präoperativ bekannte Parameter in den Gruppen A und B. Dargestellt sind jeweils Mittelwert und 95%-Konfidenzintervall.

Parameter

Gruppe A = Verstorbene
n=18

Gruppe B = Überlebende
n=116

p

Mittelwert

95%-Konfidenzintervall

Mittelwert

95%-Konfidenzintervall

 

Alter [a]

64,5

62,4 - 66,5

63,0

61,4 - 64,5

0,24

Geschlecht männlich [%]

85,7 %

 

83,5

 

0,86

Größe [m]

170,7

168,9 - 172,6

172,5

170,9 - 174,0

0,17

Gewicht [kg]

75,3

71,9 - 78,7

80,8

78,3 - 83,3

0,01

1-Gefäßerkrankung [%]

2,0 %

 

2,4

 

0,99

2-Gefäßerkrankung [%]

10,2 %

 

11,8

 

0.71

3-Gefäßerkrankung [%]

87,8 %

 

85,9

 

0.69

Hauptstammstenose [%]

18,8

 

28,6

 

0,19

Z.n. Bypass-OP [%]

87,8

 

90,6

 

0,52

Z.n. Infarkt [%]

 

 

 

 

0,40

Z.n. PTCA [%]

26,5

 

35,3

 

0,42

offene Bypass-Grafts [%]

23,3

 

18,2

 

0,32

ergometrische Belastbarkeit [W]

49,5

41,2 - 57,8

63,5

57,1 - 69,9

0,01

szintigraphischer Ischämienachweis [%]

98,0

 

100

 

0,17

COLD [%]

10,2

 

3,5

 

0,36

art. Hypertonus [%]

57,1

 

61,2

 

0,45

Hyperlipoproteinämie [%]

62,4

 

44,9

 

0,05

Diabetes mellitus [%]

53,1

 

78,8

 

0,001

Mitralinsuffizienz [%]

63,8

 

81,9

 

0,01

LVEF echokardiographisch [%]

39,2

35,7 - 42,7

47,0

44,8 - 49,2

<0,001

LVEDD echokardiographisch [mm]

 

 

 

 

 

LVEF ventrikulographisch im HK [%]

42,5

37,5 - 47,6

53,1

49,9 - 56,3

0,001

LVEDP [mmHg]

16,8

13,5 - 20,1

15,9

13,8 - 17,9

0,62

Die Gruppen der Diabetiker und der Nicht-Diabetiker unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich des Alters, der Anzahl der betroffenen Koronararterienäste, der Geschlechtsverteilung, der Häufigkeit des Bestehens einer Hyperlipoproteinämie, des Anteils an Rauchern sowie der mittleren präoperativen CCS-Klasse.

3.2.4 Diskussion

Daß in dieser Teilanalyse nur 62% der Patienten von der TMLR profitieren, ist vergleichsweise wenig, liegt aber an unserer Praxis, aus kardialer Ursache verstorbene Patienten zu den Non-respondern zu zählen. Bezogen auf die Gesamtzahl derjenigen Patienten, die eine komplette 1-Jahres-Nachuntersuchung absolvierten (n=116), betrug der Anteil der Responder 72.4%, was durchaus mit anderen Studienergebnissen vergleichbar ist [1, 8, 39, 43, 95, 311, 370, 401, 426].

Es ist seit langer Zeit bekannt, daß die Prognose von Diabetikern mit koronarer Herzerkrankung signifikant schlechter ist, als von nicht-diabetischen Patienten [3, 391]. Insofern ist es nicht überraschend, daß auch unter den von uns einer TMLR unterzogenen Patienten die Sterblichkeit der Diabetiker höher ist.

Daß die Diabetiker aber auch generell seltener von der TMLR profitieren, könnte ein Hinweis darauf sein, daß der Effekt der TMLR auf die Häufigkeit und die Intensität pektanginöser Beschwerden in der Tat maßgeblich durch die einsetzende Angioneogenese hervorgerufen wird.


66

Eine Vielzahl von Faktoren, die zu einer verminderten Angio- oder Arteriogenese führen, sind bisher bekannt. Neben dem Alter des betreffenden Individuums führen auch zahlreiche Pharmaka, eine Hypercholesterinaemie oder auch ein Diabetes mellitus bekanntermaßen zur Verminderung der Gefäßneubildung (s. Tabelle 21).

Tab. 21: Faktoren, welche die Angio- oder Arteriogenese hemmen (unvollständig)

Faktor

Effekt

vermuteter Mechanismus

Alter

verminderte Angiogenese

altersabhängige endotheliale Dysfunktion und verminderte VEGF Expression [353]

Diabetes mellitus

verminderte Kollateralbildung

Verminderte Reagibilität der Monozyten auf VEGF-A [441],

multifaktorielle endotheliale Dysfunktion [55], [2]

Hypercholesterinämie

verminderte Kollateralbildung

Endothelzell-Dysfunktion [422]

Pharmaka

 

 

 

ASS

verminderte Angiogenese

Endothelzell-Dysfunktion, COX-1- und COX-2-Inhibition [167]

 

Furosemid

verminderte Angiogenese

vermindert die Endothelzellproliferation durch die Hemmung des Na+/K+/Cl--Co-Transports [328]

 

ISMN, ISDN

verminderte Angiogenese

induzieren NO-Freisetzung, welches seinerseits antiangiogenetisch wirkt [338]

 

Captopril

verminderte Angiogenese

Hemmung der chemotaktischen Aktivität der Endothelzellen [435]

 

Spironolacton

verminderte Angiogenese

Hemmung der Endothelzellproliferation [181]

Seit einigen Jahren gibt es zunehmend Hinweise darauf, daß sowohl die Angio- als auch die Arteriogenese bei Diabetikern nicht in gleicher Weise wie bei Nicht-Diabetikern abläuft. Einerseits finden sich bei diabetischen Patienten Prozesse mit gesteigerter Angiogenese, wie beispielsweise die diabetische Retinopathie, worauf auch z.B. eine erhöhte Serum-VEGF-A-Konzentration bei Diabetikern hinweist. Andererseits gibt es eindeutige Belege für eine verminderte Kollateralbildung bei diabetischen Patienten [2], die wahrscheinlich auf eine reduzierte zelluläre Reagibilität der Monozyten auf VEGF-A zurückzuführen ist [441]. Da die NO-Freisetzung in der VEGF-induzierten Angiogenese eine wichtige Rolle spielt [329], könnte auch eine bei Diabetikern beobachtete verminderte NO-Bildung für die gestörte Angiogenese verantwortlich sein [334]. Aber auch eine erhöhte NO-Freisetzung, z.B. als Wirkung verschiedener Pharmaka, kann die Neoangiogenese hemmen [338].

Daß die Diabetiker nur deshalb weniger von der TMLR profitieren, weil sie wegen der diabetischen Neuropathie möglicherweise ohnehin präoperativ seltener an Angina pectoris leiden, und sich damit a-priori in der CCS-Klasse weniger verbessern können, kann für unsere Patientengruppe ausgeschlossen werden, da unsere Patienten mit Diabetes mellitus präoperativ nicht weniger an Angina pectoris litten als Nicht-Diabetiker.

In der Literatur wurde das Bestehen eines Diabetes mellitus bereits von Tjomsland als genereller Risikofaktor für eine erhöhte perioperative Morbidität und Mortalität nach TMLR identifiziert [411].

3.2.5 Zusammenfassung

Wir haben einen präoperativ bestehenden Diabetes mellitus als Risikofaktor für eine erhöhte Sterblichkeit im ersten Jahr nach TMLR und eine geringere Wahrscheinlichkeit, von der Operation hinsichtlich des Angina-pectoris-Syndroms zu profitieren, identifiziert. Dies kann einerseits durch die bekannte Tatsache hervorgerufen sein, daß die Prognose von Diabetikern mit koronarer Herzerkrankung ohnehin signifikant schlechter ist, als von nicht-diabetischen Patienten. Andererseits könnte es auch einen weiteren Hinweis darauf darstellen, daß die Effekte der TMLR maßgeblich durch eine in der Umgebung der Kanäle einsetzende Angioneogenese


67

hervorgerufen werden, da verschiedene Mechanismen bekannt sind, die dazu führen, daß sowohl die Angio- als auch die Arteriogenese bei Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern vermindert ist. Insbesondere gibt es eindeutige Belege für eine verminderte Kollateralbildung bei diabetischen Patienten.

