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2.  Grundlagen

2.1. Pathophysiologisches Konzept des Schädel-Hirn-Traumas

Beim Schädel-Hirn-Trauma lassen sich primäre und sekundäre Schädigungen des Gehirns differenzieren (Abb. 2.1). Als Primärschaden sind der hämorrhagische Kontusionsherd, mechanische Schäden der Nervenfasern (”diffuse axonal injury”) und Gefäßläsionen anzusehen. Sie entstehen im Augenblick des Traumas und sind daher einer Therapie nicht zugänglich. Der sekundäre Hirnschaden entwickelt sich über einen Zeitraum von Stunden bis Wochen nach Trauma. Er kann intra- und extrakranielle Ursachen haben. Extrakranielle Ursachen sind vornehmlich die Hypoxie aufgrund einer respiratorischen Insuffizienz und die arterielle Hypotension, denn die Patienten sind oft polytraumatisiert und im Schock [27]. Beides kann im geschädigten Gehirn eine zerebrale Mangelperfusion nach sich ziehen. Sekundärschäden des Gehirns können sich ebenfalls von der primären Läsion ausgehend entwickeln. Von besonderer Bedeutung beim zerebralen Sekundärschaden intrakranieller Ursache sind das Hirnödem und die intrakraniellen Blutungen. Die traumatischen intrakraniellen Blutungen sind unmittelbare Folge einer Gefäßzerreißung und lassen sich in extradurale, welche als epidurale Blutung bezeichnet werden, und intradurale Blutungen, man unterscheidet das subdurale vom intrazerebralen Hämatom und der subarachnoidalen Blutung, einteilen. Die intrazerebralen Hämatome umfassen sowohl echte Hämatome als auch hämorrhagisch infarzierte Kontusionsherde. Durch die intrakranielle Raumforderung führen Hirnödem und die intrakraniellen Blutungen zum Anstieg des intrakraniellen Druckes mit der Folge der sekundären zerebralen Ischämie (Kapitel 2.3.).

Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen nicht genau bekannt sind, spielen auch Trauma-induzierte neurochemische Veränderungen und Veränderungen in der Neurotransmission (z.B. Veränderungen in der Freisetzung und Aufnahme von Neurotransmittern, Veränderungen in der prä- und postsynaptischen Rezeptorbindung) eine wichtige Rolle für die Entstehung des sekundären Hirnschadens [28, 29]. Diese neurochemischen Veränderungen im Gehirn führen u.a. zu einer Störung der Ionenhomöostase mit Zellschwellung und Verminderung des CBF durch direkte Gefäßmodulation (Kapitel 2.3.).

Die Unterscheidung von zerebralem Primär- und Sekundärschaden hat insofern große klinische Bedeutung, weil das übergeordnete therapeutische Konzept beim [Seite 8↓]Schädel-Hirn-Trauma darin besteht, das Gehirn vor sekundären Schädigungen zu bewahren.

Abb. 2.1: Pathophysiologisches Konzept der Differenzierung von Primär- und Sekundärschaden bei Schädel-Hirn-Trauma. CBF: zerebraler Blutfluss, CPP: zerebraler Perfusionsdruck, ICP: intrakranieller Druck, tSAB: traumatische Subarachnoidalblutung (nach Unterberg, 1999).


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2.2.  Zerebraler Perfusionsdruck und Blutfluss

Die Hirndurchblutung bei Gesunden wird im Mittel mit einer Durchblutungsgröße von 58 ml / 100 g Hirngewebe / min angegeben. Obwohl das Gewicht des Gehirnes nur 2% des Körpergewichtes beträgt, erhält es 15-20% des normalen Herzzeitvolumens (700-900 ml/min) und verbraucht 20% des gesamten O2-Bedarfs des Körpers. Die Energieversorgung erfolgt fast ausschließlich über den Metabolismus von Glukose, welche unter physiologischen Bedingungen zu 90% vollständig oxidativ metabolisiert wird. Der Vorrat (Glukose bzw. Glykogen) im Gehirn reicht nur zur Deckung des Energiebedarfes für etwa 1 Minute aus [30]. Eine komplette Unterbrechung des CBF für 4-5- Minuten führt zum Tod des Hirngewebes. Deshalb sind der zerebrale Metabolismus, CBF und die O2-Extraktion eng miteinander gekoppelt [31]. Diese Beziehung wird in der Fickschen Gleichung ausgedrückt (CMRO2: zerebraler Sauerstoffmetabolismus, CBF: zerebraler Blutfluss, AVDO2: arteriovenöse Sauerstoffdifferenz, als Maß für die O2-Extraktion):

