Aus der Klinik für Neurochirurgie
(Direktor: Prof. Dr. med. W. R. Lanksch)

Die Bedeutung des zerebralen Perfusionsdruckes in
der Behandlung des schweren Schädel-Hirn-Traumas
-
Eine tierexperimentelle Studie

Habilitationsschrift

Zur Erlangung der Venia legendi
für das Fach Neurochirurgie

an der

Charité, Campus Virchow-Klinikum
der Humboldt-Universität zu Berlin

vorgelegt von

Dr. med. Stefan Nikolaus Kroppenstedt

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. J. W. Dudenhausen

Eingereicht am: 15.01.2003

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. J. Meixensberger
2. Prof. Dr. med. J. Piek

Abstract

The optimum cerebral perfusion pressure after severe traumatic brain injury remains to be controversial. In the Lund concept a relatively low cerebral perfusion pressure is preferred, and administration of catecholamines is avoided due to potential catecholamine-mediated cerebral vasoconstriction and other side effects. In contrast, the CPP concept of Rosner recommends elevation of cerebral perfusion pressure, if needed by intravenous administration of catecholamines. Based on this, in an experimental model of traumatic brain injury of the rat (Controlled Cortical Impact Injury) the optimum range of cerebral perfusion pressure after traumatic brain contusion and the effects of catecholamines on posttraumatic cerebral perfusion and development of secondary brain injury were investigated.

The most significant results can be summarized as follows: In the acute phase after brain contusion the range of cerebral perfusion pressure that does not affect the development of posttraumatic contusion volume was found to be between 70 and 105 mm Hg. Reduction of the cerebral perfusion pressure below or elevation above these thresholds increases contusion volume. Elevation of blood pressure by intravenous infusion of dopamine or norepinephrine during the early (4 hours) as well as late (24 hours) phase after trauma results in a significant increase in pericontusional blood flow and brain tissue oxygenation. The increase in cerebral blood flow by elevating cerebral perfusion pressure above 70 mm Hg did not decrease cerebral edema formation. There was no evidence of a catecholamine-induced cerebral vasoconstriction after cortical contusion.

In order to minimize secondary brain injury after cortical contusion, cerebral perfusion pressure should not fall bellow 70 mm Hg. However, a further active elevation of cerebral perfusion pressure does not appear necessary or beneficial. If needed cerebral perfusion pressure can be elevated by administration of catecholamines in the early as well late phase after trauma.

Keywords: traumatic brain injury, cerebral perfusion pressure, cerebral blood flow, laser Doppler, intracranial pressure, cortical impact injury, brain swelling, dopamine, norepinephrine, blood pressue elevation

Zusammenfassung

Die Höhe des optimalen zerebralen Perfusionsdruckes nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma wird kontrovers diskutiert. Während im sogenannten Lund-Konzept ein niedriger Perfusionsdruck angestrebt und die Gabe von Katecholaminen aufgrund potentieller zerebraler vasokonstringierender und weiterer Nebeneffekte vermieden wird, befürwortet das CPP-Konzept nach Rosner eine Anhebung des zerebralen Perfusionsdruckes, wenn notwendig unter intravenöser Gabe von Katecholaminen. Vor diesem Hintergrund galt es, in einem experimentellen Schädel-Hirn-Trauma- Modell der Ratte (Controlled Cortical Impact Injury) den Bereich des optimalen zerebralen Perfusionsdruckes nach traumatischer Hirnkontusion zu ermitteln und den Effekt von Katecholaminen auf den posttraumatischen zerebralen Blutfluss und die Entwicklung des sekundären Hirnschadens zu untersuchen.