Ob dies generell zu der Praxis führen sollte, Diabetiker nicht einer TMLR zu unterziehen, sollte erst nach Reproduktion unserer Ergebnisse an größeren Patientengruppen entschieden werden.

3.3 Die adjuvante TMLR im Rahmen von aortokoronaren Bypass-Operationen

3.3.1 Aufgabenstellung

In der konventionellen Koronarchirurgie findet sich eine Anzahl von Patienten, die aufgrund des konkreten Koronarbefundes trotz koronarer Dreigefäßerkrankung nicht in allen 3 Hauptgefäßarealen revaskularisierbar sind. In einer größeren Untersuchung an über 2800 elektiven ACVB-Patienten waren dies 28% [164]. Für einen Teil dieser Patienten ist dies aufgrund eines gut ausgebildeten Kollateralsystems wahrscheinlich nur von geringem Nachteil. Bei einem nicht geringen Teil dieser durch eine Bypassoperation nur unvollständig revaskularisierbaren Patienten stellen sich hingegen vergleichsweise früh postoperativ wieder Beschwerden ein bzw. sie bleiben körperlich weniger belastbar. Außerdem sind die kurz-, mittel- und langfristigen Überlebenswahrscheinlichkeiten nach kompletter Revaskularisation signifikant höher als nach inkompletter Bypassversorgung [22, 164].

Schon sehr früh entstand daher die Idee, in Fällen, in denen eine vollständige Revaskularisation durch Bypassanlage nicht erzielbar ist, die verbleibenden Areale einer Laserrevaskularisation zu unterziehen.

In diesem Kapitel sind die subjektiven und objektiv messbaren klinischen Befunde zusammengefaßt, die wir bei Patienten prä-, intra- und postoperativ erhoben haben, die eine adjuvante TMLR im Rahmen einer Bypassoperation erhielten.

Diese Patienten sind in 2 Untergruppen zu differenzieren: Die erste Untergruppe bestand aus 18 Patienten, die wir 1994 im Rahmen einer Pilotstudie mit einem Excimer-Laser behandelten. Da es zu diesem Zeitpunkt in Deutschland keinerlei Erfahrungen mit der TMLR gab, erfolgte diese Untersuchung ausschließlich unter der Fragestellung der ‚Praktikabilität’ und unerwünschter Nebenwirkungen der TMLR. Da aus heutiger Sicht die hierbei gewonnenen Ergebnisse wenig über den Stellenwert einer adjuvanten TMLR im Rahmen von aortokoronaren Bypassoperationen aussagen, der damals verwendete Excimer-Laser kaum noch für die TMLR verwendet wird und die Fragen der ‚Praktikabilität’ und unerwünschter Nebenwirkungen der Laseroperation an anderer Stelle detaillierter ausgeführt werden, wird auf die Darstellung der Daten dieser Pilotstudie verzichtet.

Die zweite Untergruppe besteht aus 22 Patienten, die bislang an einer randomisierten, einseitig verblindeten, kinischen Studie teilnahmen<17>. In diesem Kapitel präsentieren wir eine Zwischenauswertung, da die Studie planmäßig erst in ungefähr 2 Jahren abgeschlossen sein wird.

Die COMBILASER-Studie soll untersuchen, ob eine zusätzliche TMLR für koronarchirurgisch unvollständig revaskularisierte Patienten von Vorteil ist. Der bekannte TMLR-Effekt, das Auftreten von Angina pectoris zu reduzieren, sollte diesen Patienten zu einem längeren beschwerdefreien Intervall verhelfen. Wenn die TMLR


68

zudem die Durchblutung in dem bypasschirurgisch unversorgten Ventrikelareal verbessert, so sollte dies stressechokardiographisch sichtbar werden und möglicherweise auch Einfluß auf die regionale Wandbewegung haben.

Durch die Tatsache, daß weder Patient noch Untersucher wissen werden, ob eine zusätzliche TMLR erfolgte oder nicht, sollte bei ausreichend großer Patientenzahl eine zuverlässige Aussage über den Stellenwert einer adjuvanten TMLR möglich sein.

3.3.2 Methodik

3.3.2.1 Patientenselektion und Stichprobenumfang

Für die COMBILASER-Studie wurden Patienten mit einer koronaren Dreigefäßerkrankung ausgewählt, die für eine aortokoronare Bypassoperation vorgesehen waren und bei denen bereits präoperativ absehbar war, daß trotz Vorliegen einer koronarer Dreigefäßerkrankung wahrscheinlich nur ein oder zwei der Hauptgefäßareale (RIVA-, RCX-, RCA-Stromgebiet) durch Bypassanlage versorgt werden können. Die Patienten wurden dabei durch ein Randomisierungsprogramm entweder der Gruppe 1, bei der das bypasschirurgisch nicht therapierbare Myokardareal unversorgt blieb, oder der Gruppe 2, die in diesem Areal eine adjuvante TMLR erhielt, zugewiesen.

Bei Vorliegen eines oder mehrerer der folgenden Kriterien wurden die Patienten nicht in die Studie eingeschlossen:

Die Untersuchungen sollen an 100 Patienten erfolgen. Den optimalen Stichprobenumfang ermittelten wir durch Wahl des N mit der größtmöglichen Power. Die Berechnungen dazu ergaben bei einem vorgegebenen klinisch relevanten Unterschied von delta=10% hinsichtlich der Hauptzielvariable (s.u.) und alpha=5% bei n=45 eine hohe Power von pi=81.2 %. Ein Stichprobenumfang von n=50 (45 + drop out rate von 10%) in jeder der zwei Behandlungsgruppen sollte daher für die vorliegende Fragestellung optimal sein.


69

3.3.2.2 Operative Aspekte der TMLR in Kombination mit ACVB

Patienten, bei denen eine Indikation zur aortokoronaren Bypassoperation besteht, die stenosierten Koronararterien jedoch teilweise aufgrund einer schweren diffusen Sklerose nicht bypassfähig sind, erhielten eine adjuvante TMLR während der ACVB-Operation.

Der Patient befindet sich dazu in Rückenlage und Intubationsnarkose. Nach medianer Sternotomie und Durchtrennen des Thymusrestes wird des Herzbeutel eröffnet. Anschließend erfolgt die Präparation der arteriellen Bypass-Grafts. Gleichzeitig entnimmt ein Assistent die nötigen Segmente der Vena saphena magna aus dem Bein. Nach Einbringen seitlicher Perikardhochhaltenähte und systemischer Heparinisierung werden an der distalen Aorta ascendens und dem rechten Vorhof Tabaksbeutelnähte vorgelegt und es erfolgt der Anschluß an die Herz-Lungen-Maschine. Zusätzlich wird in die Aorta ascendens eine Kardioplegie- und Ventleitung eingebracht. Nach Aufnahme der extrakorporalen Zirkulation und Einleiten einer milden bis moderaten Hypothermie wird das Herz angeflimmert, die Aorta ascendens geklemmt und Kardioplegielösung unter gleichzeitiger topischer Eiswasserkühlung appliziert. Nach sorgfältiger Inspektion und Präparation der Koronararterienäste werden nun alle stenosierten anschlußfähigen Gefäße mit Bypassgrafts anastomosiert. Über den ersten fertiggestellten Venenbypass erfolgt die kontinuierliche Applikation von Kardioplegielösung.