CMRO2 = CBF x AVDO2

Der CBF ist vom zerebralen Perfusionsdruck (CPP) und zerebrovaskulären Widerstand (CVR) abhängig und wird analog zum Ohmsche Gesetz (I = P / R; I: Stromstärke, U: Spannung, R: Widerstand) als Quotient aus zerebralem Perfusionsdruck und Gefäßwiderstand berechnet:

Die Höhe des zerebralen Perfusionsdruckes errechnet sich aus dem mittleren arteriellen Blutdruck (MAD) und dem intrakraniellen Druck (ICP):

CPP = MAD – ICP

Der zerebrovaskuläre Widerstand wird durch das Hagen-Poiseuillesche-Gesetz beschrieben (l: Gefäßlänge, η: Blutviskosität, r: Gefäßdurchmesser):

CVR = l x η x 8 / r4

Der entscheidende Faktor für den zerebrovaskulären Widerstand liegt im Gefäßdurchmesser: Vasokonstriktion führt zu einer Erhöhung des Widerstandes,


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während Vasodilatation zu einer Erniedrigung des Widerstandes führt. Unter physiologischen Bedingungen wird der CBF hauptsächlich über Veränderungen des Widerstandes der Gefäße gesteuert. Im Gegensatz zum peripheren Gewebe, wo die kleinen Gefäße die dominierende Rolle spielen, haben zerebral auch die größeren Gefäße, wie z.B. die Arteria cerebri media, eine wichtige Bedeutung in der Regulation des Widerstandes der zerebralen Zirkulation [32].

Für die Aufrechterhaltung des Gefäßtonus hat jede der 3 unterschiedlichen zellulären Schichten der Gefäßwand (Tunica intima: Endothel, media: glatte Muskelzellen und adventitia: Glia und terminale Nervenfasern) eine wichtige Bedeutung [33, 34]. Über eine Reihe von Faktoren (endotheliale, lokal chemische, und neurogene) werden die Veränderungen im zerebrovaskulären Widerstand bzw. der Gefäßweite beeinflusst.

  1. Endotheliale Mediatoren. Eine Reihe von konstringierenden (endothelium-derived contracting factors: EDCFs) und dilatierenden Faktoren (endothelium-derived relaxing factors: EDRFs) wird aus dem Gefäßendothel freigesetzt [33]. Diese Faktoren stehen unter physiologischen Bedingungen in einem empfindlichen Gleichgewicht. Die Freisetzung von endothelialen Mediatoren kann durch verschiedene Stimuli erfolgen wie Neurotransmitter (z.B. Acetylcholin oder Noradrenalin), Autakoide (z.B. Bradykinin) und Scherstress [35].
    EDCFs können eingeteilt werden in a) vasokonstringierende Metabolite der Arachidonsäure (z.B. Isoprostane, Thromboxan A2, Prostaglandin F2α oder Leukotriene), b) Endothelin, einem der potentesten Vasokonstriktoren, und c) Freie Sauerstoffradikale, welche konzentrationsabhängig sowohl eine Vasokonstriktion als auch Dilatation bewirken können [36, 37].
    EDRFs können eingeteilt werden in: a) Stickstoffmonoxyd (NO), b) vasodilatierende Metabolite der Arachidonsäure (z.B. Prostazyklin, Prostaglandin D2 und E2 oder Epoxyeicosatriensäure, c) endothelium-derived hyperpolarizing factor [38, 39] und d) Freie Radikale [36, 37].
  2. Lokal chemische Mediatoren werden aus dem Hirnparenchym freigesetzt und agieren lokal an den glatten Muskelzellen der Gefäße, um eine Dilatation oder Konstriktion zu bewirken. Eine Vielzahl von chemischen Mediatoren sind bekannt, von denen einige besprochen werden sollen [40]:
    Erhöhung der CO2-Konzentration bzw. eine Erniedrigung des pH-Wertes führen zu [Seite 11↓]einer Vasodilatation, gegensinnige Änderungen zur Konstriktion [40]. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Steigerung des pCO2 um 1 mm Hg die Steigerung des Blutflusses ungefähr 3% beträgt. Kaliumkonzentrationen kleiner 3 mM und größer 20 mM bewirken eine Vasokonstriktion, während Konzentrationen zwischen 3-20 mM vasodilatieren. Unter der Einwirkung von Adenosin und ATP beobachtet man eine Vasodilatation. Erhöhung der perivaskulären Osmolarität führt zur Vasodilatation, Erniedrigung zur Konstriktion. Die Bedeutung des Calciums beruht im Wesentlichen auf der modulierenden Wirkung gegenüber anderen Mediatoren. Eine Erniedrigung der Ca2+ Konzentration verstärkt den vasodilatorischen Effekt von H+ und K+.
  3. Verschiedene neurogene Systeme innervieren zerebrale Arterien. Über die Nervenenden werden unterschiedlichste neurogene Faktoren freigesetzt welche in die Tunica media diffundieren und dort an den Rezeptoren der glatten Muskelzellen binden. Daher können die neuronale Aktivität und der lokalen CBF eng miteinander gekoppelt sein, bekannt als Neurovaskuläre-Kopplung [41]. Stimulation des Sympathikus (Mediator: Noradrenalin und Neuropeptid Y) und des zentralen aminergen Systems (Mediator: Noradrenalin und Serotonin) führt zur Vasokonstriktion, während die Stimulation des Parasympathikus (Mediator: Acetylcholin und vasoaktives intestinales Polypeptid) und des Trigeminus (Mediator: Substanz P) zur Vasodilatation führt [34, 42].

