Krabatsch , Thomas : Untersuchungen zu klinischem Stellenwert und zugrundeliegenden Mechanismen der transmyokardialen Laserrevaskularisation

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Kapitel 6. Untersuchung zu Sicherheitsaspekten der Laseranwendung am Herzen

Da die Laserwirkung bei der TMLR auf einer Vaporisierung des Gewebes basiert, besteht bei ihrem Einsatz grundsätzlich die Gefahr der Zerstörung funktionell wichtiger myokardialer Strukturen, wie beispielsweise des subvalvulären Halteapparates der Mitralklappe oder von Koronararterienästen. Daneben führt die thermische Lasereinwirkung zur Denaturierung von Eiweißmolekülen auch außerhalb des eigentlichen Laserkanals, woraus in Abhängigkeit vom verwendeten Lasertyp weiträumigere Nekrosebildungen resultieren können. Schließlich wurden während des Anlegens der TMLR-Kanäle komplexe Herzrhythmusstörungen beobachtet, die insbesondere bei den Patienten mit schwerer diffuser KHK, die ja bei allen TMLR-Kandidaten vorliegt, lebensgefährlich sein können.

Unsere Untersuchungen und Überlegungen zu den Sicherheitsaspekten der transmyokardialen Laserrevaskularisation sind in diesem Kapitel zusammengefaßt.

6.1 Induktion maligner Rhythmusstörungen durch ungetriggerte Lasersysteme

6.1.1 Einleitung und Aufgabenstellung

Bis zur Mitte der neunziger Jahre fand nur der hochenergetische Heart-Laser® für den Einsatz am schlagenden Herzen Verwendung. Mit dem zunehmenden Einsatz der transmyokardialen Laserrevaskularisation wurde dann aber eine wachsende Anzahl verschiedener Laser von den Herstellern angeboten, mit denen eine TMLR erfolgen kann.

Während anfangs Niedrigenergielaser nur am kardioplegierten Herzen eingesetzt wurden, empfahlen später immer mehr Firmen auch den Einsatz ihrer Laser am schlagenden Herzen. Niedrigenergielaser benötigen für das Anlegen eines Laserkanals einige Sekunden Zeit. Um dabei die Herzaktionen so wenig wie möglich zu stören, verfügen diese Laser in der Regel über eine EKG-Triggerung.

Mit der Idee, die Laserstrahlung EKG-getriggert, also nur in bestimmten, genau definierten Phasen des Herzzyklus abzugeben, wurde zwei verschiedenen Überlegungen Rechnung getragen:

  1. ist seit langer Zeit bekannt, daß mechanische oder elektrische Einwirkungen auf das Herz insbesondere in der Repolarisationsphase zu Rhythmusstörungen führen können, die über einfache Extrasystolen hinaus gehen und durchaus zu lebensbedrohlichen Zuständen (Kammerflattern, Kammerflimmern) führen können. Dies ist insbesondere bei Patienten mit schwerer koronarer Herzerkrankung der Fall, wie sie durch ein Kollektiv von Kandidaten für die TMLR repräsentiert werden.
  2. soll durch die ausschließliche Abgabe von Laserenergie in der Phase der maximalen Füllung des linken Ventrikels, die elektrokardiographisch der R-Zacke entspricht, das Beschädigen der Papillarmuskeln und insbesondere der Chordae tendineae der Mitralklappe vermieden werden, da das Blut im linken Ventrikel „überschüssige“ Laserenergie in hohem Maße absorbiert. Diese Absorption geschieht je nach verwendetem Lasertyp entweder durch das im Blut enthaltene Hämoglobin oder durch Wasser.

Schließlich drängten Ende der neunziger Jahre zunehmend Firmen auf den Markt, die ungetriggerte TMLR-Systeme anboten. Mit diesen Lasern sollte ebenfalls eine TMLR ohne Sicherheitsbedenken für den Patienten möglich sein.


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Das Auftreten von Arrhythmien bei Verwendung nicht-EKG-getriggerter Laser im Vergleich zu EKG-getriggerten Systemen sollte daher systematisch am Tiermodell untersucht werden. Neben der Häufigkeit der Induktion von Arrhythmien sollte dabei auch ihr klinischer Schweregrad Beachtung finden.

6.1.2 Untersuchungsmodell

Die experimentelle Untersuchung erfolgte an sieben Hunden (20 bis 30kg Körpergewicht) und einem Schwein (ca. 40kg Körpergewicht). Alle in dieser Studie untersuchten Tiere wurden in Übereinstimmung mit den „Principles of Laboratory Animal Care<45>“ bzw. dem „Guide for the Care and Use of Laboratory Animals<46>“ behandelt<47>.

6.1.3 Behandlungs- und Untersuchungsprotokoll

Die Tiere wurden durch i.v.-Injektion von 15ml Pentobarbital 2.5% als Bolus in Narkose versetzt und es erfolgte die Anlage einer invasiven arteriellen Druckmessung sowie eines 6-Kanal-EKGs. Sodann wurde der Thorax über eine linke anterolaterale Thorakotomie eröffnet. Nach Retraktion der Lunge und Eröffnen des Pericards wurden seitliche Pericardhochhaltenähte angelegt. Der linke Ventrikel war auf diese Weise von allen Seiten leicht zugänglich.

Nach einer präoperativ erstellten Randomisierungstabelle wurden nun in vorher genau definierten Regionen des linken Ventrikels entweder mit dem EKG-synchronisierten oder mit dem asynchronen Laser TMLR-Kanäle angelegt und gleichzeitig EKG-Aufzeichnungen erhoben. Die jeweilige Laserregion und der Lasertyp wurden also zufällig (nach Randomisierungstabelle) ausgewählt.