In dieser Phase fällt der Chirurg nun endgültig die Entscheidung, ob wesentliche Myokardareale durch Bypass-Grafts nicht revaskularisierbar sind und damit ein lohnendes Zielgebiet für die TMLR darstellen. Nach Fertigstellung aller distalen Bypassanastomosen erfolgt zunächst jedoch die Freigabe der Aortenklemme, gegebenenfalls die Rhythmisierung des Herzens und das Wiedererwärmen des Patienten, während gleichzeitig an der nun tangential ausgeklemmten Aorta ascendens die proximalen Venenanastomosen gefertigt werden. Nach Kontrolle auf Bluttrockenheit aller Anastomosen und spannungs- und knickfreie Lage aller Grafts erfolgt anschließend das Aufnähen von Schrittmacherelektroden auf den rechten Vorhof und Ventrikel sowie die Einlage eines LA-Druckmeßkatheters.

Unmittelbar vor Abgang von der HLM wird in dem nicht mit Bypass-Grafts versorgten Myokardareal die TMLR durchgeführt<18>. Dazu wird zunächst so viel Blutvolumen in die Zirkulation zurückverlagert, bis das Herz deutlich auszuwerfen beginnt, da eine ausreichende Ventrikelfüllung für eine sichere Durchführung der TMLR notwendig ist (siehe Kapitel 6.3). Basierend auf den präoperativen echokardiographischen Wanddickenbestimmungen erfolgt die Wahl der technischen Laserparameter. Es werden nun Laserkanäle mit einer Dichte von 1/cm2 Herzoberfläche unter strenger Beachtung des Verlaufes der Koronargefäße angelegt. Dies erfolgt unter gleichzeitiger TEE-Kontrolle; die technischen Laserparameter werden nötigenfalls immer wieder adjustiert.

Nach Fertigstellen aller Laserkanäle wird nun zügig von der HLM abgegangen, dekanüliert und mit der Neutralisation der Heparinwirkung durch Gabe von Protaminsulfat begonnen. Das Auflegen von trockenen Kompressen auf die anfangs heftig blutenden Laserkanäle unterstützt die Hämostase. Nach Einbringen von


70

Drainagen und abschließender Kontrolle auf Bluttrockenheit erfolgt der Verschluß des Sternums unter Zuhilfenahme von Drahtcerclagen sowie der schichtweise Wundverschluß und die Anlage eines sterilen Verbandes.

3.3.2.3 Untersuchungsverfahren

Folgende Meßgrößen sollten während der Studie untersucht werden:

Myokardischämie in der Dobutaminstressechokardiographie

Als primäre Zielvariable wurde die stressechokardiographisch meßbare regionale linksventrikuläre Kontraktilität gewählt. Wir verwendeten eine Stress-Echo-Einheit mit digitalem Speichermedium und eine multiplane transoesophageale Sonde<19>. Alle Patienten wurden während des gesamten Untersuchungsablaufes kontinuierlich mit einem 12-Kanal-EKG und einer seriellen Blutdruckmessung überwacht.

Die DSE erfolgte unter Weiterverabreichung der regulären antianginösen Medikation des Patienten. Nach Erfassung von Ruhe-Herzfrequenz und -Blutdruck erfolgte eine oropharyngeale Schleimhautanästhesie mit Xylocain-Spray. Nach Einführen der Sonde in den Oesophagus wurde mit der Bildaquisition erst begonnen, wenn der anfängliche Anstieg der Ruheherzfrequenz nur noch max. 15/min über der Ausgangsfrequenz lag. Es wurde bei jedem Patienten die transgastrale kurze Achse, die lange Achse sowie der transoesophageale 4-Kammer-Blick eingestellt. Die Bildaquisition erfolgte unter Ruhebedingungen sowie anschließend unter pharmakologischer Belastung mit 5 und 10 µg/kgKG Dobutamin über jeweils 3 min zur Vitalitätsdiagnostik und schließlich unter schrittweiser Erhöhung der Dobutamindosierung auf 20, 30 und 40 µg/kgKG über jeweils 3 min bis zum Erreichen der Ausbelastungs- bzw. Abbruchkriterien zur Ischämiediagnostik. Nach der letzten Dobutaminstufe injizierten wir 1 mg Atropin i.v., falls die Herzfrequenz nicht ausreichend angestiegen war.

Die Auswertung erfolgte zur Beurteilung der Vitalität als visuelle Beurteilung der segmentalen Wandbewegung bei 5 und 10 µg/kgKG Dobutamin unter Vergabe eines Punktwertes (1= normo- oder hyperkinetisch, 2 = hypokinetisch, 3 = akinetisch, 4 = dyskinetisch). Die Analyse vorliegender Ischämien erfolgte ebenfalls als visuelle Beurteilung der segmentalen Wandbewegung, nun jedoch auf der höchsten Belastungsstufe wiederum unter Vergabe eines Punktwertes nach oben genanntem Schema.


71

Globale linksventrikuläre Kontraktilität

Als Untersuchungsmethode diente die Echokardiographie. Als Maß für die globale linksventrikuläre Kontraktilität bestimmten wir die LVEF sowie den Summenwert der echokardiographischen Wandbewegungs-analyse.

Regionale linksventrikuläre Kontraktilität

Als Untersuchungsmethode diente die standardisierte echokardiographische Wandbewegungsanalyse. Der linke Ventrikel wurde gemäß den gemeinsamen Richtlinien der American Society of Echocardiography und der Society of Cardiovascular Anesthesiologists [380] in 16 standardisierte Segmente unterteilt. Für jedes Segment erfolgte die Vergabe eines Punktwertes in Bezug auf die regionale Kontraktilität (1= normokinetisch, 2 = hypokinetisch, 3 = akinetisch, 4 = dyskinetisch).

Perioperative und Spätsterblichkeit

Es wurde der Zeitpunkt des Todes und dessen Ursache erfaßt.

Myokardinfarkte

Als Untersuchungsmethode diente ein Standard-EKG. Als Zeichen eines abgelaufenen Myokardinfarktes galten ein R-Verlust oder neu aufgetretene Q-Zacken in den Extremitäten- oder Brustwandableitungen.

Lebensqualität und Angina pectoris

Die postoperativ auftretenden Beschwerden und die Häufigkeit und Intensität von Angina pectoris wurden mit dem Beschwerdefragebogen SF-36<20>, einem Anginafragebogen<21> und der Klassifikation der Canadian Cardiological Society quantifiziert.

Die Koronarangiographie 12 Monate postoperativ sollte insbesondere ausschließen, daß es zwischen beiden Gruppen signifikante Unterschiede hinsichtlich der Bypass-patency-rate gab.

Die Untersuchungen erfolgten präoperativ, 6, 12 und 24 Monate postoperativ gemäß dem in Tabelle 22 aufgeführten Untersuchungsplan.

Tab. 22: Untersuchungsplan

 

präoperativ

postoperativ

 

 

6 Mon.

12 Mon.

24 Mon.

SF-36

x

x

x

x

Angina-Fragebogen

x

x

x

x

Dobutamin-Stressechokardiographie mit echokardiograph. Wandbewegungsanalyse

x

x

x

x

Koronarangiographie

x

 

x

 

Ergometrie

x

x

x

x

EKG

x

x

x

x


72

3.3.2.4 Statistische Methoden

Für quantitative Meßparameter wurden Mittelwert und 95 % -Konfidenzintervall bzw. Standardabweichung ermittelt. Die graphische Darstellung erfolgte mittels Box-Plots. Gruppenvergleiche wurden mit t-Tests bzw. Pearson's-Chi²-Test durchgeführt. Im Fall von mehreren zu vergleichenden Gruppen wurde eine Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt, wobei der Fehler 1. Art (alpha) nach der Methode von Scheffe adjustiert wurde.

Als Signifikanzniveau wurde p<0,05 festgelegt.

3.3.3 Ergebnisse

Bislang willigten 41 Patienten in die Teilnahme an der COMBILASER-Studie ein. Intraoperativ konnten 19 entgegen den aus der Koronarangiographie abgeleiteten Erwartungen vollständig durch Bypassanlage revaskularisiert werden, so daß letztlich 22 Patienten in die Studie eingeschlossen wurden. Jeweils 11 wurden nach Randomisierung der TMLR+ACVB-Gruppe zugewiesen, und 11 Patienten blieben unvollständig revaskularisiert.

