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4.  Diskussion der tierexperimentellen Daten in Hinsicht auf die Empfehlungen zur CPP-Therapie des schweren SHT

Basierend auf den Ergebnissen klinischer Studien wurden Empfehlungen zur Therapie von Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma verfasst, welche in den Richtlinien des European Brain Injury Konsortiums (EBIC) bzw. der American Associations of Neurological Surgeons (AANS) niedergelegt sind [25, 198]. Einige der am kontroversesten diskutierten Punkte sind die Empfehlungen zur Behandlung des zerebralen Perfusionsdruckes [199]. Unklarheit besteht darin, wie hoch der CPP mindestens sein muss, um eine adäquate Versorgung von Patienten mit schweren SHT zu gewährleisten, und ob eine zusätzliche Erhöhung des CPP oberhalb dieses Wertes einen zusätzlichen positiven oder negativen Effekt hat. Aufgrund der divergenten Meinungen werden unterschiedliche Therapie-Konzepte aufgestellt (siehe Kapitel 1.).

Die Definition, was unter einem adäquaten CPP zu verstehen ist, unterscheidet sich in den verschiedenen Therapie-Konzepten. Im Lund-Konzept wird der minimale CPP, der nicht zu einer zerebralen Ischämie führt, als optimal angesehen. Ziel ist ein CPP von 60 mm Hg und wenn notwendig, wird zur Kontrolle von erhöhten ICP-Werten ein CPP von 50 mm Hg empfohlen [199]. Eine weitere Erhöhung des CPP würde aufgrund des gesteigerten hydrostatischen kapillären Druckes und dadurch vermehrter transkapillärer Filtration zu einer Zunahme des Hirnödems führen [199]. Desweiteren steht man der Gabe von Katecholaminen zur Anhebung des MAD kritisch gegenüber, da aufgrund der potentiellen Katecholamin-induzierten zerebralen Vasokonstriktion das Risiko eines verminderten CBF trotz Anhebung des arteriellen Blutdruckes besteht [12, 199]. Im Gegensatz dazu wird in dem von Rosner postulierten CPP-Konzept empfohlen, dass der CPP oberhalb der unteren Grenze der Autoregulation liegen soll [10, 19]. In diesem Konzept wird davon ausgegangen, dass die Autoregulation nach SHT intakt ist, dass jedoch die untere Grenze nach rechts bzw. zu höheren Werten verschoben ist. Deshalb soll der CPP oberhalb von 70-80 mm Hg liegen, und wenn notwendig, mit Katecholaminen angehoben werden [10, 19]. Eine weitere Erhöhung des CPP würde bei erhaltener zerebraler Autoregulation aufgrund der dadurch bedingten zerebralen Vasokonstriktion zur Reduktion des intrazerebralen Blutvolumens und somit zum Abfall des intrakraniellen Druckes führen [10]. In den aktuellen Richtlinien des EBIC und der AANS wird ein [Seite 82↓]CPP oberhalb von 70 mm Hg empfohlen. Falls notwendig soll dies durch Gabe von Katecholaminen erreicht werden [25, 198].

Die intravenöse Gabe von Katecholaminen zur MAD-Anhebung 4 und 24 Stunden nach kortikaler Kontusion führte in dieser tierexperimentellen Studie zu keiner Minderung der kortikalen und subkortikalen Perfusion weder in der Kontusion, perikontusionell noch in nicht-traumatisierten Hirnregionen. Vielmehr wurde der CBF signifikant erhöht. Insofern sprechen die Ergebnisse dieser Untersuchung gegen die von den Befürwortern des Lund-Konzeptes hervorgebrachten Bedenken, dass die Gabe von Katecholaminen nach schweren SHT den CBF mindern könne.

Die Anhebung des MAD mittels intravenöser Gabe von Katecholaminen in der Früh- und Spätphase nach kortikaler Kontusion führte in dieser Studie weder zu einer Senkung des ICP noch zu einer signifikanten ICP-Anhebung. Auch in anderen klinischen Untersuchungen an Patienten mit gestörter oder intakter zerebraler Autoregulation nach schwerem SHT konnte nicht gezeigt werden, dass bei Anhebung des CPP ein signifikanter ICP-Abfall erfolgt, jedoch zeigte sich auch kein signifikanter ICP-Anstieg [50, 200, 201]. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass eine Anhebung des CPP selbst bei intakter zerebraler Autoregulation nicht unbedingt zu einer ICP-Minderung führt wie von Rosner postuliert [10].