Da Rhythmusstörungen an ischämischem Myokard leichter ausgelöst werden können als an normal durchblutetem Herzmuskelgewebe, wurde bei zwei Versuchstieren (ein Hund und ein Schwein) vor Applikation der Laserstrahlung eine Myokardischämie durch Ligatur des RIVA in seinem medialen Drittel erzeugt („Ischämiegruppe“). Beide Tiere wurden anschließend durch kontinuierliche Applikation eines Antiarrhythmikums (Lidocain® (Hund) bzw. Bretylium® (Schwein)) rhythmusstabilisiert, so daß unmittelbar vor Laseranwendung wieder ein stabiler Sinusrhythmus ohne Extrasystolen vorlag. Auf diese Weise sollte die klinische Situation bei TMLR-Patienten, bei denen fast immer ischämische Myokardareale existieren, besser simuliert werden.

Die technischen Parameter der verwendeten Laser und deren Einstellung können der Tab. 33 entnommen werden.


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Tab. 33: Technische Parameter der verwendeten Laser

 

EKG-synchronisiertes System

Asynchrones System

Lasertyp

Ho:YAG

Ho:YAG

Wellenlänge

2.1 µm

2.1 µm

Hersteller

CardioGenesis Inc.

Schwartz Electro-Optics

EKG-Triggerung

durch R-Zacke

keine

Energie pro Puls

2.0 Joule

1.4 Joule

Repetitionsrate

bursts aus 3 Pulsen

5 Hz

Pulslänge

350 ± 30 ms

300 ± 30 ms

Die intraoperativ verwendeten TMLR-Handstücke und optischen Fasern waren für beide Systeme identisch. Sie wurden epikardial unter leichtem Druck aufgesetzt. Der Laser-Prozeß wurde bei dem Cardiogenesis-System durch Tritt auf einen Fußschalter begonnen, während der asynchrone Laser durch eine zweite Person auf ein Kommando hin ausgelöst wurde. Es wurde jeweils so viel Energie abgegeben, bis die Spitze des Handstückes das Ventrikelkavum erreicht hatte, was durch ein Nachlassen des Gegendruckes deutlich spürbar wurde. Ein pulsatiles Bluten aus dem Laserkanal bestätigte diesen Befund. In typischer Weise wurde durch 2-3 minütiges Aufdrücken einer Kompresse wieder Bluttrockenheit erzielt. Das Übernähen einzelner Laserkanäle war in keinem Falle notwendig. Auf diese Weise wurden bei jedem Tier 20 Kanäle angelegt, insgesamt also 160 Laserkanäle, von denen jeweils 80 mit dem asynchronen System und 80 mit dem EKG-getriggerten Laser angelegt wurden.

Intraoperativ erfolgte eine regelmäßige Adjustierung der Laser, um etwaige Schwankungen der applizierten Laserenergie durch veränderte Transmissionsbedingungen auszugleichen.

Nach Beendigung der EKG-Aufzeichnungen wurden die Tiere getötet.

6.1.4 Ergebnisse

Die acht Tiere wurden entsprechend dem Behandlungsprotokoll einer TMLR unterzogen. Jedes Tier erhielt 20 TMLR-Kanäle, wobei 10 mit dem asynchronen Laser und 10 mit dem EKG-getriggerten Lasersystem angelegt wurden (Ausnahme „Ischämiegruppe“, s.u.). Die EKG-Aufzeichnungen wurden unmittelbar vor Anlage des ersten TMLR-Kanals begonnen und kontinuierlich fortgeführt. Sie endeten frühestens 30 Sekunden nach Anlage des letzten Laserkanals.

Die Gesamtzahl der aufgetretenen schweren Arrhythmieepisoden wurde ermittelt und ist in Abb. 45 in Abhängigkeit vom verwendeten Lasersystem dargestellt. Schwere Arrhythmieepisoden wurden dabei definiert als Salven, ventrikuläre Tachykardien, Kammerflattern oder -flimmern.


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Abb. 45: Anzahl aufgetretener schwerer Arrhythmieepisoden (Abszisse) in Abhängigkeit vom verwendeten Lasersystem bezogen auf die Gesamtzahl der erzeugten Laserkanäle.

Während es bei Verwendung des EKG-getriggerten Lasers bei 40% der angelegten Laserkanäle zu keinerlei schweren Rhythmusstörungen kam und bei weiteren 25% nur einmalig Rhythmusstörungen auftraten, führte die Verwendung des ungetriggerten Lasers in fast der Hälfte der Kanäle zu 9 oder mehr Episoden von schweren Arrhythmien.

Die beiden Tiere der „Ischämiegruppe“ zeigten weit ausgeprägtere Rhythmusstörungen. So führte bereits die Anlage des ersten Kanals mit dem ungetriggerten Laser bei dem Hund zu einer ventrikulären Tachykardie gefolgt von Kammerflimmern. Trotz mehrerer Kardioversionsversuche gelang es bei diesem Tier nicht, wieder einen stabilen Herzrhythmus herzustellen und es verstarb in tabula. Ein ähnliches Verhalten zeigte das Schwein, wenngleich es nach mehrfacher Kardioversion wieder einen Sinusrhythmus erlangte, so daß das Experiment beendet werden konnte.

Die Verwendung eines nicht-EKG-getriggerten Lasers führte also in fast jedem Falle zum Auftreten ventrikulärer Herzrhythmusstörungen, die insbesondere bei Vorliegen einer myokardialen Ischämie lebensbedrohlichen Charakter erlangen kann.