Zerebrale Autoregulation:

Unter Autoregulation versteht man die Fähigkeit, den zerebralen Blutfluss trotz Änderungen im Perfusionsdruck konstant zu halten. Eine Erniedrigung des Perfusionsdruckes führt zur Vasodilatation und eine Erhöhung zur Vasokonstriktion (Abb 2.2). Der Bereich, in dem der CBF unter physiologischen Bedingungen konstant gehalten wird, liegt ungefähr zwischen einem unteren mittleren Blutdruckwert von 50 und einem oberen von 150 mm Hg. Außerhalb der genannten Grenzen folgt die Durchblutung passiv dem Perfusionsdruck. Kleinere Arteriolen (< 60 µm) dilatieren proportional häufiger als größere Arteriolen bei einem MAD unterhalb der physiologischen Autoregulationsgrenze, wo hingegen größere Arteriolen mehr bei normalen oder erhöhten Blutdruckwerten reagieren [43, 44]. Die Grenzen können durch verschiedene Faktoren verschoben werden. Zum Beispiel sind bei Erhöhung des pCO2 oder bei chronischer Hypertonie die Grenzen nach oben verschoben [45, 46].

Über den Mechanismus der Autoregulation besteht immer noch Unklarheit. Unter den [Seite 12↓]vorgeschlagenen Mechanismen sind der lokal chemische (metabolische) und der myogene Mechanismus die wahrscheinlichsten.


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2.3.  Zerebraler Perfusionsdruck und Blutfluss nach Schädel-Hirn-Trauma

In vielen klinischen [50, 51, 52, 53, 54, 55] und experimentellen [56, 57, 58, 59] Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass es nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma zu signifikanten Veränderungen im CBF kommt. Die Ursachen für posttraumatische Veränderungen im CBF sind komplex und die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen teilweise unklar. In Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Hirnschädigung, der gemessenen Hirnregion und dem Zeitpunkt der CBF-Messung nach dem Trauma können erniedrigte, normale oder erhöhte CBF-Werte gemessen werden [52, 55, 60, 61].

