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6  Zusammenfassung und Ausblick

Nach mehr als 20 Jahren der CD24 Forschung kann dieses Molekül als ein Zelloberflächenmolekül welches sowohl Zelladhäsions- als auch Signaltransduktionseigenschaften besitzt, angesehen werden. Wie schon erläutert, ist P-Selektin der einzige bislang identifizierte Ligand. Da die CD24-P-Selektin-Interaktion jedoch vom Glykosylierungsmuster des CD24 Moleküls abhängig ist, ist es unwahrscheinlich, dass alle biologischen Eigenschaften, die CD24 zugeschrieben werden, über P-Selektin vermittelt werden. Auf der Zellmembran ist CD24 in sogenannten Lipid-Flöße (englisch: „lipid rafts“) lokalisiert. Dies sind kleine membranständige Mikrodomänen, die als Plattform für die Regulation für Zelladhäsion und Signaltransduktion dienen (Simons et al. 1997). Innerhalb dieser Domänen ist CD24 eng mit src-Kinasen, G-Proteinen und Kalziumkanälen assoziiert. Obwohl für eine Reihe GPI-verankerter Zelloberflächenmoleküle eine durch src-Kinasen vermittelte Signaltransduktion beschrieben ist (Jacobson et al. 1999), wurde eine CD24 spezifische Signalkaskade noch nicht identifiziert. Bei kleinzelligen Lungenkarzinomen ist eine Verbindung von CD24 und src-Kinasen bekannt und in Zellen einer pro-lymphoblastischen Leukämie induzierten CD24 Antikörper unterschiedliche Phosphorylierungsmuster zytoplasmatischer Proteine (Zarn et al., 1996). Möglicherweise spielt die Assoziation von CD24 mit den Lipid-Flößen eine Rolle bei der CD24 abhängigen Modulation der Integrinaktivität. Auch ist denkbar, dass CD24 bei der Steuerung der Zusammensetzung der Lipid-Flöße eine Rolle spielt und somit an der Kontrolle wichtiger Signalwege in der Zelle beteiligt ist.

In Zusammenfassung eigener Arbeiten fand sich eine CD24 Protein Expression in einer Auswahl der häufigsten humanen Karzinome. Darüber hinaus waren, mit Ausnahme des Pankreaskarzinoms, CD24 Positivität oder eine stärkere CD24 Expression mit signifikant früherer Erkrankungsprogression bzw. kürzeren Überlebenszeiten assoziiert. Diese Daten passen zu in vitro Beobachtungen, die eine P-Selektin abhängige pro-metastatische Funktion von CD24 belegen und sind grundsätzlich geeignet, die Bedeutung von CD24 in der metastatischen Progression humaner Karzinome zu untermauern. Einschränkend muss hinzugefügt werden, dass neben den Funktionen der Zelladhäsion weitere tumorrelevante Funktionen von CD24, wie etwa eine zusätzliche Rolle bei der Zellwachstumsregulation, zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht ausgeschlossen werden können.


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Es ist zu erwarten, dass die Beschreibung von CD24 als Prognosemarker in humanen Tumoren neue diagnostische Möglichkeiten eröffnet, die in die klinische Risikostratifizierung zum Zwecke einer individualisierteren Therapieplanung, eingehen. Es bleibt ferner zu prüfen, ob CD24 eine geeignete Zielstruktur für neue, beispielsweise Antikörper-basierte Therapeutika ist.

Die in der vorliegenden Schrift zusammengefassten Arbeiten zeigen, dass Chip-basierte Expressionsprofile tumorrelevante Gene für die weitere Forschung identifizieren können. Allerdings sollte innerhalb der Listen differenziell exprimierter Gene eine hypothesenbasierte Auswahl getroffen werden. Sowohl ALCAM als auch CD24 gehörten beide nicht zu den am differenziellsten exprimierten Genen in unserer Expressionsstudie des Prostatakarzinoms, d.h., beide waren nur in einem Teil der Tumoren überexprimiert. Dennoch waren sie beide vielversprechende Kandidaten für eine weitere Untersuchung, da sie bereits in anderen Tumoren beschrieben worden waren, bzw. funktionelle Studien ihre Tumorrelevanz belegt hatten.

Ein weiterer Aspekt unserer Arbeiten ist die diagnostische Verwendung mehrerer molekularer bzw. immunhistochemischer Marker. Eine Kombination von ALCAM und CD24 erlaubte uns eine präzisere Prädiktion eines PSA-Rezidives, als es durch Einsatz der Einzelmarker möglich war (Anhang 9.1). Dies bedarf natürlich der weiteren Überprüfung, insbesondere bezüglich der Übertragbarkeit auf andere Tumorentitäten. Dennoch wird die Etablierung und Verifizierung derartiger, vorzugsweise immunhistochemischer Multiplexmarker mittelfristig ein wichtiges Arbeitsfeld des forschenden Pathologen sein. Eine Array-basierte Tumorcharakterisierung ist noch kostspielig und wird auch in naher Zukunft nur größeren Instituten zugänglich sein. Hingegen gehört selbst in kleineren Abteilungen die preiswertere Immunhistochemie zur Charakterisierung eines Tumors zum festen Bestand des diagnostischen Repertoires.


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08.06.2005