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6.1.5 Diskussion

Das Erlangen eines festen Stellenwertes der transmyokardialen Laserrevaskularisation in der chirurgischen Therapie der koronaren Herzerkrankung setzt eine hohe Sicherheit der Laseranwendung für den Patienten voraus. Die vorliegenden Ergebnisse legen es nahe, am schlagenden Herzen ausschließlich EKG-getriggerte Laser zu verwenden, um die Induktion lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen durch die Laseranwendung zu verhindern. Insbesondere am ischämischen Herzen, wie es bei einer Vielzahl der TMLR-Patienten vorliegt, erscheint die Anwendung ungetriggerter Lasersysteme daher nicht vertretbar.

Wenngleich die technischen Laserparameter hinsichtlich Pulslänge und Energie pro Puls bauartbedingt bei den beiden verwendeten Lasern nicht absolut identisch sein konnten, so scheinen uns die Ergebnisse doch eindeutig auf die Überlegenheit des EKG-getriggerten Systems hinsichtlich der untersuchten Zielgrößen hinzuweisen. Neben den untersuchten Hunden wurde mit der Verwendung eines Schweins bewußt eine zweite Spezies gewählt, um eventuelle Verfälschungen des Ergebnisses durch die bei Hunden bekannte ausgeprägte Kollateralisierung zwischen den einzelnen großen Koronararterienästen zu eliminieren. Durch diesen hohen Kollateralisierungsgrad könnte bei Hunden zumindest theoretisch eine erhöhte Arrhythmieschwelle bestehen.

In der Literatur sind nur wenige Arbeiten zur Induktion von Rhythmusstörungen während der transmyokardialen Laserrevaskularisation publiziert.

So fanden Kadipasaoglu et al. in einem Tierversuch ventrikuläre Tachykardien bei Verwendung des CO2-Heart-Lasers® nur bei 3% der erzeugten Kanäle. Mit Ho:YAG- oder Excimer-Lasern war dies hingegen bei 70% der angelegten Kanäle der Fall [173]. Diese Ergebnisse zeigen, daß nicht nur die Frage einer eventuellen EKG-Triggerung unter Sicherheitsaspekten von Bedeutung ist. Offensichtlich sind Systeme, bei denen die Laserstrahlung in eine optische Faser eingekoppelt wird, welche direkt epikardial auf das Myokard aufgesetzt und dann unter Abgabe von Laserenenergie vorgeschoben wird, arrhythmogener als Laser, die nach dem Prinzip des Freistrahls arbeiten.

6.1.6 Zusammenfassung

Die Verwendung eines ungetriggerten Ho:YAG-Lasers führte im Tierexperiment im Vergleich zu einem EKG-getriggertem System signifikant häufiger zu ventrikulären Herzrhythmusstörungen. Diese können insbesondere beim Vorliegen einer Myokardischämie lebensbedrohlichen Charakter erlangen. Eine TMLR am schlagenden Herzen sollte daher nur mit EKG-getriggerten Lasersystemen erfolgen.

6.2 Das Ausmaß der myokardialen Schädigung durch die Lasereinwirkung

6.2.1 Einleitung und Aufgabenstellung

Da bei der TMLR durch Vaporisation von Gewebe Kanäle in vitalem Myokard erzeugt werden, resultiert aus jeder Operation ein Verlust an kontraktilem Herzmuskel. Aus unseren histologischen Untersuchungen und denen anderer Arbeitsgruppen (s. Kapitel 4) ist bekannt, daß nach TMLR mit einem CO2-Heart-Laser® der Laserkanal mit seinem Radius von 500 µm von einer Nekrosezone umgeben ist, die ebenfalls ca. 500 µm Breite aufweist. Daraus würde bei 30 angelegten Laserkanälen nur ein Verlust von knapp 1 cm2 Ventrikelwand resultieren. Legt


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man hingegen die Zahlen von Schweitzer et al. [374] zugrunde, wären dies 2.6 cm2 und nach Lutter et al. bei 30 Laserkanälen sogar 23 cm2 [246].

Insbesondere im letzten Fall sollte dies klinisch in einer früh postoperativ reduzierten Kontraktilität und in einem Anstieg der Serumkonzentration der Enzyme Creatinkinase und Creatinkinase-MB Ausdruck finden.

Da bislang eine systematische Untersuchung dieser Problematik an einer größeren Patientengruppe nicht publiziert wurde, besteht jedoch noch Unklarheit darüber, ob diese Enzyme nach TMLR in gleicher Weise wie nach Bypassoperationen zu interpretieren sind. Bislang wurde nämlich auch diskutiert, ob die Hitzedenaturierung der Eiweiße in der Umgebung der Laserkanäle vielleicht zwar zu einer Nekrose, nicht aber zu einem nennenswerten Anstieg der Enzyme im Blut führen würde, weil diese möglicherweise strukturell so verändert sein könnten, daß sie mit den laborchemischen Standardtest nicht nachgewiesen werden können.

6.2.2 Methodik

Wir analysierten bei 163 Patienten, die eine isolierte TMLR erhielten, in den ersten 7 postoperativen Tagen den Verlauf der Serumkonzentrationen der Creatinkinase und des Isoenzyms CK-MB. Dabei bestimmten wir jeweils die Maximalwerte der Enzyme und die Zeitdifferenz zwischen der Operation und dem Auftreten dieses Maximalwertes (fortan mit ‚Zeitdifferenz’ bezeichnet). Diese Werte wurden mit den Daten einer Kontrollgruppe verglichen, die sich aus 35 konsekutiven ACVB-Patienten und 30 konsekutiven Re-ACVB-Patienten des gleichen Behandlungszeitraumes zusammensetzte. In der TMLR-Gruppe wurde zusätzlich präoperativ und am Entlassungstag echokardiographisch die linksventrikuläre Ejektionsfraktion bestimmt, um mögliche Korrelationen zwischen dem Enzymverlauf und einer eventuellen Abnahme der Kontraktilität zu erfassen. Alle Echokardiographieuntersuchungen erfolgten durch den gleichen Untersucher mit ein und demselben Gerät.

