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1  EINLEITUNG

1.1 Molekulare pädiatrische Endokrinologie

Viele Patienten die im Bereich der Pädiatrischen Endokrinologie betreut werden weisen primäre, angeborene Störungen des Endokrinums auf. In den meisten Fällen spielen komplexe Riskofaktoren und sekundäre Komorbiditäten eine viel geringere Rolle als in der Gruppe erwachsener Patienten und ein Rückschluß auf die molekulare primäre Pathogenese gelingt eher. Ein Neugeborenes mit einer Hypothyreose hat am ehesten eine angeborene Reifungsstörung der Schilddrüse oder einen genetischen Defekt der Schilddrüsenhormonsynthese als zum Beispiel ein hypothyreoter Erwachsener, der häufig eine autoimmune sekundäre Störung der Drüse aufweist die. Daher kann häufig die Differentialdiagnose der meist angeborenen Störungen endokriner Krankheitsbilder im Kindesalter in eine direkte Beschreibung des zugrundeliegenden angeborenen Defekts weitergeführt werden. Die pädiatrische molekulare Endokrinologie kann somit aus der klinischen Differentialdiagnose angeborener Störungen zum Erkenntnisgewinn über die molekularen Grundlagen des Endokrinums beitragen.

Entsprechend dieser Nähe der pädiatrisch-endokrinologischen Differentialdiagnose zur Beschreibung der zugrunde liegenden genetischen Störung gelang uns in den letzten Jahren die Erstbeschreibung drei neuer, bisher nicht bekannter angeborener endokrinologischer Syndrome. Basierend auf der langjährigen klinischen Betreuung einer großen Zahl von Patienten mit angeborenen Störungen des endokrinen Systems in der pädiatrisch-endokrinologischen Poliklinik der Charite (vormals des Kaiserin-Auguste-Victoria-Hauses, KAVH), konnten einzelne Kinder mit ungewöhnlichem klinischen Erscheinungsbild (Phänotyp) identifiziert und deren genetischer Defekt im Bereich der Hormonsynthese bzw Organogenese aufgedeckt werden. Neben der Klärung der jeweiligen Genfunktion für die Physiologie des Hormonsystems des Menschen stellte die Aufklärung der Gendefekte eine neue diagnostische Sicherheit für die betroffenen Familien her, die zum Teil über viele Jahre im Ungewissen über die bis dahin nicht beschriebene Erkrankung ihrer Kinder lebten. Darüber hinaus eröffneten sich aus diesen Ergebnissen grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse, neue diagnostische Möglichkeiten (einschließlich der Pränataldiagnostik) und neue Therapieoptionen.


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1.2  Alte und neue Regelkreise

Je nach physiologischer Relevanz der geschädigten endokrinen Funktion treten die entsprechenden Symptome angeborener endokriner Störungen zu unterschiedlichen Alterszeitpunkten auf. So können angeborene Störungen der Wachstumshormonfunktion bei kompletten Verlust des Wachstumshormongens bereits in den ersten Lebenstagen durch eine Unterzuckerung und nachfolgende Krampfanfälle in Erscheinung treten. Bei nur partieller Regulationsstörung des Hormons können Wachstumsdefizite erst in der zweiten Lebensdekade auftreten. Dieser Vielfalt an klinischer Manifestation steht eine relative Einfachheit der Grundorganisation des Endokrinums gegenüber.

Die grundlegenden regulativen Achsen des endokrinen Steuerungssystems sind bereits seit vielen Jahrezehnten gut beschrieben. Hierbei findet sich wiederholt das Prinzip der übergeordneten zentralnervösen Steuerung (Hypothalamus) mit einem neuro-endokrinem Übergang (Hypophyse) und den peripheren endokrinen Funktionsorganen. Neben der Wirkung der peripheren Hormone auf verschiedenste Zielzellen in verschiedenen Zielorganen schließt sich eine achsenspezifische negative Rückkopplung auf die Hormonsynthese an. Dieses Grundprinzip des Regelkreises ist das zentrale Element jeder endokrinen Funktion und wiederholt sich in den verschiedenen endokrin-regulatorischen Achsen. Im Unterschied zu anderen Regelsystemen des Körpers, zum Beispiel dem Nervensystem, weist das Endokrinum somit eine eher einfache und redundante Grundstruktur auf, die eine direkte Zuordnung eines Symptoms zu einem molekularen Defekt erleichtert. Die Interpretation gemessener Hormonkonstellationen läßt einen raschen Rückschluß auf die Störung in der jeweiligen Ebene des Regelkreises zu.