Die präoperativ erhobenen Ausgangsdaten sind in Tab. 23 zusammengefaßt. Signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen gab es abgesehen von einem höheren Anteil an Diabetikern in der Gruppe der unvollständig revaskularisierten Patienten nicht. Daten zur Bypass-Operation sind in Tabelle 23 zusammengefaßt.

Anläßlich der 1-Jahres-Nachuntersuchung unterschieden sich die beiden Patientengruppen hinsichtlich aller untersuchter Faktoren nicht signifikant voneinander.


73

Tab. 23: Präoperative Ausgangdaten der Patienten der COMBILASER-Studie

 

ACVB+TMLR

ACVB inkompl.

p

n

11

11

NS

Gewicht

76,5 ±14,61, 40-101

78,5 ± 7,83, 63-87

NS

CCS

2,8 ± 0,75, 1-4

2,7 ± 1,10, 1-4

NS

NYHA

2,3 ± 0,65, 1-3

2,1 ± 0,70, 1-3

NS

Calciumantagonisten

27%

18 %

NS

Betablocker

55%

73 %

NS

ACE-Hemmer

55 %

45 %

NS

Nitrate

82 %

82 %

NS

mg Nitrate (ISDN)

77,5 ± 46,30, 40-160

104,4 ± 37,12, 40-160

NS

Digitalis

9 %

9 %

NS

Diuretika

27%

18 %

NS

andere Koronartherapeutika

36 %

64 %

NS

Antiarrhythmika

0 %

9 %

NS

ASS

100 %

82 %

NS

Marcumar

0 %

0 %

NS

orale Antidiabetika

18 %

27 %

NS

Insulin

0 %

27 %

NS

Lipidsenker

45 %

55 %

NS

LVEF [%]

48,6 ± 9,62, 30-60

53,4 ± 10,98, 35-65

NS

LVEDD [mm]

51,4 ± 11,64, 42-68

54,5 ± 10,45, 43-74

NS

LVESD [mm]

41,9 ± 9,79, 30-63

41 ± 10,03, 28-61

NS

VW [mm]

10,3 ± 2,56, 7-14

10,9 ± 1,64, 8-13

NS

SW [mm]

9 ± 0,89, 8-10

10,7 ± 1,70, 8-13

NS

HW [mm]

9,3 ± 1,58, 7-12

11,2 ± 1,64, 9-14

NS

IVS [mm]

10,9 ± 1,90, 8-14

10,8 ± 1,58, 8-13

NS

DSE-Score präop.

22,0 ± 6,51, 16-38

22,7 ± 7,41, 16-36

NS

DSE-Score low präop

19,5 ± 4,52, 16-29

19,8 ± 6,53, 16-36

NS

DSE-Score max präop

24,9 ± 4,91, 20-37

25,6 ± 7,32, 16-43

NS

DSE-Ischämienachweis präop.

73 %

90 %

NS

SF36 GenH

15,5 ± 4,43, 8-21

17,9 ± 4,36, 10-24

NS

SF36 Phys

18,4 ± 6,15, 10-28

19,8 ± 6,00, 13-30

NS

SF36 RolePh

4,9 ± 1,38, 4-8

5,6 ± 1,64, 4-8

NS

SF36 RoleEm

4,5 ± 1,27, 3-6

5,1 ± 1,36, 3-6

NS

SF36 Soc

7,8 ± 1,83, 4-10

8,2 ± 2,39, 4-10

NS

SF36 Pain

6,7 ± 2,63, 3-11

7,8 ± 2,39, 4-11

NS

SF36 Vit

11,1 ± 4,72, 4-17

13,8 ± 3,61, 7-19

NS

SF26 Ment

19,5 ± 4,95, 11-28

20,9 ± 5,24, 11-27

NS

SAQ Phys

26 ± 8,29, 11-37

32 ± 11,68, 17-51

NS

SAQ AS

2,8 ± 1,14, 1-4

3,3 ± 1,34, 2-5

NS

SAQ AF

7,9 ± 2,38, 4-12

8,0 ± 2,98, 4-12

NS

SAQ Treat

17,4 ± 1,96, 13-20

15,6 ± 3,05, 9-19

NS

SAQ Dis

7,6 ± 1,74, 5-10

7,4 ± 3,28, 3-14

NS

maximale Belastung [W]

81 ± 26,65, 50-125

77,8 ± 23,15, 50-100

NS

LVEF ventrikulographisch [%]

56,4 ± 14,18, 39-80

58,1 ± 15,01, 38-80

NS

LVEDP [mmHg]

16,9 ± 10,11, 4-35

14,4 ± 10,41, 8-33

NS

Tab. 24: Intraoperative Daten zu den Patienten der COMBILASER-Studie

 

ACVB+TMLR

ACVB inkompl.

 

n

11

11

NS

Anzahl Venengrafts

17

20

NS

Anzahl A.mammaria

8

8

NS

Anzahl Kanäle/Patient

10 ± 1,6

 

 

Zielgebiet RIVA

0

1

NS

Zielgebiet RCX

8

7

NS

Zielgebiet RCA

5

3

NS

Z.n. ACVB

2

2

NS


74

Tab. 25: Ergebnisse anläßlich der 1-Jahres-Nachuntersuchung

 

ACVB+TMLR

ACVB inkompl.

 

n

8

8

NS

Gewicht

81,9 ± 10,79, 69-105

79,3 ± 6,14, 70-88

NS

CCS

1,25 ± 0,71, 1-3

1,5 ± 0,76, 1-3

NS

NYHA

2,0 ± 0,76, 1-3

2,0 ± 0,53, 1-3

NS

Calciumantagonisten

25 %

38 %

NS

Betablocker

75 %

63 %

NS

ACE-Hemmer

88 %

50 %

NS

Nitrate

50 %

25 %

NS

mg Nitrate (ISDN)

65 ± 37,86, 40-120

50 ± 42,42, 20-80

NS

Digitalis

25 %

13 %

NS

Diuretika

50 %

13 %

NS

andere Koronartherapeutika

13 %

25 %

NS

Antiarrhythmika

0%

13 %

NS

ASS

63 %

88 %

NS

Marcumar

25 %

13 %

NS

orale Antidiabetika

25 %

0 %

NS

Insulin

0 %

38 %

NS

Lipidsenker

63 %

63 %

NS

LVEF

45,1 ± 8,64, 35-60

46,5 ± 10,11, 35-60

NS

LVEDD

55 ± 6,87, 39-67

51,9 ± 6,66, 42-65

NS

LVEDS

40,3 ± 8,40, 26-55

37,6 ± 7,15, 25-46

NS

VW

9,7 ± 1,21, 8-11

9,1 ± 2,03, 6-12

NS

SW

9,0 ± 1,41, 7-10

8,2 ± 1,64, 6-10

NS

HW

9,4 ± 1,51, 7-12

8,6 ± 1,85, 6-11

NS

IVS

9,3 ± 1,28, 8-11

9,5 ± 2,01, 7-11

NS

DSE-score

21,6 ± 2,71, 17-25

23,8 ± 9,58, 17-40 (N=5)

NS

DSE-score low

19,6 ± 2,13, 17-23

22,2 ± 10,26, 16-40

(N=5)

NS

DSE-score max

20,3 ± 2,43, 17-24

24,2 ± 9,23, 16-40

(N=5)

NS

Ischämienachweis

38 %

67 % (N=5)

NS

SF36 GenH

17,9 ± 3,0, 13-22

18,4 ± 5,16, 13-29

NS

SF36 Phys

16,8 ± 4,65, 10-21

17,7 ± 5,00, 12-23

NS

SF36 RolePh

5,7 ± 1,70, 4-8

4,7 ± 1,21, 4-7

NS

SF36 RoleEm

4,9 ± 1,55, 3-6

4 ± 1,41, 3-6

NS

SF36 Soc

8,4 ± 1,77, 6-10

7,6 ± 2,26, 4-10

NS

SF36 Pain

8,9 ± 2,80, 4-11

8 ± 2,24, 4-11

NS

SF36 Vit

15,9 ± 3,53, 11-20

13,9 ± 2,85, 9-19

NS

SF26 Ment

20,7 ± 5,59, 15-28

21,4 ± 4,96, 14-28

NS

SAQ Phys

41,8 ± 9,44, 27-54

30 ± 10,53, 17-44

NS

SAQ AS

4,3 ± 1,04, 3-5

4 ± 0,81, 3-5

NS

SAQ AF

11 ± 1,41, 8-12

11 ± 0,63, 10-12

NS

SAQ Treat

17,7 ± 3,50, 12-21

15,8 ± 3,45, 10-21

NS

SAQ Dis

11,8 ± 3,45, 5-15

9,4 ± 2,92, 6-15

NS

Belastung max.