Zusätzlich wurde für die TMLR-Patienten die Beziehung zwischen dem postoperativen Verlauf der Enzymkonzentrationen sowie der Veränderung der LVEF und den intraoperativ gewählten technischen Laserparametern applizierte Kanalanzahl, applizierte Gesamtenergie, mittlere und maximale Energie pro Kanal untersucht.

Für quantitative Meßparameter wurden Mittelwert und 95 % -Konfidenzintervall bzw. Standardabweichung ermittelt. Die graphische Darstellung erfolgte mittels Box-Plots. Gruppenvergleiche wurden mit t-Tests bzw. Pearson's-Chi²-Test durchgeführt. Im Fall von mehreren zu vergleichenden Gruppen wurde eine Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt, wobei der Fehler 1. Art (alpha) nach der Methode von Scheffe adjustiert wurde. Weiterhin ermittelten wir den Korrelationskoeffizienten nach Pearson für die Analyse der Korrelation von Enzymwerten und LVEF-Änderung. Als Signifikanzniveau wurde p<0,05 festgelegt.

6.2.3 Ergebnisse

In den 3 Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Alters der operierten Patienten. Alle Patienten litten an einer koronaren Dreigefäßerkrankung. In der TMLR-Gruppe war der Anteil der voroperierten Patienten mit 91.4% signifikant höher als in der Gesamt-Kontrollgruppe mit 46%. Innerhalb der beiden Untergruppen des Kontrollkollektivs gab es hinsichtlich aller analysierten Parameter keine signifikanten Unterschiede. Bei allen Patienten fiel zeitlich das Maximum der Gesamt-CK auch auf das Maximum der CK-MB.


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In der TMLR-Gruppe wurden mit 607,8 ± 558,4 U/l signifikant höhere Gesamt-CK-Werte und mit 30,4 ± 43,4 U/l tendenziell, aber nicht signifikant höhere CK-MB-Werte als in den beiden Kontrollgruppen (Gesamt-CKmax 285,0 ± 292,3 U/l, CK-MBmax 24,6 ± 25,1 U/l) gemessen (s. Tab. 34 und Abb. 46). Der Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK war jedoch in der TMLR-Gruppe signifikant niedriger und erreichte mit im Mittel 4.5 ± 3.0 % zumeist nicht die klinisch bedeutsame 6%-Grenze (s. Abb. 47). In den Kontrollgruppen erreichte dieser Anteil 10.1 ± 6.4%. In der TMLR-Gruppe wurde das postoperative Maximum der CK- und CK-MB-Werte 25 Stunden nach der Operation und damit signifikant später gemessen als in den Kontrollgruppen (8,7 ± 9,1 h, s. Abb. 48). Tabelle 34 gibt einen Überblick über die gemessenen Werte, wobei die Kontrollgruppe in ihre beiden Untergruppen differenziert wurde.

Tab. 34: Überblick über die Messwerte zum postoperativen Verlauf von CK und CK-MB

 

Gruppe

n

Mittelwert

95%-Konfidenzintervall

CKmax [U/l]

TMLR

163

607,7853•<48>?<49>

521,4 - 694,2

ACVB

35

231,3429

156,9 - 305,7

Re-ACVB

30

347,6667

215,1 - 480,2

CK-MBmax [U/l]

TMLR

163

30,4233

23,7 - 33,9

ACVB

30

24,2286

14,2 - 34,3

Re-ACVB

35

25,1333

17,8 - 32,4

Anteil CK-MB [%]

TMLR

163

4,5352•?<50>

4,1 - 5,0

ACVB

35

10,0897

8,0 - 12,2

Re-ACVB

30

10,1315

7,5 - 12,7

Zeitdifferenz [h]

TMLR

162

24,9938•?

22,1 - 27,9

ACVB

30

7,0571

4,11 - 10,0

Re-ACVB

35

10,6333

7,1 - 14,2


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Abb. 46: Maximalwert der CK-MB in den einzelnen Gruppen


146

Abb. 47: Anteil der CK-MBmax an der Gesamt-CKmax in den einzelnen Gruppen


147

Abb. 48: Zeitdifferenz zwischen OP und Maximalwert von CK und CK-MB in den einzelnen Gruppen


148

Abb. 49: Differenz zwischen LVEF am Entlassungstag und präoperativer LVEF in Abhängigkeit von der CK-MBmax


149

Abb. 50: Differenz zwischen LVEF am Entlassungstag und präoperativer LVEF in Abhängigkeit vom Anteil der CK-MBmax an der Gesamt-CKmax

In Tabelle 35 ist eine Übersicht über die intraoperativ gewählten technischen Laserparameter und die applizierte Kanalanzahl dargestellt.

Tab. 35: Technische Laserparameter

 

n

Minimum

Maximum

Mittelwert

Standard-abweichung

Kanalanzahl

163

8

60

31,69

9,01

mittlereEnergie pro Laserkanal [J]

161

10

69

24,70

8,74

maximale Energie pro Laserkanal [J]

161

15

99

35,48

15,24

Applizierte Gesamtenergie [J]

161

144

2164

783,73

360,58

Wir untersuchten, ob es einen Zusammenhang zwischen diesen Parametern und einem deutlichen Anstieg der CK-MB oder gar einem deutlichen Abfall der postoperativ gemessenen LVEF gibt. Einen signifikanten


150

Zusammenhang konnten wir jedoch nicht nachweisen. Nur eine schwache Korrelation fanden wir zwischen der gesamten applizierten Laserenergie und der Änderung der LVEF. Ein geringfügiger Zusammenhang bestand zwischen der mittleren Energie pro Laserkanal und der LVEF dahingehend, daß geringere Energien eher mit einem EF-Abfall korrelierten. Die Ergebnisse sind in Abb. 49 für den Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK und in Abb. 50 für die Veränderung der LVEF dargestellt. Tabelle 36 gibt die gemessenen Korrelationskoeffizienten an.