Die wesentlichen Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich wie folgt zusammenfassen: In der Akutphase nach Hirnkontusion liegt der Bereich des zerebralen Perfusionsdruckes, welcher die Entwicklung des Kontusionsvolumens nicht beeinflusst, zwischen 70 und 105 mm Hg. Eine Senkung des Perfusionsdruckes unterhalb bzw. Anhebung oberhalb dieser Schwellenwerte vergrößert das Kontusionsvolumen. Die Anhebung des Blutdruckes mittels intravenöser Infusion von Dopamin oder Noradrenalin führt sowohl in der Frühphase als auch in der Spätphase nach Trauma (4 Stunden bzw. 24 Stunden nach kortikaler Kontusion) zu einem signifikanten Anstieg im kortikalen perikontusionellen Blutfluss und in der Hirngewebe-Oxygenierung. Die durch Anhebung des zerebralen Perfusionsdruckes auf über 70 mm Hg induzierte Verbesserung des posttraumatischen zerebralen Blutflusses bewirkte jedoch keine Reduzierung der Hirnschwellung. Für eine Katecholamin-induzierte zerebrale Vasokonstriktion nach kortikaler Kontusion gibt es keinen Anhalt.

Um die Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach kortikaler Kontusion zu minimieren, sollte der zerebrale Perfusionsdruck nach traumatischem Hirnschaden nicht unterhalb 70 mm Hg liegen. Eine Anhebung des Perfusionsdruckes auf über 70 mm Hg erscheint nicht notwendig oder vorteilhaft zu sein. Wenn notwendig, kann sowohl in der Früh- als auch Spätphase nach Trauma der zerebrale Perfusionsdruck mittels intravenöser Gabe von Katecholaminen angehoben werden.

Eigene Schlagworte: Schädel-Hirn-Trauma, zerebraler Perfusionsdruck, zerebraler Blutfluss, Laser Doppler, intrakranieller Druck, Cortical Impact Injury, Hirnödem, Dopamin, Noradrenalin, Blutdruckanhebung

Inhaltsverzeichnis

• 1.  Einleitung
• 2.  Grundlagen
  • 2.1. Pathophysiologisches Konzept des Schädel-Hirn-Traumas
  • 2.2.  Zerebraler Perfusionsdruck und Blutfluss
  • 2.3.  Zerebraler Perfusionsdruck und Blutfluss nach Schädel-Hirn-Trauma
• 3.  Tierexperimentelle Studien zum zerebralen Perfusionsdruck
  • 3.1. Effekt des zerebralen Perfusionsdruckes auf die Entwicklung der Kontusion nach Controlled Cortical Impact Injury
  • 3.2.  Effekt von Dopamin auf posttraumatischen zerebralen Blutfluss, Hirnödem, und Glutamat- und Hypoxanthinspiegel im Liquor
  • 3.3.  Vergleich des Effektes von Dopamin und Noradrenalin auf posttraumatischen zerebralen Blutfluss, EEG-Aktivität, extrazellulären Glutamatspiegel und Hirnödem
  • 3.4.  Vergleich des Effektes von früher und später Noradrenalininfusion auf zerebralen Blutfluss, Mikrozirkulation, Hirngewebe-pO2, und Hirnödementwicklung bei Hirn-traumatisierten Ratten
• 4.  Diskussion der tierexperimentellen Daten in Hinsicht auf die Empfehlungen zur CPP-Therapie des schweren SHT
• 5.  Zusammenfassung
• Literatur
• Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen
• Danksagung
• Erklärung