Nach experimenteller diffuser Hirnschädigung fand sich keine signifikante Reduktion im CBF, und in der Zeit 2 bis 4 Stunden nach dem Trauma wurde eine hyperämische Phase beschrieben [62]. Ähnliche chronologische Veränderungen im CBF wurden auch bei Patienten mit diffuser (im CT keine oder nur kleine Blutungen nachweisbar) Hirnschädigung beschrieben. Die mittels SPECT gemessenen CBF-Werte waren unmittelbar nach schwerem SHT nicht erniedrigt, stiegen dann innerhalb der ersten 3 Tage nach Trauma signifikant an und fielen im weiteren Verlauf wieder in den Normbereich, wobei wesentliche Unterschiede in den verschiedenen Hirnregionen nicht beobachtet wurden [61]. Im Gegensatz dazu zeigten mit dem Xenon-CT durchgeführte CBF-Messungen, dass der CBF in Patienten mit fokaler Schädigung des Hirngewebes innerhalb der Kontusion und im unmittelbaren Randbereich in den ersten Tagen nach Trauma signifikant reduziert ist [60, 63]. In tierexperimentellen Untersuchungen wurde anhand autoradiographischer [56, 57], magnetresonanztomographischer [64], Laser Doppler [65, 66, 67] und intravitalmikroskopischer Untersuchungen [68] gezeigt, dass es innerhalb der ersten 30 Minuten nach fokaler Hirnschädigung zu einer bis zu 24 Stunden nach Trauma andauernden Abnahme der zerebralen Perfusion kommt, welcher eine Phase mit normalem bis erhöhtem CBF zwischen 24 und 72 Stunden nach Trauma folgt [58, 69].

Eine Minderung der zerebralen Perfusion nach Schädel-Hirn-Trauma trägt zu einer weiteren strukturellen und funktionellen Beeinträchtigung bei und bestimmt den neurologischen Verlauf Schädel-Hirn-traumatisierter Patienten maßgeblich [54, 70]. [Seite 14↓]Die Mechanismen für einen erniedrigten zerebralen Blutfluss nach SHT sind nicht vollständig geklärt. Ursächlich für die Erniedrigung des CBF sind systemische und lokale Faktoren. Da sowohl die Höhe des MAD und ICP den CPP bestimmen, können Veränderungen dieser beiden Faktoren zu Veränderungen im CBF führen (Kapitel 2.2.). Das schwere Schädel-Hirn-Trauma ist häufig mit einem Anstieg im ICP und Episoden systemischer Hypotension assoziiert. Es wird geschätzt, dass 70% der Patienten einen erhöhten ICP haben und bei 15-20% der Patienten Hypotensionen auftreten [71, 72]. Inwieweit systemische Blutdruckabfälle oder ICP-Anstiege auf den CBF einwirken, hängt unter anderem davon ab, ob die dadurch bedingte Veränderung im CPP jenseits der unteren Grenzen der Autoregulation liegt und ob die Autoregulation intakt ist (Kapitel 2.2.). Bei Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma kann die Autoregulation teilweise oder komplett aufgehoben sein [73, 74, 75, 76] (Abb. 2.2). In experimentellen Untersuchungen gibt es Hinweise, dass die untere Grenze der Autoregulation nach SHT nach oben verschoben ist [77]. Wenn dies der Fall ist, würde dies bedeuten, dass ein höherer CPP nach SHT notwendig ist, um den CBF normal zu halten. Die der Störung der Autoregulation zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig verstanden. Endotheliale Dysfunktion, Vasospasmus und Freisetzung freier Radikale werden als ursächlich angesehen [78, 79].

Eine Minderung der lokalen zerebralen Perfusion konnte auch bei unverändertem systemischem Blutdruck und ICP gezeigt werden [80]. Dies bedeutet, dass der CBF-Abfall auch auf eine Veränderung von lokalen Faktoren zurückzuführen ist (Kapitel 2.2.), die sich sowohl parallel als auch sequentiell entwickeln und einander bedingen [28, 33, 39, 78].


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Abb. 2.2: Mögliche Effekte vom Schädel-Hirn-Trauma auf die zerebrale Autoregulation [82]. Die intakte Autoregulation wird durch die durchgezogene Linie repräsentiert mit Schwellenwerten bei 50 und 150 mm Hg. Die vollständig aufgehobene Autoregulation (Druck-passives System) wird durch die gepunktete gerade Linie dargestellt. Der CBF ändert sich linear mit dem CPP (Linie B). Eine teilweise aufgehobene Autoregulationskurve wird repräsentiert durch Linie A. Die Autoregulation ist zwischen 80 und 150 mm Hg erhalten, zwischen 50 und 80 mm Hg erfolgt die Hirndurchblutung druck-passiv. In diesem Bereich kommt es zu einem verminderten zerebralen Blutfluss trotz eines CPP, der unter physiologischen Bedingungen adäquat wäre. Die Kreise repräsentieren den mittleren Gefäßdurchmesser unter physiologischen Bedingungen. Unterhalb des Schwellenwertes von 50 mm Hg sind die Gefäße maximal erweitert. In dem Bereich der Autoregulation (50 bis 150 mm Hg) kommt es zur Vasokonstriktion, wenn der CPP ansteigt bzw. Dilatation bei CPP-Abfall. Hierdurch wird der zerebrovaskuläre Widerstand geändert und der CBF konstant gehalten. Bei teilweise aufgehobener Autoregulation (Linie A) ist eine Vasokonstriktion bzw. Dilatation nur innerhalb des Bereiches von 80 bis 150 mm Hg möglich.