Abb. 51: Kanalanzahl, mittlere und maximale Energie pro Kanal für TMLR-Patienten, die postoperativ einen Anteil der CK-MBmax an der Gesamt-CKmax von über bzw. le 6% aufwiesen

Tab. 36: Korrelation zwischen einzelnen technischen Laserparametern und der LVEF-Differenz bzw. diesen und dem Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK im Serum. Angegeben sind die Pearson-Korrelationskoeffizienten.

 

LVEF-Differenz

Anteil CK-MBmax an Gesamt-CKmax

Gesamtenergie

0,143

0,045

Kanalanzahl

-0,209

0,150

mittlere Energie/Kanal

0,287

-0,071

Energiemax /Kanal

0,253

-0,096


151

Abb. 52: Kanalanzahl, mittlere und maximale Energie pro Kanal für TMLR-Patienten, die postoperativ einen Abfall der LVEF von über 5% bzw. le 5% aufwiesen

6.2.4 Diskussion

Die Beurteilung eines Anstieges der CK und ihrer Isoenzyme ist nach herzchirurgischen Eingriffen mitunter nicht einfach. Die Creatinkinase spielt in der Energiebereitstellung der Zelle eine zentrale Rolle, indem sie die Reaktion von Creatin und ATP zu Creatinphosphat und ADP in den Mitochondrien und im Zytosol reversibel katalysiert. Sie wird daher grundsätzlich bei allen größeren Gewebeuntergängen freigesetzt. Klinisch betrifft dies in erster Linie Skelettmuskulatur, das Herzmuskelgewebe und das Gehirn. Ihre 3 Isoenzyme CK-MM, CK-BB und CK-MB haben ein spezifisches Verteilungsmuster, wobei die CK-MB vor allem im Myokard vorkommt.

Eine detaillierte Analyse des Verlaufs der CK und CK-MB nach TMLR im Vergleich zu Patienten nach anderen herzchirurgischen Eingriffen ist bislang in der Literatur nicht publiziert.

Unsere Ergebnisse legen den Schluß nahe, daß nach TMLR ebenso wie nach Bypassoperationen der CK- und CK-MB-Analyse eine erhebliche Bedeutung in der Diagnostik perioperativer Infarkte zukommt. Auch nach TMLR zeigen die Patienten mit einem besonders deutlichen CK-MB-Anstieg oder einem erhöhten Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK postoperativ vermehrt einen Rückgang der Kontraktilität.

Aus dem zentralen TMLR-Register, dessen Daten 1999 967 Patienten nach TMLR mit dem Heart-Laser® umfaßten und von Burns et al. publiziert worden, ist bekannt, daß ungefähr 3.5% der Patienten in der


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postoperativen Phase nach TMLR einen Myokardinfarkt erleiden [43]. Dies ist wahrscheinlich nicht mehr als nach Bypass-Operationen, mit Sicherheit aber nicht mehr als nach Re-ACVB.

Im Vergleich zu Bypassoperationen kommt es nach TMLR zu einem höheren Anstieg der Gesamt-CK, was durch den Zugang der anterolateralen Thorakotomie erklärt werden könnte, bei der es zur ausgeprägteren Durchtrennung von Skelettmuskulatur als bei einer medianen Sternotomie kommt. Der relative Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK blieb nach TMLR im Gegensatz zu den bypassoperierten Patienten zumeist unter 6%. Es ist daher wahrscheinlich, daß die Menge des durch die thermische Laserwirkung zerstörten kontraktilen Myokards gering ist und funktionell kaum ins Gewicht fällt. Daß dennoch die TMLR-Gruppe die höchsten CK-MB-Werte zeigt, muß außerdem vor dem Hintergrund der Tatsache gesehen werden, daß die Patienten in diesem Kollektiv die schwersten Formen der KHK zeigten, da diese operative Maßnahme erst dann indiziert ist, wenn katheter-interventionelle Maßnahmen oder die operative Revaskularisation durch ACVB nicht mehr möglich ist.

Möglicherweise läuft die Nekrose thermisch geschädigter Myozyten langsamer als nach Ischämie ab, was den verzögerten Anstieg der beiden Enzyme nach TMLR im Vergleich zu Bypassoperationen erklären könnte.

Eine Korrelation zwischen der Menge der applizierten Laserenergie und dem Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK bestand nicht. Nur eine schwache Korrelation fanden wir zwischen der gesamten applizierten Laserenergie und der Änderung der LVEF. Ein geringfügiger Zusammenhang bestand zwischen der mittleren Energie pro Laserkanal und der LVEF dahingehend, daß geringere Energien eher mit einem EF-Abfall korrelierten. Die gemessene Korrelation ist jedoch nicht sehr stark, so daß wir nicht glauben, daraus andere Schlußfolgerungen für die klinische Praxis ableiten zu können, als daß eine TMLR mit dem CO2-Laser nicht zu einer nennenswerten Zerstörung von kontraktilem Myokard führt.