89,3 ± 24,4, 50-125 (N=7)

75 ± 18,90, 50-100

(N=8)

NS

DSE Ischämienachweis

neu

unverändert

nicht mehr

 

0

1

NS

5

1

NS

3

3

NS

3.3.4 Diskussion

In unserer Untersuchung unterschieden sich die Patienten, die einer unvollständig revaskularisierenden Bypassoperation unterzogen wurden, anläßlich der 1-Jahres-Nachuntersuchung hinsichtlich aller untersuchter Faktoren nicht signifikant von denen, die zusätzlich eine TMLR erhielten. Dies ist möglicherweise jedoch auf die geringe Patientenzahl zurückzuführen. Die Studie wird derzeit noch fortgesetzt.

Sehr häufig besteht bei den Patienten mit diffuser koronarer Herzerkrankung noch die Möglichkeit, ein oder mehrere stenosierte Gefäße mit Bypass-Grafts zu revaskularisieren. In der Literatur finden sich daher zahlreiche Berichte über eine solche Kombinationsoperation aus ACVB und TMLR [7, 29, 67, 156, 358, 414-417, 426], die zumeist aus methodischen Gründen nicht zwischen TMLR-Effekten und ACVB-Effekten differenzieren


75

konnten. Es liegen hingegen bislang nur wenige kontrollierte, randomisierte Studien zu einem möglichen Effekt einer adjuvanten TMLR vor.

Allen et al. publizierten die Ergebnisse einer größeren US-amerikanischen Multicenterstudie, bei der 263 Patienten, bei denen wie in unserer COMBILASER-Studie präoperativ bereits absehbar war, daß sie in mindestens einem Gefäßgebiet nicht mit Bypass-Grafts revaskularisiert werden können. Diese Patienten wurden dann randomisiert entweder einer ACVB-Gruppe mit unvollständigem Revaskularisationsergebnis oder einer ACVB+TMLR-Gruppe zugewiesen. Die adjuvante TMLR erfolgte dabei mit einem Ho:YAG-Laser. Die perioperative Sterblichkeit war in der ACVB-Gruppe mit 7.6% signifikant höher als in der ACVB+TMLR-Gruppe. Auch benötigten letztere Patienten signifikant weniger Inotropika-Unterstützung und tendenziell seltener eine intraaortale Ballonpumpe. Die Autoren werteten dies als Hinweis auf einen Blutfluß durch die offenen Laserkanäle, der selbst im Falle einer späteren Okklusion zumindest in den ersten Tagen nach TMLR existent sein soll. Als Ergebnis einer multivariaten Regressionsanalyse hatten die Patienten, die unvollständig revaskularisiert wurden und keine adjuvante TMLR erhielten gegenüber den kombiniert operierten Patienten ein 2.2fach höheres Risiko, nach 12 Monaten verstorben zu sein, einen Myokardinfarkt erlitten zu haben oder an Angina der CCS-Klasse 3 oder 4 zu leiden. Die physische Leistungsfähigkeit stieg postoperativ in beiden Subgruppen signifikant an, während die mittlere CCS-Klasse in der ACVB+TMLR-Gruppe nach 12 Monaten tendenziell, aber nicht signifikant niedriger war als in der ACVB-Gruppe [7].

Interessanterweise sah auch die Arbeitsgruppe des Bodensee-Herzzentrums in Kreuzlingen, die in Europa wohl über die umfangreichste Erfahrung mit der TMLR verfügt, in der Gruppe der kombiniert operierten Patienten eine höhere perioperative Sterblichkeit als nach isolierter TMLR (11.8% vs. 9.7%) [426].

Auch mit anderen kardialen Eingriffen ist die TMLR bereits kombiniert worden. So berichten Hughes et al. über einen Patienten, bei dem sie über eine linke laterale Thorakotomie nach femoro-femoralem Anschluß der Herz-Lungenmaschine und systemischer Hypothermie von 26 °C bei Kammerflimmern die Mitralklappe ersetzten und anschließend eine TMLR der Posterolateralwand des linken Ventrikels vornahmen [148]. Kalangos et al. kombinierten eine TMLR mit einer partiellen Resektion des linken Ventrikels nach Batista bei einem Patienten im Endstadium der ischämischen Kardiomyopathie. Da sie postoperativ ein Verschwinden szintigraphischer Perfusionsdefekte und eine verbesserte systolische Ventrikelfunktion feststellten, halten sie einen solchen Kombinationseingriff bei der beschriebenen Patientengruppe für durchaus indiziert [175].

Daneben gibt es Berichte über Behandlungsstrategien, die eine PTCA gefolgt von einer chirurgischen TMLR umfassen [386]. Insbesondere die PMR wird allerdings ohnehin sehr häufig mit einer PTCA kombiniert.

Iskandrian et al. haben 99mTc-Sestamibi-Szintigraphiebefunde eines Patienten publiziert, der bei koronarer Dreigefäßerkrankung neben Bypass-Grafts auf den RIVA, den Diagonalast und einen Marginalast bei geringem distalen Runoff der RCA eine TMLR der linksventrikulären Hinterwand erhielt. Postoperativ war der Patient nicht nur anginafrei und physisch signifikant stärker belastbar, sondern er zeigte auch einen vollkommen normalisierten Szintigraphiebefund, der präoperativ noch extensive Perfusionsdefekte in allen linksventrikulären Myokardarealen zeigte. Einen wirklichen Beweis, welchen Anteil daran die durchgeführte TMLR hatte, bleiben die Autoren jedoch schuldig [156].

TMLR und minimal-invasive Bypassoperation

In Einzelfällen wurde die TMLR auch im Rahmen minimalinvasiver Bypassoperationen eingesetzt. So hat unsere Arbeitsgruppe außerhalb der hier angeführten Studien einen Patienten einer OPCAB-Operation


76

unterzogen, wo der RIVA mit der linken A. thoracica interna und die RCA mit einem Venenbypass anastomosiert wurde. Das gesamte RCX-Stromgebiet zeigte bei proximalem Verschluß des RCX keinerlei anschlußfähige Gefäße, so daß wir hier eine TMLR vornahmen. Der postoperative Verlauf des Patienten war komplikationslos. Auch andere Arbeitsgruppen haben die TMLR mit OPCAB-Operationen kombiniert [358, 415].

Bortolotti et al. berichten über einen Patienten, an dem sie einen MIDCAB-Eingriff mit Anastomosierung der linken A. thoracica interna auf den RIVA sowie eine TMLR der Vorder- und Seitenwand des linken Ventrikels vornahmen. Ursprünglich hatten sie die Durchführung einer isolierten TMLR geplant, mußten allerdings intraoperativ feststellen, daß der distale RIVA durchaus anschlußfähig war. Über die linke anterolaterale Thorakotomie im 5. ICR präparierten sie die Brustwandarterie und nahmen am schlagenden Herzen die Anastomosierung auf den RIVA vor. Zusätzlich wurde das RCX-Gebiet sowie die anterolaterale Wand des linken Ventrikels einer TMLR unterzogen [29].

Über ihre Erfahrungen beim Einsatz der TMLR während ACVB-Operationen in OPCAB-Technik an 77 Patienten berichten Trehan et al., wobei zumeist der RIVA oder die RCA mit Bypass-Grafts revaskularisiert und im RCX-Stromgebiet Laserkanäle angelegt wurden. Die perioperative Sterblichkeit lag in dieser Serie bei 1.3%, nach einem Jahr waren 89% der Patienten anginafrei und 91% zeigten signifikant bessere Myokardszintigraphiebefunde. Trehan führte bei einigen Patienten auch dann im RCX-Gebiet eine TMLR durch, wenn er bei guten Anschlußverhältnissen das Risiko für eine Operation mit der Herz-Lungen-Maschine für zu hoch hielt [415, 417].