Trotz Verbesserung des posttraumatischen CBF durch Anhebung des CPP kam es unter diesen Studienbedingungen zu keiner Verminderung der Hirnschwellung. Die 4stündige Anhebung des CPP in der Frühphase nach Trauma führte eher zu einer stärkeren Ödementwicklung. Als mögliche Ursache für die vermehrte Ödementstehung kommen ein augrund des erhöhten CPP gesteigerter hydrostatischer kapillärer Druck und dadurch vermehrte transkapilläre Filtration in Frage wie im Lund-Konzept beschrieben [199]. Daher sollte eine Erhöhung des CPP über das notwendige Maß hinaus kritisch beurteilt werden.

Zur Klärung der Frage, wie der notwendige bzw. adäquate CPP nach SHT definiert werden kann, wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, in welchen der Zusammenhang zwischen dem CPP und der zerebralen Oxygenierung oder dem CPP und dem CBF analysiert wurde. In einer prospektiven Untersuchung an 66 Patienten mit schweren SHT zeigte sich keine Korrelation zwischen dem CPP und der jugularvenosen O2-Sättigung sowie dem CBF innerhalb eines Bereiches von 60 [Seite 83↓]bis 130 mm Hg [202]. In zwei anderen prospektiven Studien an 21 Patienten mit schweren SHT bewirkte die Steigerung des CPP von 32 auf 67 mm Hg eine Verbesserung der Hirngewebeoxygenierung um 62%, während eine weitere Steigerung zu keiner zusätzlichen Verbesserung der Oxygenierung führte [117, 203]. Die Senkung des CPP auf unter 70 mm Hg führte zu einer Senkung der jugularvenosen O2-Sättigung, während oberhalb von 70 mm Hg keine Korrelation gefunden wurde [204]. Unterhalb eines CPP von 60 mm Hg bestand eine signifikante Korrelation zwischen CPP und der Hirngewebeoxygenierung [205]. Die Ergebnisse dieser klinischen Untersuchungen zeigen, dass eine Anhebung des CPP auf über 60-70 mm Hg zu keiner weiteren Verbesserung der zerebralen Oxygenierung führt.

In dieser experimentellen Studie führte die Anhebung des CPP von 80 auf 109 mm Hg zum Zeitpunkt 4 Stunden nach Trauma zu einem signifikanten Anstieg der perikontusionellen Perfusion und Gewebeoxygenierung, während ähnlich wie bei den Resultaten der klinischen Studien zum späteren Zeitpunkt nach Trauma die CPP-Anhebung beide Parameter nicht signifikant beeinflusste. Im Gegensatz zu dieser tierexperimentellen Untersuchung wurde in keiner der klinischen Studien die Perfusion oder die Hirngewebeoxygenierung selektiv in der perikontusionellen Region bestimmt, und die Messungen wurden auch nicht in der unmittelbaren Frühphase nach Trauma durchgeführt. Daher bleibt zu klären, ob in der Frühphase nach SHT eine Anhebung des CPP auf über 70 mm Hg bei Patienten mit zerebraler Kontusion die Perfusion oder Gewebeoxygenierung in der vulnerablen perikontusionellen Region zusätzlich verbessern kann und ob dies einen positiven Effekt auf Entwicklung der Kontusion hat.

In einer weitern klinischen Studie wurde der Zusammenhang zwischen dem CPP und dem zerebralen Metabolismus untersucht. In 27 Patienten mit schweren SHT wurde nach Operation einer fokalen zerebralen Läsion eine Mikrodialyse-Sonde in die unmittelbare Umgebung der Läsion (Penumbra) platziert. Die Reduktion des CPP von 73 auf 62 mm Hg während der ersten 72 Stunden nach Therapiebeginn (pharmakologische Senkung des MAD gemäß dem Lund-Konzept) führte zu einer Senkung des interstitiellen Glycerols (Maß für den Abbau der Zellmembran) sowie einer Senkung des Laktat/ Pyruvat Verhältnisses (Indikator für einen aeroben bzw. anaeroben Metabolismus) und des Glutamats [206]. In einer kombinierten Mikrodialyse- und PET-Untersuchung an 17 Patienten mit schwerem SHT wurde der [Seite 84↓]Zusammenhang zwischen dem CBF und dem zerebralen Metabolismus untersucht. Zwischen dem CBF, welcher im Mittel mit 27 ml/ 100mg/ min oberhalb der Ischämiegrenze von 18 ml/ 100mg/ min lag, und den Mikrodialyse- Parametern (Glukose, Laktat, Laktat/ Pyruvat, und Glutamat) zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang [207]. Der CPP lag im Mittel bei 80 mm Hg.