In der Literatur sind zahlreiche tierexperimentelle und einige klinische Arbeiten publiziert, die das Ausmaß der Schädigung des Myokards durch die einzelnen bei der TMLR verwendeten Laser untersuchen. Bei Verwendung eines Ho:YAG-Lasers scheint das Ausmaß der thermischen Nekrosezone, die einen angelegten Kanal umgibt, im Vergleich zur TMLR mit dem CO2-Laser deutlich größer zu sein. Die bei dem ersten Laser resultierende Narbenbildung mit Verlust an kontraktilem Myokard hält Bortone für so wesentlich, daß er fordert, so wenig wie möglich Kanäle anzulegen. Dies steht allerdings im Gegensatz zu der Tatsache, daß auch er in seiner tierexperimentellen Studie keinen signifikanten Creatinkinase- oder Troponin-I-Anstieg nach dem Lasereingriff verzeichnen konnte [30]. Aber auch Kitade et al. verzeichneten im Tiermodell mit einem Ho:YAG-Laser einen fast doppelt so hohen Anstieg der CK-MB und sogar einen 9fachen Troponinanstieg im Vergleich zur TMLR mit dem CO2-Laser [180]. Mit einem Excimer-Laser fanden Mack et al. im Tierexperiment am Schaf keinen signifikanten postoperativen CK-Anstieg nach TMLR [250].

Mueller hat am Schwein die Effekte der TMLR mit einem Ho:YAG-Laser an gesundem Myokard hinsichtlich der regionalen und globalen Kontraktilität gemessen. Er fand zwar 5 Minuten nach Anlegen von jeweils 20 Laserkanälen einen geringfügigen, aber signifikanten Rückgang von LVEF und regionaler Kontraktilität, bereits 30 Minuten postoperativ hatten sich beide Parameter jedoch normalisiert, woraus er schlußfolgerte, daß es sich bei der TMLR um ein ungefährliches Verfahren handele [296]. In einem weiteren Experiment hat er die hämodynamischen Konsequenzen einer maximalen Laserrevaskularisation mit dem Ho:YAG-Laser untersucht. Dazu legte er bei Kälbern so lange TMLR-Kanäle an, bis er einen Kreislaufzusammenbruch verzeichnete. Die Kanäle waren dabei mit 1.75mm Kanaldurchmesser fast doppelt so breit wie beim klinischen Einsatz des Heart-Lasers. Zum Zusammenbruch der Herzfunktion kam es im Mittel nach Anlage von 215 Laserkanälen. Bis dahin waren, abgesehen von einer stetig steigenden Herzfrequenz, hämodynamische Parameter wie PAPm, ZVD, PCW


153

und CI stabil. Wir würden daraus schlußfolgern, daß eine übliche klinische TMLR-Operation mit Anlage von 30-40 Laserkanälen nicht a priori zu einer hämodynamischen Instabilität führt. Mueller et al. zogen den Schluß, daß eine stabile hämodynamische Situation nicht gegen einen gravierenden myokardialen Schaden sprechen muß [300].

In einer vergleichenden Untersuchung am Tiermodell haben Kadipasaoglu et al. mit dem CO2-Laser, dem Ho:YAG- und dem XeCl-Excimer-Laser die 3 hauptsächlich zur TMLR genutzten Lasertypen hinsichtlich ihrer traumatischen Wirkung auf das Myokard untersucht. Sie ermittelten dabei für den Heart-Laser® mit 520 ± 250 µm exakt die gleiche Breite der perikanalikulären thermischen Schädigungszone wie wir (s. Kapitel 4). Die Autoren schlußfolgerten, daß von den untersuchten 3 Lasertypen der CO2-Laser signifikant weniger Myokardnekrose erzeugt als die anderen beiden Systeme [173].

Allerdings besteht bei der TMLR noch zusätzlich die Gefahr, intramyokardial verlaufende Koronararterienäste zu verletzen, denn ihre genaue intraoperative Identifikation ist durch die epiperikardialen Verwachsungen nach den zumeist vorangegangenen Bypassoperationen nicht immer einfach.

Daß dies nicht nur eine theoretisch bestehende Gefahr ist, konnten Sigel et al. in ihrer Publikation über humane Autopsiepräparate nach Laserrevaskularisation eindrucksvoll zeigen. Sie berichteten über einen verstorbenen Patienten, bei dem ein Laserkanal tangential auf eine arteriosklerotische Koronararterie traf. In der Folge kam es nicht nur zur Verletzung des Gefäßes mit späterem thrombotischem Verschluß desselben, sondern auch zur Embolisation von Kalkplaques in die Koronararterienperipherie [385].

6.2.5 Zusammenfassung

Nach einer TMLR kommt der CK- und CK-MB-Analyse ebenso wie nach Bypassoperationen eine erhebliche Bedeutung in der Diagnostik perioperativer Infarkte zu. Auch nach TMLR zeigen die Patienten mit einem besonders deutlichen CK-MB-Anstieg oder einem erhöhten Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK postoperativ vermehrt einen Rückgang der myokardialen Kontraktilität.

Im Vergleich zu Bypassoperationen kommt es nach TMLR wahrscheinlich aufgrund der anterolateralen Thorakotomie zu einem höheren Anstieg der Gesamt-CK. Der relative Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK blieb nach TMLR im Gegensatz zu den bypassoperierten Patienten häufiger unter 6%. Es ist daher wahrscheinlich, daß die Menge des durch die thermische Laserwirkung zerstörten kontraktilen Myokards gering und funktionell nicht von großer Bedeutung ist.

Der beobachtete verzögerte Anstieg der beiden Enzyme nach TMLR im Vergleich zu Bypassoperationen beruht möglicherweise auf einer langsameren Enzymfreisetzung aus thermisch geschädigten Myozyten im Vergleich zu Gewebe, das aufgrund von Ischämie abstirbt.