Tabellen

• Tab. 3.1: Ergebnisse der arteriellen Blutgasanalyse entnommen 5 Minuten vor und am Ende der Blutdruckveränderung*
• Tab. 3.2: Ergebnisse der arteriellen Blutgasanalyse entnommen vor und zu den verschiedenen Zeitpunkten nach kortikalem Trauma*
• Tab. 3.3: Veränderung der Glutamat- und Hypoxanthinkonzentrationen im Liquor in nicht traumatisierten und traumatisierten Ratten nach Infusion von 0.9% NaCl, 10-12 µg/kgKG/min Dopamin oder 40-50 µg/kgKG/min Dopamin
• Tab. 3.4: Ergebnisse der arteriellen Blutgasanalyse entnommen vor und zu den verschiedenen Zeitpunkten nach kortikalem Trauma*
• Tab. 3.5: Ergebnisse der Messung des mittleren arteriellen Blutdruckes (MAD) und intrakraniellen Druckes (ICP) bestimmt vor Controlled Cortical Impact (CCI, hier nur MAD) und vor, während und nach Infusion. Der zerebrale Perfusionsdruck wurde errechnet (CPP = MAD – ICP). Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± SD dargestellt. Die Infusion von Noradrenalin und Dopamin führt zu einem signifikanten Anstieg im posttraumatischen MAD und CPP, während der ICP unverändert bleibt. (* p<0.05 vs vor Infusion).
• Tab. 3.6: Zeitlicher Verlauf des regionalen zerebralen Blutflusses (rCBF) gemessen mit dem Laser Doppler Scanning über der traumatisierten Hemisphäre. Die Infusion von Noradrenalin und Dopamin führt zu einer signifikanten Erhöhung des posttraumatischen rCBF (*p<0.05 vs rCBF 4 h nach Trauma). Der CBF in der Noradrenalin-Gruppe war signifikant höher während Infusion und 30 Minuten nach Beendigung der Infusion verglichen mit der Dopamin-Gruppe (+p<0.05 vs rCBF in der Dopamin-Gruppe).
• Tab. 3.7: Ergebnisse der arteriellen Blutgasanalyse bestimmt in den mit 0.9% NaCl- oder Noradrenalin-behandelten Ratten zum Zeitpunkt 4 und 24 Stunden nach CCI. *
• Tab. 3.8: Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD), intrakranieller Druck (ICP) und zerebraler Perfusionsdruck (CPP) bestimmt vor, während und nach Infusion von 0.9% NaCl oder Noradrenalin 4 und 24 Stunden nach Controlled Cortical Impact (CCI). Infusion von Noradrenalin führt zu einem signifikanten und reversiblen Anstieg im MAD und CPP, während der ICP unverändert bleibt (* p<0.05, n.b. = nicht bestimmt).