In dieser experimentellen Studie führte die Anhebung des CPP von 80 auf 110 mm Hg mittels intravenöser Gabe von Noradrenalin zu einem Anstieg im perikontusionellen extrazellulären Glutamat. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, dass für das vulnerable perikontusionelle Hirngewebe eine Senkung des CPP von 73 auf 62 mm Hg nicht schädigend ist. Desweiteren ist eine Erhöhung des CPP auf oberhalb von 80 mm Hg nicht sinnvoll, da diese zu keiner Verbesserung des posttraumatischen zerebralen Metabolismus’ führt. Die Ergebnisse zeigen auch, dass zur Optimierung der Therapie auf der Intensivstation die intrazerebrale Mikrodialyse mit „Bedside-Monitoring“ hilfreich ist.

Der wichtigste Parameter zu Beurteilung des Effektes einer Therapie bei Patienten mit SHT ist das neurologische Outcome. In mehreren klinischen Studien wurde der Zusammenhang zwischen dem CPP und dem Outcome nach schwerem SHT untersucht. In einer nicht-randomisierten Untersuchung an nahezu 400 Patienten konnte gezeigt werden, dass ein CPP unterhalb von 60 mm Hg das Outcome signifikant verschlechtert, jedoch führte ein CPP oberhalb von 70-80 mm Hg zu keiner Verbesserung im Outcome [208]. Auch in anderen Untersuchungen zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem CPP < 60 mm Hg und dem neurologischem Outcome [209, 210]. In einer prospektiven, randomisierten Untersuchung an 189 Patienten mit schweren SHT wurden die Folgen einer CBF-orientierten Therapie (CPP > 70 mm Hg, wenn notwendig Gabe von Katecholaminen) mit denen einer ICP-orientierten Therapie (CPP > 50 mm Hg) verglichen [23]. Hierbei zeigte sich, dass unter der CBF-orientierten Therapie die Anzahl der sekundär ischämischen Episoden um 50% reduziert wurden, jedoch kam es zu keiner Verbesserung im neurologischen Outcome, und die Inzidenz des ARDS (acute respiratory distress syndrome) war unter der CBF-orientierten Therapie 5mal so hoch.

Der Zusammenhang zwischen CPP und Kontusionsvolumen, welches eine bedeutende Rolle für das Outcome hat, wurde in dieser Studie untersucht. Unter [Seite 85↓]diesen experimentellen Bedingungen führte die Senkung des CPP von 70 auf 60 mm Hg zu einer signifikanten Vergrößerung des posttraumatischen Kontusionsvolumens, und auch die Anhebung des CPP auf über 105 mm Hg führte zu einer signifikanten Vergrößerung des Kontusionsvolumens. Diese klinischen und experimentellen Ergebnisse zeigen, dass sich das Outcome bei einem CPP unterhalb von 60-70 mm Hg signifikant verschlechtern kann. Eine Anhebung des CPP auf über 70 mm Hg führt zu keiner Verbesserung im Outcome, im Gegenteil, es kann zu negativen Effekten kommen.

Schlussfolgerung

Basierend auf den zurzeit vorhandenen klinischen und experimentellen Daten reicht ein CPP von 60-70 mm Hg aus, um eine adäquate Versorgung der meisten Patienten mit schweren SHT zu gewährleisten. Eine Anhebung des CPP auf über 70 mm Hg führt zu keiner Verbesserung im Outcome und kann sogar negative Auswirkungen haben.

Zu berücksichtigen bleibt jedoch die Heterogenität des Patientenkollektives mit schweren SHT, und dass die pathophysiologischen Abläufe individuell unterschiedlich sein können. Brauchen z.B. Patienten mit langjährigem arteriellen Hypertonus einen höheren CPP als Normotoniker? Variiert der adäquate CPP in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Hirnschädigung oder dem Therapiezeitpunkt nach Trauma? Die pathophysiologischen Abläufe bei diffuser Hirnschädigung unterscheiden sich von denen bei fokaler Schädigung. Der in den ersten Stunden nach Trauma als ausreichend angesehene CPP kann 2-3 Tage später vielleicht nicht mehr ausreichend sein oder umgekehrt. Bestehen Unterschiede in der CPP-Therapie bei jungen und alten Patienten? Bei Kindern wird z.B. ein CPP von 40 mm Hg von mehreren Autoren bereits als adäquat angesehen [211].

Zur Klärung dieser wichtigen Fragen sind weitere randomisierte klinische und experimentelle Untersuchungen notwendig.


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22.09.2004