Eine signifikante Korrelation zwischen der Menge der applizierten Laserenergie und dem Anteil der CK-MB an der Gesamt-CK oder der Änderung der LVEF bestand nicht. Daraus schlußfolgern wir, daß eine TMLR mit dem CO2-Laser nicht zu einer nennenswerten Zerstörung von kontraktilem Myokard führt.

6.3 Auftreten einer operationswürdigen Mitralinsuffizienz nach TMLR

6.3.1 Problemstellung und Methodik

Bei der TMLR besteht neben der Erzeugung einer thermischen Myokardnekrose zusätzlich die Gefahr, daß der Laserstrahl nach Passieren der Herzwand im Kavum des linken Ventrikels auf die Chorden der Mitralklappe trifft und diese zerstört. Daraus resultierte eine akute, oder im Falle einer thermischen Schädigung, die erst später


154

zur Chordenruptur führt, eine subakute Mitralinsuffizienz. Insbesondere bei der Behandlung der basalen Posterolateralwand besteht anatomisch die Möglichkeit, den Mitralhalteapparat zu verletzen (s. Abb. 53).

Abb. 53: Blick in den linken Ventrikel von apikal. Insbesondere basal posterolateral liegen die Chorden der Mitralklappe nahe an der Ventrikelwand.

Wir analysierten die Häufigkeit des Auftretens einer operationswürdigen Mitralinsuffizienz nach TMLR. Alle Patienten wurden dazu 3, 6, und 12 Monate nach der TMLR echokardiographisch untersucht. Mitralinsuffizienzen ab Grad III galten als operationsbedürftig. Zusätzlich wurden die intraoperativen Parameter Kanalanzahl, Zielregionen, applizierte Gesamtlaserenergie, sowie maximal und durchschnittlich applizierte Energie pro Kanal erfaßt.

Intraoperativ erfolgte die Einstellung der technischen Laserparameter zunächst in Abhängigkeit von der präoperativ während der Echokardiographie bestimmten Wandstärke des linken Ventrikels. Unter kontinuierlicher transoesophagealer Echokardiographie erfolgte dann das Anlegen der Laserkanäle.


155

Wenn der Laserstrahl die gesamte Herzwand durchschlagen hat und auf das Blut im linken Ventrikel trifft, wird die verbleibende Energie vom Blut absorbiert, wobei dieses verdampft. Anhand der Menge der entstehenden Gasblasen (Wasserdampf) kann echokardiographisch abgeschätzt werden, ob die abgegebene Laserenergie eher zu hoch oder zu niedrig für die Anlage transmuraler Kanäle im betreffenden Wandareal ist (s. Abb. 54). Die Einstellungen des Lasers wurden dann gegebenenfalls nach jedem Kanal neu adjustiert.

Abb. 54: Intraoperative TEE-Überwachung. Deutlich sichtbar ist die Bildung einer intrakavitären Gaswolke (rechts oben), die sich in der linken Herzkammer verteilt (links unten) und dann während der nächsten Herzaktionen sukzessive ausgeworfen wird (links und rechts unten).

6.3.2 Ergebnisse

Bei 3 von 168 Patienten, die einer isolierten TMLR unterzogen wurden, mußten wir im postoperativen Verlauf echokardiographisch eine operationswürdige Mitralinsuffizienz feststellen. Tabelle 37 gibt einen Überblick über prä-, intra- und postoperative Parameter bei diesen Patienten im Vergleich zum Gesamtkollektiv. Alle drei Patienten erhielten einen Klappenersatz mit Erhalt des subvalvulären Halteapparates und überstanden diesen ohne nennenswerte Komplikationen.


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Tab. 37: Prä-, intra- und postoperative Parameter bei Patienten mit operationswürdiger Mitralinsuffizienz nach TMLR im Vergleich zum Gesamtkollektiv

 

Patient #1

Patient #2

Patient #3

Gesamt-kollektiv

Alter [a]

59

65

75

63.2 ± 7.35

Geschlecht

w

w

m

 

Voroperationen

keine

3fach ACVB

4fach ACVB

2fach Re-ACVB

 

LVEF präoperativ [%]

45

45

40

44.5 ± 11.6

LVEDD präoperativ [mm]

57

59

60

55.5 ± 8.5

MI präoperativ [Grad]

ohne Angabe

I - II

0

63.4% 0

36.6% 1 oder 2

MI vor MKE [Grad]

III

IV

III

 

Kanalanzahl

32

20

43

32 ± 9

davon Kanalanzahl

anterior

lateral

posterior

apikal

4

15

1

12

16

4

6

12

6

7

 

Gesamtenergie [Joule]

584

300

874

822 ± 386

max. Energie pro Kanal

50

56

34

38.5 ± 15.7

mittlere Energie pro Kanal

18

15

20

25.5 ± 9.4

Intervall TMLR-MKE [Monate]

20

16

2

 

intraoperativer Befund

kein Chordenabriß,

ischämische MI

„floppy valve“,

Anulusdilatation,

elongierte Chorden,

Abriß der Pfeilerchorden vom AML

Anulusdilatation,

elongierte Chorden,

Chordenruptur an mittlerer Muschel des PML

 

implantierte Prothese

mech., SJM 31mm

mech., Carbomedics 31mm

biol., Hancock 31mm

 

6.3.3 Diskussion

Auffälligerweise bestand bei Patient #2 bereits vor der TMLR eine Mitralinsuffizienz vom Grad 1-2, so daß wir es für wahrscheinlich halten, daß dieser Befund in dem Zeitraum von 1 Jahr und 3 Monaten nach der Operation sukzessive zunahm, und nicht unbedingt durch die Laseroperation verursacht worden sein muß. Allerdings mußte bei Patient #1 und #2 teilweise mit sehr hohen Laserenergien gearbeitet werden, um transmyokardiale Kanäle zu erzeugen.