3.3.5 Zusammenfassung

Die Zwischenauswertung unserer COMBILASER-Studie gibt bislang keine Antwort auf die Frage, ob eine zusätzliche TMLR im Rahmen von Bypassoperationen, die zu einer unvollständigen Revaskularisation des Herzens führen, sinnvoll und für den Patienten vorteilhaft ist.

In der Literatur gibt es bislang nur wenig Daten, die einen solchen Vorteil zu belegen scheinen.

3.4 Die wiederholte chirurgische TMLR

3.4.1 Aufgabenstellung

Ungefähr ein Viertel der Patienten, die einer isolierten TMLR unterzogen werden, profitieren von dieser Operation nicht [1, 8, 41, 95, 370]. Im längerfristigen Verlauf nimmt außerdem ein anfänglicher Effekt bei einem weiteren Teil der Patienten deutlich ab [62, 311, 366], so daß für einige Patienten erneut die Frage entsteht, wie ein bestehendes Angina-pectoris-Syndrom behandelt werden könnte.

In Einzelfällen kann bei diesen Patienten eine PTCA oder eine Bypassoperation erfolgversprechend sein, auch wenn eine Voraussetzung für die Indikationsstellung zur TMLR war, daß diese Therapieverfahren eher nicht indiziert sind. Da jedoch bei fast allen Patienten bereits vor der TMLR eine Bypassoperation durchgeführt wurde, erfolgt nicht selten zum Zeitpunkt der TMLR ein gewisser Anteil der Myokardperfusion über diese Bypass-Grafts. Da sich diese im weiteren Verlauf sukzessive verschließen, kann eine erneute Bypass-Operation durchaus eines Tages indiziert sein, auch wenn der Patient einige Zeit zuvor eine TMLR erhielt. Dies gilt analog auch für die PTCA. Die natürlicherweise fortschreitende koronare Herzerkrankung kann zu Stenosen an


77

Koronararterienästen führen, die anläßlich der TMLR noch keine signifikanten Verengungen aufwiesen, woraus sich schließlich eine PTCA-Indikation ergeben kann.

Wenn diese Verfahren jedoch nicht durchführbar erscheinen, die medikamentöse Therapie bereits in maximaler Dosierung erfolgt, aber dennoch die Lebensqualität des Patienten durch erhebliche Angina pectoris eingeschränkt ist, so drängen insbesondere Patienten, die in der ersten Zeit nach der TMLR eine erhebliche Linderung ihrer Beschwerden erfahren hatten, auf die Durchführung einer erneuten Laseroperation.

3.4.2 Methodik und Ergebnisse

Bei 6 Patienten, die bereits eine TMLR erhalten hatten, haben wir einen zweiten Lasereingriff durchgeführt. Diese Patienten, die zum Zeitpunkt der Re-TMLR im Mittel 64,3 Jahre alt waren (Range 54 - 79 Jahre) und mit einer LVEF von durchschnittlich 45% eine noch gut erhaltene linksventrikuläre Kontraktilität zeigten, hatten allesamt von der ersten TMLR deutlich profitiert.

Intraoperativ sahen wir bei allen 6 Patienten heftigste pleurale Verwachsungen, die vorsichtig gelöst werden mußten. Darüber hinaus bestanden zum Ersteingriff jedoch keine wesentlichen Unterschiede. Perioperative Todesfälle mußten wir nicht verzeichnen. Alle Patienten konnten nach einem komplikationslosen stationären postoperativen Verlauf nach Hause entlassen werden.

Tabelle 26 gibt einen Überblick über wichtige klinische Parameter.

Die erste Patientin, die wir einer erneuten TMLR unterzogen, zeigte im gesamten weiteren, nun schon 38 Monate währenden postoperativen Beobachtungszeitraum überhaupt keine Angina pectoris mehr. Ihre körperliche Leistungsfähigkeit verbesserte sich deutlich, sie war wieder in der Lage, selbständig den Verrichtungen des täglichen Lebens nachzugehen, Fahrrad zu fahren und leichte körperliche Arbeiten zu verrichten.


78

Tab. 26: Übersicht über die 6 Patienten, die eine zweite TMLR erhielten

Nr.

Geschlecht

Alter [a]

ACVB

Zeitraum nach 1. TMLR [Mon.]

CCS
vor OP

NYHA vor OP

Anzahl Kanäle

Profit

physische Belastbarkeit (subjektiv)

CCS aktuell

NYHA aktuell

Mon. nach OP

Bemerkungen

1

w

54

3

15

4

3

36

Ja

höher

1

1

38

beschwerdefrei

2

m

55

1

13

4

3

10

Nein

geringer

4*<22>

3*

36*

2 Jahre nach Re-TMLR ACVB + Aneurysmektomie (extern),

Implantation eines Elektro-Stimulators zur AP-

Therapie

3

m

67

3

17

4

4

28

Nein

geringer

4

4

23

O2-Bedarf, Implantation eines Elektro-Stimulators zur AP-Therapie, dennoch Ruhe-AP

4

m

79

1

35

4

2

26

Nein

geringer

4

2

9

wieder AP

5

w

62

1

41

4

3

12

Ja

gleich

3*<23>*

2**

14

Z.n. postoperativem apoplektischem Insult, Pat. 14 Monate nach Re-TMLR verstorben

6

m

69

1

10

4

2

24

Ja

?

3

3

3

AP bei RR-Entgleisungen


79

Wenngleich uns diese Tatsache ermutigte, in Einzelfällen den Lasereingriff zu wiederholen, sahen wir doch nicht bei allen Re-TMLR-Patienten so eindrucksvolle Verbesserungen des Beschwerdebildes.

3.4.3 Diskussion und Zusammenfassung

Sechs Patienten, die nach TMLR zunächst signifikant weniger oder keine Beschwerden mehr zeigten, wurden an unserer Einrichtung bei Wiederauftreten der Symptomatik einer zweiten TMLR unterzogen. Aus dieser kleinen Patientengruppe läßt sich die Schlußfolgerung ableiten, daß eine transmyokardiale Laserrevaskularisation relativ gefahrlos wiederholbar ist, und daß es im Einzelfall, zum Beispiel nach Verschluß eines Grafts, der zum Zeitpunkt der ersten TMLR noch offen war, Situationen geben kann, wo dies eine sinnvolle Therapiemaßnahme darstellt.

Bislang gibt es neben der TMLR kein Therapieverfahren, welches sich in kontrollierten Studien an größeren Kollektiven für die betroffene, an einer schwersten diffusen koronaren Herzerkrankung leidende Patientengruppe gleichermaßen als effektiv erwiesen hätte.

Bei Patienten, die von dem ersten Lasereingriff nicht profitieren konnten, sehen wir jedoch keine Veranlassung zu hoffen, daß eine Wiederholung des Eingriffs bessere Ergebnisse erbringen könnte.

Da die Hälfte unserer Patienten von der erneuten TMLR nicht wenigstens mittelfristig profitieren konnte, sind wir jedoch generell höchst zurückhaltend mit einer Indikationsstellung zur Re-Operation. In der Literatur gibt es neben unseren Erfahrungen [208] keinerlei Erfahrungsberichte über eine Re-TMLR. Es bleibt zu hoffen, daß in Zukunft neuere therapeutische Optionen, z.B. die Therapie mit angiogenen Wachstumsfaktoren, den betroffenen Patienten effektiver Linderung verschaffen kann.