Bilder

• Abb. 2.1: Pathophysiologisches Konzept der Differenzierung von Primär- und Sekundärschaden bei Schädel-Hirn-Trauma. CBF: zerebraler Blutfluss, CPP: zerebraler Perfusionsdruck, ICP: intrakranieller Druck, tSAB: traumatische Subarachnoidalblutung (nach Unterberg, 1999).
• Abb. 2.2: Mögliche Effekte vom Schädel-Hirn-Trauma auf die zerebrale Autoregulation [82]. Die intakte Autoregulation wird durch die durchgezogene Linie repräsentiert mit Schwellenwerten bei 50 und 150 mm Hg. Die vollständig aufgehobene Autoregulation (Druck-passives System) wird durch die gepunktete gerade Linie dargestellt. Der CBF ändert sich linear mit dem CPP (Linie B). Eine teilweise aufgehobene Autoregulationskurve wird repräsentiert durch Linie A. Die Autoregulation ist zwischen 80 und 150 mm Hg erhalten, zwischen 50 und 80 mm Hg erfolgt die Hirndurchblutung druck-passiv. In diesem Bereich kommt es zu einem verminderten zerebralen Blutfluss trotz eines CPP, der unter physiologischen Bedingungen adäquat wäre. Die Kreise repräsentieren den mittleren Gefäßdurchmesser unter physiologischen Bedingungen. Unterhalb des Schwellenwertes von 50 mm Hg sind die Gefäße maximal erweitert. In dem Bereich der Autoregulation (50 bis 150 mm Hg) kommt es zur Vasokonstriktion, wenn der CPP ansteigt bzw. Dilatation bei CPP-Abfall. Hierdurch wird der zerebrovaskuläre Widerstand geändert und der CBF konstant gehalten. Bei teilweise aufgehobener Autoregulation (Linie A) ist eine Vasokonstriktion bzw. Dilatation nur innerhalb des Bereiches von 80 bis 150 mm Hg möglich.
• Abb. 3.1: Darstellung des Situs während der Operation und nach Trauma. Die Ratte befindet sich in Narkose und ist im Stereotaxie-Rahmen fixiert. A: Mediane Hautinzision und Entfernung des Temporalmuskels mit Darstellung von Bregma, Lambda und Arcus zygomaticus. B: Osteoklastische Trepanation mit Darstellung der intakten Dura C: Duraaufsicht nach Kontusion. Deutlich zu erkennen ist die subdurale Einblutung.
• Abb. 3.2: Traumamodell der Controlled Cortical Impact Injury (CCII). Abgebildet ist die Kontusionseinheit bestehend aus dem am Stahlrahmen fixierten Kontusionsschlitten mit Bolzen (1) und dem höhenverstellbaren Tisch mit stereotaktischer Halterung, in welche die Versuchstiere fixiert werden (2).
• Abb. 3.3: Einfluss der Blutdrucksenkung auf das Kontusionsvolumen. Vier Stunden nach Impact Injury wurde der MAD mittels „Hypobarer Hypotension” in der jeweiligen Gruppe für 30 Minuten auf den beabsichtigen Druck gesenkt. *p < 0.05 im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• Abb. 3.4: Aufeinanderfolgende Hirnschnitte (5 µm, H&E) der Kontusion von zwei Tieren, welche 28 Stunden nach Trauma getötet wurden. Vier Stunden nach CCII wurde der MAD für 30 Minuten auf 80 mm Hg (links) und 40 mm Hg (rechts) gesenkt. Auf allen coronaren Schnitten ist das Kontusionsareal nach Senkung des MAD auf 40 mm Hg im Vergleich zu 80 mm Hg deutlich größer.
• Abb. 3.5: Einfluss der Blutdruckerhöhung auf das Kontusionsvolumen. Vier Stunden nach Impact Injury wurde der MAD mittels intravenöser Infusion von Dopamin für 3 Stunden auf 120 und 140 mm Hg erhöht. *p < 0.05 im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• Abb. 3.6: Darstellung des ICP und CPP der jeweiligen Blutdruck-Gruppe. Vier Stunden nach Impact Injury wurde der MAD mittels der „Hypobaren Hypotension” für 30 Minuten gesenkt und gemeinsam mit dem ICP aufgezeichnet.
• Abb. 3.7: Darstellung des ICP und CPP der jeweiligen Blutdruck-Gruppe. Vier Stunden nach Impact Injury wurde der MAD mittels intravenöser Infusion von Dopamin für 3 Stunden erhöht und gemeinsam mit dem ICP aufgezeichnet.