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Neben einer endothelialen Schädigung mit nachfolgender Thrombozyten- und Leukozytenaggregation [81] führt die vermehrte Freisetzung von vasokonstringierenden und verminderte Freisetzung von vasodilatierenden Faktoren zu einem Ungleichgewicht mit Vasokonstriktion und Minderung des CBF als Folge (Kapitel 2.2.). Eine vermehrte Freisetzung von Isoprotanen [83], Thromboxan A2, Prostaglandin F2α [84], Leukotrienen, Serotonin [84, 85, 86] sowie Endothelin-1 [84, 85, 86, 87, 88] und freier Radikale [89] nach SHT konnte gezeigt werden. Auf der anderen Seite konnte eine Inaktivierung bzw. verminderte Bildung von vasodilatierenden Mediatoren, wie NO [90, 91, 92, 93] oder endothelium-derived hyperpolarizing factor [38], nach Trauma gezeigt werden.

Veränderungen in der synaptischen Aktivität des Nervensystems begleiten die traumatische Hirnschädigung sowohl in der akuten als auch chronischen Phase [94]. Bei Patienten mit SHT konnten signifikante Erhöhungen von neurogenen Peptiden wie Serotonin [95], Noradrenalin und Dopamin [96, 97] im Blut nachgewiesen werden. Nach experimentellen SHT zeigten sich je nach Region unterschiedliche akute und chronische Veränderungen in den Konzentrationen von Katecholaminen im Hirnparenchym [85, 98]. In klinischen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass erhöhte Konzentrationen von endogenen Katecholaminen mit der Stärke der Hirnschädigung und dem neurologischen Outcome nach SHT korrelieren [99, 100]. Im Gegensatz zu physiologischen Bedingungen ist jedoch nach zerebralem Trauma die Rolle von neurogenen Mediatoren auf zerebrovaskuläre Veränderungen unklar. Es wird vermutet, dass Katecholamine lokal den posttraumatischen CBF über eine Modulation der Autoregulation und des Gefäßwiderstandes beeinflussen können [101, 102]. In Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass erhöhte Konzentrationen von endogenen Katecholaminen mit der Stärke der Hirnschädigung und dem neurologischen Outcome nach SHT korrelieren [99, 100]. Im Gegensatz zu physiologischen Bedingungen ist jedoch nach zerebralem Trauma die Rolle von neurogenen Mediatoren auf zerebrovaskuläre Veränderungen unklar. Es wird vermutet, dass Katecholamine lokal den posttraumatischen CBF über eine Modulation der Autoregulation und des Gefäßwiderstandes beeinflussen können [101, 102].

Die klinische Bedeutung eines erhöhten posttraumatischen CBF ist unklar. Im Gegensatz zur CBF-Minderung konnte ein Zusammenhang zwischen posttraumatischer Hyperämie und dem klinischen Outcome nicht eindeutig nachgewiesen werden [52, 55]. [Seite 17↓]Die ursprünglich postulierte Vermutung, dass Hyperämie eine wesentliche Ursache der posttraumatischen ICP-Erhöhung ist, konnte in späteren Untersuchungen nicht bestätigt werden [52, 74].

Auch die pathophysiologischen Mechanismen, welche der posttraumatischen Hyperämie zu Grunde liegen, sind weitestgehend ungeklärt [55]. In transkraniellen Duplex-Sonographischen Untersuchungen an Patienten mit schwerem SHT konnte gezeigt werden, dass eine gestörte zerebrale Autoregulation bzw. Vasoparalyse signifikant mit der Entwicklung einer Hyperämie assoziiert war [103]. Als weitere mögliche Ursachen einer posttraumatischen Hyperämie werden eine erhöhte zerebrale Glykolyse [104], gesteigerte zerebrale kortikale Aktivität[105] oder die Anreicherung von vasodilatorischen Mediatoren (siehe Kapitel 2.2) im Hirnparenchym [52, 106] diskutiert.


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22.09.2004