3.5 Die TMLR bei Transplantatvaskulopathie

Bei fast der Hälfte der Patienten, die die ersten 5 Jahre nach einer Herztransplantation überlebt haben, besteht eine signifikante Allograft-Vaskulopathie [424]. Während es bislang kaum medikamentöse Therapiemöglichkeiten gibt, sind vereinzelt PTCA-Interventionen oder Bypassoperationen vorgenommen worden, wenn bei Vorliegen sogenannter Typ-A-Läsionen die Stenoselokalisation dies erfolgversprechend erscheinen ließ. Häufig ist die Erkrankung jedoch eher diffuser Natur, und es bestehen langstreckige, distal lokalisierte Typ-B-Läsionen, so daß diese Techniken nicht eingesetzt werden können. Eine theoretisch mögliche Re-Transplantation ist vor dem Hintergrund ernüchternder klinischer Ergebnisse [80, 424] und eines permanenten Spenderorganmangels ebenfalls keine echte Alternative.

Schon in den ersten Jahren des klinischen Einsatzes der TMLR wurden daher Überlegungen angestellt, ob das Verfahren möglicherweise bei Patienten mit Transplantatvaskulopathie erfolgreich einsetzbar wäre [258, 270]. Frazier beispielsweise sieht im Nichtvorhandensein muskulärer Wandschichten in den seiner Ansicht nach langfristig offenen TMLR-Kanälen eine ideale Eigenschaft, die die TMLR für die Behandlung der Transplantatvaskulopathie geradezu prädestiniert [94].

Auch an unserer Einrichtung wurden zwei Patienten nach Herztransplantation bei bestehender Transplantatvaskulopathie einer TMLR unterzogen. Einer dieser Patienten verstarb nach ausgedehntem


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Myokardinfarkt früh postoperativ trotz mechanischer Kreislaufunterstützung, der andere zeigte keinerlei Profit von der Operation, so daß wir die TMLR bei dieser Indikation nicht weiter einsetzten.

Malik et al. berichten über eine Serie von 4 transplantierten Patienten, die bei bestehender Transplantatvaskulopathie erfolgreich einer TMLR mit dem Ho:YAG-Laser unterzogen wurden. Bei allen Patienten bestand vor der TMLR ein gegenüber medikamentöser Therapie refraktäres intrathorakales Druckgefühl verbunden mit Luftnot unter körperlicher Belastung. Während drei Patienten in üblicher Weise über eine anterolaterale Thorakotomie operiert wurden, erfolgte bei einem Patienten für die TMLR eine mediane Sternotomie. Drei Monate postoperativ war bei allen Patienten die Angina-Symptomatik um 2 CCS-Klassen zurückgegangen, und die Thallium-Szintigraphie zeigte unter Dipyridamol-Belastung signifikant weniger ischämische Areale. Die Autoren halten die TMLR daher für „eine einzigartige und effektive Methode in der Behandlung der diffusen Transplantatvaskulopathie“ [254].

Auch die Arbeitsgruppe um McFadden berichtete über 4 Patienten, die bei Transplantatvaskulopathie einer TMLR mit dem Ho:YAG-Laser unterzogen wurden. In zwei Fällen wurde der Lasereingriff allerdings mit der Anlage von Bypass-Grafts kombiniert. Alle Patienten überlebten den Eingriff und zeigten postoperativ deutlich weniger Angina pectoris, allerdings verstarb ein Patient 10 Monate nach isolierter TMLR an einem Myokardinfarkt [263]. Die gleiche Arbeitsgruppe hat zwei Jahre später ihre langfristig mit diesen Patienten erzielten Resultate publiziert. In den ersten 2 Jahren nach TMLR waren 2 der 4 behandelten Patienten aus kardialer Ursache verstorben, ein weiterer litt an heftigster Angina pectoris auch in Ruhe, und der vierte zeigte immer wieder kardiale Dekompensationen und aktuell ein NYHA-Stadium III [265].

Aus unserer Sicht kommt der TMLR bei der Behandlung der Transplantatvaskulopathie eher eine untergeordete Rolle zu. Die betreffenden Patienten leiden häufig nicht in erster Linie an Angina pectoris, sondern zeigen eher Symptome der Herzinsuffizienz, stumme Ischämien oder Arrhythmien. Ein signifikanter Therapieeffekt wäre nach TMLR aber nur bezüglich eines Angina-pectoris-Syndroms zu erwarten.

3.6 Die thorakoskopische TMLR

Da eine anterolaterale Thorakotomie, über die eine isolierte TMLR in der Regel erfolgt, von nicht unerheblichen postoperativen Schmerzen begleitet ist, gab es bereits sehr früh Bestrebungen, die TMLR über einen thorakoskopischen Zugang zu ermöglichen [249]. Für den Ho:YAG- und den Excimer-Laser, die über Fasersysteme operieren, ist dies technisch problemlos realisierbar. Aber auch mit den Standard-Handstücken des CO2-Heart-Lasers ist ein thorakoskopisch gestützte TMLR möglich.

Nachdem die Systeme erfolgreich im Tiermodell verwendet wurden [66], gab es allsbald auch zunehmend Berichte über thorakoskopische Laserrevaskularisationen am Menschen [137, 267].

Hierbei wird in der Regel im 5. ICR ein Thorakoskopieport in der mittleren Axillarlinie eingeführt. Zwei weitere Zugänge erfolgen weiter anterior in der mittleren Klavikularlinie ebenfalls im 5. sowie im 4. ICR.

In der Kasuistik von Milano, der über eine thorakoskopische TMLR berichtet, war der Patient kardial bereits voroperiert. Das thorakoskopische Lösen der Verwachsungen verlängerte die Operationszeit dabei auf 3 Stunden [267]. Eine weite Verbreitung fand die thorakoskopische TMLR bislang jedoch nicht. Selbst in den wenigen Zentren, die über einschlägige Erfahrungen verfügen, wurden nur ein Zehntel der TMLR-Operationen thorakoskopisch durchgeführt [268].


81

Die thorakoskopische TMLR sollte aus unserer Sicht Patienten vorbehalten bleiben, die noch nicht kardial voroperiert sind, da die ansonsten notwendige Adhäsiolyse insbesondere bei Fällen mit offenen Bypass-Grafts auf thorakoskopischem Wege technisch sehr schwierig sein dürfte.

3.7 Die perkutane Laserrevaskularisation durch den Kardiologen

Seit 1998 ist es möglich, über spezielle Quarz-Glasfaser-Katheter die Laserrevaskularisation des Herzens auch über einen perkutanen, transfemoralen Zugang durchzuführen. Das Verfahren ging damit teilweise in die Hand der Kardiologen über.

Für den Patienten scheinen die Vorteile der PMR bestechend: Die eigentliche Herzoperation entfällt, der Zugang über die Arteria femoralis ist vergleichsweise atraumatisch, eine Narkose und längere Hospitalisierung sind nicht notwendig. Außerdem ist mit dem perkutanen im Gegensatz zum chirurgischen Verfahren auch das Septum behandelbar, und das Risiko, offene Bypass-Grafts zu verletzen, ist weitaus geringer.

Bei genauerer Analyse sind das chirurgische und das perkutane Laserverfahren jedoch nur vom Prinzip vergleichbar, während in der Praxis die Unterschiede dominieren. So erfolgt die chirurgische TMLR sehr häufig mit dem CO2-Laser, während die PMR nur mit dem Ho:YAG- und dem Excimer-Laser möglich ist, da sich die Wellenlänge des CO2-Lasers derzeit noch nicht durch Fasern leiten läßt. Während bei dem chirurgischen Verfahren immer zunächst transmurale Kanäle von epikardial nach endokardial angelegt werden, erfolgt die PMR stets von der Innenseite des Ventrikels her und muß unbedingt das Anlegen von transmuralen Kanälen vermeiden, um nicht zu einer Perikardtamponade zu führen. So erzeugen die Kardiologen mit der PMR an der Innenseite der Ventrikelwand auch eher kleine Gruben, als Kanäle. Sollte die Denervierung bei dem zugrundeliegenden Wirkprinzip des Laserverfahrens eine Rolle spielen, dann müßte die PMR weniger effektiv sein, da die afferenten Nervenfasern am Herzen in erster Linie subepikardial verlaufen. Schließlich kann der Chirurg während der TMLR die Laserkanäle millimetergenau plazieren und exakt das vorher bestimmte ischämische Herzareal behandeln, während die Orientierung im Kavum des linken Ventrikels für den Kardiologen schwierig ist und nicht unbedingt gewährleistet werden kann, daß die Zielareale gleichmäßig mit Laserkanälen versehen werden. Röntgenologisch geführte Lasersysteme (Fa. Cardiogenesis/Eclipse) lassen sich dabei von solchen Systemen unterscheiden, bei denen die Positionierung der Kanäle auf den Ergebnissen eines elektromechanischen Mappings beruht (Fa. Biosense, NY, USA). Letztere haben möglicherweise den Vorteil, daß aus den abgeleiteten elektrischen Potentialen direkt zwischen infarziertem und viablem Myokard unterschieden werden kann [122].