• Abb. 3.8: Einfluss des CPP auf das Kontusionsvolumen. Das Kontusionsvolumen ist in prozentualer Veränderung im Vergleich mit der Kontrollgruppe dargestellt. Der sichere Bereich des CPP liegt zwischen 70 und 105 mm Hg. Eine weitere Erniedrigung oder Erhöhung des CPP führt zu einer signifikanten Zunahme des Kontusionsvolumens. *p < 0.05 im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• Abb. 3.9: Darstellung eines Gehirns entnommen 8 h nach Kontusionierung der linken Hemisphäre mittels Controlled Cortical Impact Injury.
• Abb. 3.10: Zeitliche Verlauf des mittleren arteriellen Blutdruckes (MAD; 0.9% NaCl: weiße Kreise, 10-12 µg/kgKG/min Dopamin: graue Kreise, 40-50 µg/kgKG/min Dopamin: schwarze Kreise) und des regionalen CBF (rCBF; 0.9% NaCl: weiße Dreiecke, 10-12 µg/kgKG/min Dopamin: graue Dreiecke, 40-50 µg/kgKG/min Dopamin: schwarze Dreiecke). Der rCBF wurde mittels Laser Doppler Scanning über der traumatisierten Hemisphäre gemessen. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. A: Gemittelte über der gesamten traumatisierten Hemisphäre gemessene CBF. Infusion von 40-50 µg/kgKG/min Dopamin führt zu einer signifikanten Erhöhung des MAD und posttraumatischen rCBF (*p < 0.05 vs rCBF 4 h nach Trauma). B: Gemittelte nur über dem nicht kontusioniertem Gewebe, d.h. vor der Koronarnaht, gemessene CBF. Weder das Trauma noch die Dopamininfusion führten zu einer signifikanten Veränderung des CBF in den verschiedenen Gruppen.
• Abb. 3.11: Posttraumatische Hemisphärenschwellung (A) und Wassergehalt (B) 8 Stunden nach Controlled Cortical Impact. Weder Hemisphärenschwellung noch Wassergehalt in der traumatisierten Hemisphäre unterschieden sich signifikant zwischen den Gruppen.
• Abb. 3.12: Lokale CBF-Häufigkeitshistogramme errechnet aus Daten des Laser Doppler Scanning vor Controlled Cortical Impact (CCI) (A) und vor (B), während der 90-minütigen (C) und nach Infusion (D) von Dopamin (weiße Balken) und Noradrenalin (dunkle Balken). Dabei wurden die gewonnenen Daten den entsprechenden Flussklassen zugeteilt und anschließend die Häufigkeiten zum besseren Vergleich auf 100% normalisiert. Nebenbild: Der mediane lCBF jedes Histogramms. Die Daten werden in Form von Box Plots (Median mit 5 und 95% Perzentile) präsentiert. *: p < 0.05.
• Abb. 3.12: (Fortsetzung). Der CBF war in beiden Gruppen 4 Stunden nach CCI signifikant erniedrigt: Flusswerte unter 60 LD-Einheiten wurden mehr als doppelt so häufig gemessen (B) verglichen mit dem CBF vor CCI (A). Unter der Infusion von Noradrenalin und Dopamin kam es zu einem signifikanten Anstieg des posttraumatischen CBF. Jedoch war dieser CBF Anstieg signifikant höher unter Noradrenalin trotz gleichem CPP (C). Der 30 Minuten nach Beendigung der Infusion gemessene CBF war in der Noradrenalin-Gruppe immer noch signifikant erhöht (D).
• Abb. 3.13: Mittleres Spektral-Power-Band (+SD) des EEG über die Versuchsdauer (Delta:1-3Hz, Theta: 4-7Hz und Alpha: 8-15 Hz). Die Infusion von Katecholaminen führte zu einer signifikanten Erhöhung der kortikalen Aktivität.
• Abb. 3.14: Perikontusionelle extrazelluläre Glutamatkonzentration vor, während und nach Infusion von Noradrenalin und Dopamin. Während der Infusion von Noradrenalin stieg Glutamat signifikant an (*p < 0.05).
• Abb. 3.15: Posttraumatische Hemisphärenschwellung (A) und Wassergehalt (B) zu 8 Stunden nach Controlled Cortical Impact. Weder die Hemisphärenschwellung noch der Wassergehalt in der traumatisierten Hemisphäre unterschieden sich signifikant zwischen den Gruppen (p>0.05).