Obwohl die Grundlagen der endokrinen Regulation schon lange bekannt sind und die Steroidhormone bereits in den 50er Jahren und nachfolgend die meisten Peptidhormone identifiziert wurden, gelingen auch heute noch unerwartete Entdeckungen von Hormonen.

So wurde beispielsweise erst 1994 ein Hormon identifiziert, das eine zentrale Rolle in der Körpergewichtregulation spielt, das Leptin (Zhang et al. 1994). Seit seiner Erstbeschreibung, basierend auf der Klonierung eines für die Adipositas eines Mausstamms (ob/ob-Maus) relevanten Gens, hat das Hormon Leptin auf Grund der zunehmenden Adipositasproblematik und dem daraus resultierenden Interesse an der molekularen Ursache des Übergewichts eine sehr große Beachtung erlangt. Zuvor war [Seite 4↓]schon konzeptionell ein neuro-endokrinologischer Regelkreis zur Aufrechterhaltung der Körpergewichtskonstanz lange postuliert worden. Aber erst die Klonierung des Leptingens und der Nachweis, daß Leptin von Adipozyten proportional zur Körperfettmasse gebildet wird, ermöglichte die molekulare Beschreibung eines neuro-endokrinen Regelkreises der Gewichtsregulation (Elmquist et al. 1999). Hierbei kam einem hypothalamischen Kerngebiet, dem Nukleus arcuatus, eine große Bedeutung zu, da durch Bindung von Leptin an Neurone des Nukleus arcuatus über Vermittlung des POMC Gens eine zentralnervöse Gegenregulation ausgelöst wird, die bei Zunahme von Körperfett die Nahrungsaufnahme mit dem Kalorienverbrauch wieder ins Gleichgewicht setzt (Cone 1999).

Der molekularen pädiatrischen Endokrinologie gelang rasch nach der Klonierung des Maus-Leptingens der Nachweis, dass in der Physiologie der Gewichtsregulation des Menschen das Leptinhormon eine ähnlich zentrale Rolle zukommt wie zuvor bei Nagern beschrieben. Bei einigen wenigen Kindern mit massiver frühmanifester Adipositas konnte im Unterschied zu der großen Anzahl untersuchter adipöser Patienten, die ein erhöhtes der Fettmasse proportionales Leptin aufweisen, ein absoluter Leptinmangel ermittelt werden. Dieser Befund legte nahe, dass bei diesen wenigen Kindern eine angeborene Störung der Leptinsekretion vorliegt und dass somit der zuvor gefundene Regelkreis der Gewichtskonstanz unterbrochen zu sein scheint. Dementsprechend konnte bei diesen wenigen Kindern eine Funktionsverlust-Mutation des humanen Leptingens nachgewiesen werden (Montague et al. 1997). Durch die Gabe rekombinant hergestellten humanen Leptins konnte in einem mittlerweile drei Jahre laufenden Behandlungsversuch bei diesen wenigen extrem übergewichtigen Kindern mit Leptingendefekt das schwere Übergewicht normalisiert werden (Farooqi et al. 1999).

Somit gelang innerhalb weniger Jahre die Identifizierung eines neuen Hormons, die Beschreibung eines neuen Regelkreises der Körpergewichtsregulation, die klinische Beschreibung eines entsprechenden humanen Krankheitsbildes und die Etablierung einer Substitutionsbehandlung dieser seltenen Form der monogenen Adipositas.

Über die Beschreibung der ersten Patienten mit einem POMC-Gendefekt, die eine schwere frühmanifeste Adipositas aufweisen, gelang unserer Arbeitsgruppe der Nachweis, daß dieser Neurotransmitter/-Hormonvorläufer die gleiche zentrale Stellung im Leptin-Regelkreis der Gewichtsregulation des Menschen einnimmt, wie sie zuvor bei der Maus beschrieben worden war (Kapitel 2.1).

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1.3  Neue Gene für alte Drüsen

Eines der ersten Gene, das aus dem menschlichen Genom kloniert wurde, war das Wachstumshormongen (Baxter et al. 1977). Mutationen des Wachstumshormongens waren dementsprechend die ersten genetischen Defekte die im Endokrinum identifiziert werden konnten (Philipps et al. 1981). Somit war der Beginn der molekularen pädiatrischen Endokrinologie eng mit den ersten Klonierungserfolgen der molekularen Humangenetik verknüpft.