Hingegen ist die Tatsache, daß bei Patient #3 bereits 2 Monate nach dem Lasereingriff bei präoperativ unauffälliger Mitralklappe eine drittgradige Mitralinsuffizienz zu beobachten war, hochgradig verdächtig auf eine Schädigung des subvalvulären Halteapparates durch den Laserstrahl. Auch wurde bei diesem Patienten besonders ausgiebig die Lateralwand behandelt. Die applizierte Gesamtkanalanzahl war überdurchschnittlich hoch.

Patienten mit schwerer koronarer Herzerkrankung sind jedoch a priori gefährdet, eine ischämische Mitralinsuffizienz auszubilden, so daß der Einfluß der TMLR nicht exakt abschätzbar ist. Für Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt erleiden, ist bekannt, daß sie in 16% eine chronische mittel- bis hochgradige Insuffizienz der Mitralklappe ausbilden [235]. Nach Hickey et al. zeigen 19% der Patienten, die eine Koronarangiographie erhalten, auch Zeichen einer Mitralinsuffizienz, wobei 3% klinisch signifikant sind [131]. Auf der Basis dieser Zahlen wäre in unserer Gruppe von 168 Patienten mit schwerster diffuser KHK unabhängig von jedem operativen Eingriff mit mindestens 8 Fällen von klinisch bedeutsamer Mitralinsuffizienz zu rechnen.


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Bei immerhin 36% unserer Patienten war bereits vor der TMLR eine Mitralinsuffizienz vom Grad I oder II nachweisbar.

Montijano et al. berichteten über eine Patientin, bei der einen Monat nach TMLR eine akute Mitralinsuffizienz auftrat, die einen Mitralklappenersatz erforderlich machte. Da diese Patienten keinerlei regionale Wandbewegungsstörungen und auch sonst keine Zeichen eines abgelaufenen Myokardinfarktes zeigte, war eine traumatische Lasereinwirkung während der TMLR nicht unwahrscheinlich. Intraoperativ fand sich eine isolierte Chordenruptur [286]. Auch Lansing sah in seiner Gruppe von TMLR-Patienten, die immerhin über 250 Patienten umfaßte, einen Patienten mit operationsbedürftiger Mitralinsuffizienz auf der Basis eines Chordaabrisses. Der Patient wurde erfolgreich einer Mitralklappenrekonstruktion unterzogen [221].

Horvath et al. mußten bei einem von 200 Patienten, die im Rahmen einer multizentrischen Studie analysiert wurden, bereits während der TMLR eine akute Mitralinsuffizienz feststellen, die die Erweiterung des geplanten Eingriffes und den sofortigen Ersatz der Mitralklappe erforderte [140].

Die Tatsache, daß in unserer Patientengruppe alle 3 Fälle bei Patienten auftraten, die wir 1995 und 1996 einer TMLR unterzogen, in den Folgejahren diese Komplikation jedoch nicht mehr beobachtet wurde, läßt möglicherweise auch auf einen gewissen Lerneffekt hinsichtlich der Wahl der minimal nötigen Laserenergie und der topographischen Plazierung der Kanäle hoffen.

6.4 Sonstige unerwünschte Effekte der TMLR

Seit dem Beginn der klinischen Anwendung der TMLR ist bekannt, daß der Laserstrahl nach Passage der Ventrikelwand einen gewissen Anteil des intraventrikulär befindlichen Blutes so stark erhitzt, daß es verdampft. Die resultierenden Wasserdampf-Blasen können echokardiographisch sichtbar gemacht werden (s. Abschnitt 6.3). Die Menge des entstehenden Gases ist dabei proportional zur Restenergie des Laserstrahles beim Erreichen des Ventrikelkavums.

Die entstehenden Gasblasen werden in den folgenden Herzaktionen durch die Aortenklappe ausgeworfen und gelangen so in die Peripherie und damit auch in das Gehirn.

Welche funktionellen Folgen die wiederholte zerebrale Embolisation dieser Gasmengen hat, wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen untersucht. Von Knobelsdorff konnte dabei zeigen, daß es durch die Embolisation weder zu einer veränderten Blutflußgeschwindigkeit in der A. cerebri media noch zu einem nachfolgenden Sauerstoffkonzentrationsabfall im Jugularvenenblut kommt [436]. Grocott et al. haben versucht, den Embolisationseffekt einer TMLR mit dem CO2-Laser zu quantifizieren und infrarotspektroskopisch dessen Einfluß auf die zerebrale Oxigenierung zu messen. Sie konnten dabei nicht nur zeigen, daß die TMLR keinen Einfluß auf die Oxigenierung des Gehirns hatte, sondern sahen auch keinerlei neurologische oder kognitive Defizite bei den behandelten Patienten. Die Autoren hielten es für wahrscheinlich, daß die Gasblasen relativ schnell wieder in Lösung gingen, und somit keine negativen Auswirkungen auf das Gehirn nachweisbar waren [109].


Fußnoten:

<45>

formuliert von der National Society for Medical Research

<46>

National Academy of Sciences (NIH publication 85-23, revised 1985)

<47>

Die experimentelle Untersuchung wurde an der Columbia Universität, New York durchgeführt.

<48>

• signifikanter Unterschied zur Gruppe ACVB (p<0.001)

<49>

? signifikanter Unterschied zur Gruppe Re-ACVB (p<0.001)

<50>


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