• Abb. 3.16: Fig. 1 Schematische Darstellung der gewählten Koordinaten für die OxyFlo- und OxyLite- Sonden im Verhältnis zu der sich entwickelnden Kontusion. Die parenchymatösen Sonden wurden in einer Tiefe von 2.5 mm relativ zur Hirnoberfläche platziert. Sonde 2: – 5.20 mm (vom Bregma) und – 4 mm (von der Sagittalnaht) an der Stelle des Traumas (Kontusion). Sonde 1, mehr medial: – 2.3 mm und – 2 mm innerhalb des perikontusionellen Kortex. Die oberflächliche Laser Doppler-Sonde wurde parallel zur Sagittalnaht entlang der Kontusion bewegt (- 2 mm). Die gepunktete Linie stellt die Kontusion zum Zeitpunkt 4 und 24 h nach Trauma dar.
• Abb. 3.17: Zeitlicher Verlauf des mittleren arteriellen Blutdruckes (MAD; 0.9% NaCl: weiße Kreise, Noradrenalin: graue Kreise) und des regionalen kortikalen CBF (rCBF; 0.9% NaCl: weiße Dreiecke, Noradrenalin: graue Dreiecke). Der rCBF wurde mittels Laser Doppler Scanning über der traumatisierten Hemisphäre zum Zeitpunkt 4 Stunden (A) und 24 Stunden nach kortikaler Kontusion (B) gemessen. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. Zu beiden Zeitpunkten führte die Infusion von Noradrenalin zu einem signifikanten Anstieg im MAD und des kortikalen perikontusionellen CBF (*p < 0.05 vs rCBF 4 Stunden oder 24 Stunden nach Trauma).
• Abb. 3.18: Zeitliche Verlauf des lokalen parenchymatösen zerebralen Blutflusses (CBF; A), der Hirngewebe-Oxygenierung (ptiO2, B) und des ptiO2/CBF-Verhältnisses gemessen an der Stelle des Traumas (siehe Abb. 16) und perikontusionell zum Zeitpunkt 4 Stunden nach CCI. Die Infusion von Noradrenalin 4 Stunden nach Trauma bewirkte einen signifikanten Anstieg im lokalen parenchymatösen CBF und ptiO2 in beiden Lokalisationen (*p < 0.05 vs CBF oder ptiO2 vor Noradrenalininfusion), während der ptiO2/CBF-Quotient nur an der Stelle des Traumas anstieg. +p<0.05 vs kein CCI.
• Abb. 3.19: Zeitliche Verlauf des lokalen parenchymatösen zerebralen Blutflusses (CBF; A), der Hirngewebe-Oxygenierung (ptiO2, B) und des ptiO2/CBF-Verhältnisses gemessen an der Stelle des Traumas (siehe Abb. 16) und perikontusionell zum Zeitpunkt 24 Stunden nach CCI. Die Infusion von Noradrenalin 24 Stunden nach Trauma führte zu einem signifikanten ptiO2-Anstieg an der Stelle des Traumas, während sich der lokale parenchymatöse CBF nicht signifikant änderte (*p < 0.05 vs ptiO2 vor Noradrenalininfusion).
• Abb. 3.20: Mittels Intravitalmikroskopie untersuchte Effekte der Blutdruckanhebung mit Noradrenalin auf den Gefäßdurchmesser und die Flussgeschwindigkeit der kortikalen Gefäße zum Zeitpunkt 4 Stunden nach CCI. Noradrenalin steigert signifikant den Gefäßdurchmesser der Arteriolen (A) und die Flussgeschwindigkeit in den Arteriolen und Venolen (B). * p < 0.05 vs vor Noradrenalin.
• Abb. 3.21: Repräsentatives Beispiel für die gestörte Mikrozirkulation und die Effekte der Blutdruckanhebung mit Noradrenalin auf die kortikalen Gefäße zum Zeitpunkt 4 Stunden nach CCI. (Links) Perikontusionelle kortikale Gefäße umgeben von subarachnoidalem Blut mit verengten Arteriolen (schwarze Pfeile). (Rechts) Gleiche kortikale Region wie im linken Bild aufgenommen während der Noradrenalininfusion. Eine Erweiterung der Arteriole (schwarze Pfeile) ist zu erkennen.
• Abb. 3.22: . Posttraumatische Hemisphärenschwellung (A) und Wassergehalt (B) bestimmt 8 und 28 Stunden nach Controlled Cortical Impact. Weder die Hemisphärenschwellung noch der Wassergehalt in der traumatisierten Hemisphäre unterschieden sich zu den entsprechenden Zeitpunkten signifikant zwischen Tieren, denen 0.9% NaCl oder Noradrenalin (NOR) infundiert wurde (p<0.05).