In Folge dieses ersten Erfolgs der pädiatrischen molekularen Endokrinologie wurde die physiologische Bedeutung einer sehr großen Zahl von relevanten Genen des Endokrinums in seltenen aber informativen Patienten nachgewiesen. Neben den Genen, die direkt für Peptidhormone wie das Wachstumshormon oder Insulin kodieren, wurden bald auch Gene kloniert, deren Genprodukte enzymatische Funktionen in zum Teil sehr komplexen Synthesekaskaden, zum Beispiel der Steroidhormone übernehmen. Die größte klinische Bedeutung hatte in diesem Zusammenhang die Aufdeckung des genetischen Defekts der zur angeborenen Nebennierenhyperplasie (AGS) führt, dem 21-Hydroxylase-Gendefekt (White et al.1984). Die Kenntnis der häufigsten Mutationen des 21-Hydroxylasegens ermöglicht heute eine frühe und gezielte transplazentare Substitutionsbehandlung mit Glukokortikoiden im Sinne einer echten pränatalen Therapieform (New et al. 2001).

Ein neuer Schwerpunkt der molekularen pädiatrischen Endokrinologie wurde mit der Entdeckung von Genen, die die frühe embryonale Entwicklung von endokrinen Strukturen regulieren, geschaffen. Dank der vielfältigen Arbeiten in knock-out Mäusen und zunehmend auch in anderen Modellorganismen der Vertebratenembryologie, wie dem Zebrafisch, ist das Verständnis über die genetische Regulation der embryonalen Reifung der verschiedenen endokrinen Organe enorm erweitert worden. Demzufolge konnten erstmals auch Mutationen in Genen identifiziert werden, die zu einem Hormonmangel auf Grund eines genetischen Defekts der Organentwicklung führen.

Auch hier führte das frühe Interesse an der molekularen Regulation der Wachstumshormonsynthese zu der Erstbeschreibung eines Entwicklungsdefekts des Endokrinums am Beispiel der Hypophyse. Als Ursache eines kompletten Wachstumshormonmangels mit Hypophysenhypoplasie konnten Mutationen in einem PIT1 genannten Transkriptionsfaktor, der im Verlauf der embryonalen Reifung der [Seite 6↓]Hypophyse exprämiert wird, beschrieben werden (Pfäffle et al. 1992). Nachfolgend gelang der Nachweis von Mutationen in einem PROP1 genannten Transkriptionsfaktor, die ebenfalls einen Wachstumshormonmangel in Assoziation mit weiteren hypophysären Hormonausfällen verursachen (Wu et al. 1998).

Eine interessante Erkenntnis an Modellorganismen bezüglich der transkriptionalen Regulation der Organogenese ist die fehlende Organspezifität dieser frühen Entwicklungsgene. So konnte gezeigt werden, dass die gleichen Transkriptionsfaktoren während der Embryogenese in verschiedenen Organen expremiert werden und dass in diesen verschiedenen Organen bei gezielter Inaktivierung des Gens der Maus Entwicklungsdefekte auftraten. Hieraus konnte gefolgert werden, dass genetische Defekte in diesen Transkriptionsfaktorgenen zu Krankheitsbildern führen müßten, bei denen zum Beispiel der Wachstumshormonmangel nur eine Komponente eines komplexeren Syndroms darstellt. Ein Beispiel eines solchen neu beschriebenen syndromalen Mangels an Wachstumshormons als Folge einer Mutation im Transkriptionsfaktor LHX3 wird in Kapitel 2.2 dargestellt.

Analog zu den Befunden bei Patienten mit angeborenem Wachstumshormonmangel konnten auch bei Kindern mit angeborener Hypopthyreose molekulare Defekte auf den verschiedenen Stufen des Regelkreises beschrieben werden. So gelang der Nachweis von Mutationen im TRH-Rezeptor-Gen (Collu et al. 1997) und TSHbeta-Gen (Hayashizaki et al. 1989) mit der Folge einer zentralen, sekundären Hypothyreose . Mutationen im TSH-Rezeptorgen und den Genen die für die Synthese des Schilddrüsenhormons in der Schilddrüse kodieren, wie der Peroxidase, dem Thyreoglobulin und den Jod-Transporter NIS konnten bei Patienten mit primärer Hypothyreose und normaler Schilddrüsenstruktur beschrieben werden (Moreno et al. 2003). Defekte der Schilddrüsenreifung mit dem Ergebnis einer Schilddrüsendysgensie konnten in jüngster Zeit auf Mutationen in Transkriptionsfaktorgenen zurückgeführt werden. Dass hierbei ebenso, wie für die Hypophyse beschrieben, komplexere neue Krankheitsbilder mit Hypothyreose und assoziierten anderen Defekten resultieren können, wird in Kapitel 2.3 am Beispiel der NKX2.1 Genmutationen dargelegt.


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13.09.2004