Zunächst haben eine Reihe von nicht-kontrollierten Studien Hinweise darauf erbracht, daß in den ersten Monaten nach der PMR die Ergebnisse in Hinblick auf einen Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms mit denen nach chirurgischer TMLR offensichtlich vergleichbar sind. So berichteten zahlreiche Arbeitsgruppen über ein Nachlassen der Beschwerden bei den behandelten Patienten [98, 193, 196, 227, 228, 317, 318]. Allerdings fehlen derzeit noch längerfristige Ergebnisse. Ein Jahr nach der Laser-Intervention zeigen die Patienten signifikant weniger Angina und eine deutlich verbesserte physische Leistungsfähigkeit. Eine verbesserte myokardiale Perfusion nach PMR konnte jedoch nicht nachgewiesen werden [229].

In der jüngsten Vergangenheit wurden auch zur PMR erste prospektive, kontrollierte, randomisierte Studien abgeschlossen, die das Verfahren mit einer Fortsetzung des medikamentösen Managements vergleichen. Im Gegensatz zur chirurgischen TMLR war hier ein möglicher Placebo-Effekt besser analysierbar, da keine


82

Thorakotomie, die ja bekanntlich ihrerseits einen erheblichen Placebo-Effekt aufweist, erfolgen mußte und der Patient weitgehend „blind“ gehalten werden konnte. Die Untersuchungen zeigten im wesentlichen gleiche Ergebnisse wie nach chirurgischer TMLR [318].

Die Ergebnisse der ersten prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studie zur PMR wurden im Jahre 2000 von Oesterle et al. publiziert. Die 221 Patienten aus 12 US-amerikanischen Zentren und dem Papworth-Hospital Cambridge/UK wurden entweder medikamentös therapiert oder erhielten eine zusätzliche PMR mit dem Holmium:YAG-Laser. Ein Jahr postoperativ fand sich bei den PMR-Patienten eine signifikant höhere körperliche Leistungsfähigkeit bei geringerer Angina pectoris sowie eine deutlich höhere Lebensqualität. Die 1-Jahres-Sterblichkeit lag mit 7.3% in der PMR-Gruppe nicht signifikant über der in der Gruppe der medikamentös behandelten Patienten, aber doch unterhalb der nach chirurgischer TMLR (s. auch Tab. 16) [318].

Nach bisher unveröffentlichten Berichten ist es jedoch in einer weiteren randomisierten, kontrollierten Studie nicht gelungen, positive Effekte der PMR nachzuweisen.

Bei genauer Analyse der publizierten Daten wird deutlich, daß es sich bei den PMR-behandelten Patienten wahrscheinlich nicht exakt um das gleiche Patientengut handelt, auf dem die Studien zur chirurgischen TMLR basieren. Offensichtlich hat ein weit geringerer Anteil der kardiologisch behandelten Patienten eine diffuse koronare Dreigefäßerkrankung. So haben Lauer et al. bei 27 ihrer 34 PMR-Patienten nur ein einziges Myokardareal behandelt, und die Ventrikelfunktion war in der Regel mit einer LVEF von rund 60% völlig normal [227]. Dies spiegelt sich auch in der durchschnittlichen Anzahl der angelegten Kanäle wider. So haben Galli et al. in ihrer Studie durchschnittlich 13 Laserkanäle angelegt [98], Whitlow [450] und Shawl [382] jeweils im Mittel 17, während bei einer chirurgischen TMLR zumeist zwischen 30 und 40 Laserkanäle angelegt werden.

Das Auftreten von Ventrikelperforationen mit konsekutiver Perikardtamponade, die später eine Drainage erforderte, wurde nur in Einzelfällen nach PMR berichtet [98].

Auch nach PMR kommt es offensichtlich rasch wieder zu einem Verschluß der angelegten Kanäle. Zwar sahen Perin et al. unmittelbar nach einer perkutanen Laserrevaskularisation unter Verwendung des Eclipse-Systems angiographisch 3 offene Kanäle. Der Befund erscheint jedoch wenig überzeugend, da nur 3 Kanäle dargestellt wurden und diese für PMR-Kanäle extrem lang erscheinen, wenn man berücksichtigt, daß der Laserkatheter des Eclipse-Systems nur wenige Millimeter in das Myokard einzudringen vermag [331].

Verschiedene Arbeitsgruppen haben experimentell und auch in ersten klinischen Versuchen die myokardialen Kanäle schließlich nicht mehr mit dem Laser, sondern mit anderen Methoden angelegt. Neben Ultraschall- [392], Hochfrequenzstrom- [462] und Kälteapplikation kamen auch erneut mechanische Punktionskatheter [194, 389] zum Einsatz. Ob und welche dieser Alternativverfahren günstigere Ergebnisse als die Lasermethode zeigen werden, ist gegenwärtig noch nicht absehbar. Ultraschallapplikatoren könnten theoretisch durch Fokussierung auf eine bestimmte Gewebetiefe Kanäle sogar vollkommen ohne Operation oder Katheterintervention erzeugen [392].


Fußnoten:

<3>

Daneben gibt es eine Reihe weiterer Indikationen, bei denen eher von einem Nutzen der Bypassoperation gegenüber anderen therapeutischen Optionen auszugehen ist. Details siehe []

<4>

dieser wurde nur für ein Teilkollektiv von 13 Patienten bestimmt

<5>

Heparin oder NTG über Perfusor

<6>

erhöhter pulmonaler uptake; dieser Parameter wurde nur an einer Teilgruppe erhoben (n=119)

<7>

nach der Klassifikation der Canadian Cardiovascular Society

<8>

nach der Klassifikation der New York Heart Association

<9>

GE Vingmed, Horten, Norwegen

<10>

der erneute Versuch einer ACVB-Operation erfolgte jeweils nicht in unserer Einrichtung

<11>

Ihre Bedeutung läßt sich auch daran ablesen, daß immerhin 4 der 5 Untersuchungen im Lancet oder dem New England Journal of Medicine publiziert wurden.

<12>

auf Basis der Kaplan-Meier-Schätzung

<13>

Eclipse Surgical Technologies, Sunnyvale, CA, USA

<14>

CardioGenesis Corp., Sunnyvale, CA, USA

<15>

das Verhältnis von subendokardialer zu subepikardialer Perfusion in Ruhe war nach 12 Monaten um 20% höher als präoperativ (PET)

<16>

nach unabhängiger Einschätzung zweier Radiologen

<17>

Untersuchungen zur Wirksamkeit einer komplementären transmyokardialen Laserrevaskularisation (TMLR) bei bypasschirurgisch unvollständig revaskularisierbaren Patienten mit koronarer Dreigefäßerkrankung - COMBILASER-Studie

<18>

Es erscheint uns wichtig daraufhinzuweisen, daß die Anlage der Laserkanäle erst nach ausreichender Reperfusion, wenn alle Voraussetzungen für eine Beendigung der extrakorporalen Zirkulation gegeben sind, begonnen wird. Anderenfalls würde es nach TMLR unter Vollheparinisierung zu einer erheblichen Blutung über die Laserkanäle und zumeist auch zur intramyokardialen Haematombildung kommen.

<19>

erfahrungsgemäß lassen sich viele Patienten transthorakal nicht in ausreichender Qualität untersuchen

<20>

IQOLA SF-36 Standard German Version

<21>

Seattle Angina Questionaire nach [396]

<22>

* vor Re-ACVB

<23>

** telefonischer Kontakt ca. 1 Jahr nach Re-TMLR


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Mon Sep 16 16:01:06 2002