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2  BESCHREIBUNG DER SYNDROME

2.1 Der Proopiomelanocortin (POMC) – Defekt (OMIM176830)

(Frühmanifeste Adipositas, sekundärer Hypocortisolismus und rote Haare)

Das Hormonvorläufer-Protein POMC war schon lange bekannt als die Ressource aus der in der Hypophyse durch post-translationale Modifikation das Adreno-Corticotrope-Hormon (ACTH) gebildet wird. Durch einen einmaligen proteolytischen Schritt mittels Prohormon-Convertase 1 (PC1) wird aus dem POMC Vorläufer Protein das ACTH-Peptid abgespalten. Darüber hinaus wird in der Haut und im Hypothalamus durch einen zweiten Proteolyseschritt (PC2) das ACTH weiter zu alpha-MSH gespalten. Gleichzeitig entsteht auf der Stufe der PC2 Spaltung aus N-terminalen Anteilen des POMC gamma-MSH und aus C-terminalen Anteilen beta-MSH (Seidah et al. 1999).

Sehr selten wurde bisher über einen angeborener Mangel des ACTH im Sinne eines sekundären Hypocortisolismus berichtet. In einem familiären Fall lag die Vermutung nahe, dass eine Mutation im Vorläufer des ACTH, dem POMC-Gen vorliegen könnte. Allerdings gelang ein Mutationsnachweis nicht (Nussey et al. 1993).

Neben der Bedeutung des ACTH für die Cortisolbildung in der Nebenniere konnte bereits in den 50er Jahren die Wirkung des MSH auf die Pigmentierung der Haut und der Haare beschrieben werden. Erst vor wenigen Jahren gelang dann der Nachweis, dass MSH-Peptide eine zentrale Rolle in der hypothalamischen Gewichtsregulatioin spielen (Fan et al. 1997). Hierfür war ausschlaggebend, dass neben dem MSH-bindenden Rezeptor in der Haut (sogenannter MC1-Rezeptor) und dem ACTH-bindenden Rezeptor der Nebenniere (MC2-Rezeptor) weitere Rezeptoren dank Ihrer Homologie zum MC1- und MC2-Rezeptor kloniert werden konnten, die im ZNS exprämiert werden (Mountjoi et al. 1992). Bei der Suche nach der physiologischen Relevanz dieser MC3- und MC4-Rezeptoren zeigte die MC4R knock-out Maus eine schwere Adipositas, so dass eine Funktion der POMC-Derivate bei der Regulation des Körpergewichts nahe lag. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass nach Bindung des Leptins an Neurone des Nukleus arcuatus des Hypothalamus die Expression des POMC-Gens deutlich hoch reguliert wird. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die intraventrikuläre Gabe eines potenten MSH-Analogons bei Nagern zu einer drastischen Senkung der Nahrungsaufnahme führt. Diese Befunde in Nagern zeigten eindeutig eine neue Funktion der POMC Genprodukte in der Leptin vermittelten Gewichtsregulation.


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Entsprechend dieser Befunde war anzunehmen, dass Patienten mit einem POMC Gendefekt ein komplexes Krankheitsbild mit einer Pigmentveränderung (fehlende Aktivierung des Haut-MC1-Rezeptors), einem sekundären Hypocortisolismus (fehlende Aktivierung des Nebennieren-MC2-Rezeptors) und einer Adipositas (fehlende Aktivierung des hypothalamischen MC4-Rezeptors) aufweisen müßten.

In der pädiatrisch-endokrinologischen Abteilung unserer Klinik waren zwei Kinder bekannt, bei denen die typischen Symptome des angeborenen sekundären Hypocortisolismus (Unterzuckerung mit nachfolgendem Krampfanfall und neonatale Cholestase) zu der sehr seltenen Diagnose eines isolierten hypophysären ACTH-Mangels geführt hatten. Gleichzeitig fiel auf, dass beide Kinder rote Haare und eine sehr helle sonnenlichtempfindliche Haut aufwiesen. Darüber hinaus entwickelten beide Kinder bereits in den ersten Lebensmonaten eine schweres Übergewicht, das auf ein nicht-stillbares Hungergefühl zurückzuführen war. Diese bisher klinisch noch nicht beschriebene Assoziation aus ACTH-Mangel, roten Haaren und frühmanifester schwerer Adipositas, war Anlaß im Lichte der zu dem damaligen Zeitpunkt gerade verfügbaren Informationen zur Wirkung der POMC Peptide in der Gewichtsregulation der Maus, in beiden Kindern einen POMC Gendefekt zu vermuten.

In beiden Fällen konnte dieser Verdacht bestätigt werden (siehe 2.1.1). Aus den klinischen Beobachtungen in diesen ersten und einzigen Patienten mit POMC Gendefekt ergaben sich verschiedenen wesentliche physiologische Aspekte des POMC Systems des Menschen (siehe 2.1.2). Auf Grund der schweren Adipositas der POMC defizienten Kinder erlangte das POMC Gen des Menschen eine hohe Priorität als Kandidatengen einer monogenen Komponente der Adipositas die allerdings nicht bestätigt werden konnte (siehe 2.1.3). Mittlerweile konnten wir bei weiteren drei Kindern einen POMC-Gendefekt identifizieren und das charakteristische klinische Erscheinungsbild bestätigen (siehe 2.1.4).

[Seite 9↓]Eigene Arbeiten zum POMC Gendefekt:

2.1.1 Erste Mutationen im POMC Gen

Krude H, Biebermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Grüters A.

Nat Genet. 1998;19(2):155-7.

Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation

caused by POMC mutations in humans.


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2.1.2  Einordnung der ersten POMC Gendefekte in die Physiologie des POMC Systems

Krude H, Grüters A.

Trends Endocrinol Metab. 2000;11(1):15-22.

Implications of proopiomelanocortin (POMC) mutations in humans: the POMC

deficiency syndrome.


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2.1.3  Übersicht beschriebener POMC Mutationen

Krude H, Biebermann H, Grüters A.

Ann N Y Acad Sci. 2003;994:233-9.

Mutations in the human proopiomelanocortin gene.


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2.1.4  Weitere Fälle von POMC Genmutationen

Krude H, Biebermann H, Schnabel D, Tansek MZ, Theunissen P, Mullis PE, Grüters

JCEM in press

Obesity due to proopiomelanocortin (POMC) deficiency : Three new cases and treatment trials with thyroid hormone and ACTH4-10.


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2.2  Der LHX3 Defekt (OMIM 600577)

(Kombinierter Hypophysenausfall und eingeschränkte Halsrotation)

Die Hypophyse stellt ein sehr komplexes endokrines Organe dar, da in einem relativ kleinem Volumen eine große Zahl verschiedener Zellpopulationen insgesamt 8 verschiedene Hormone produzieren. Wie bereits erwähnt, hatte die frühe Klonierung des Wachstumshormongens das wissenschaftliche Interesse an den Regulations- und Reifungsprozessen der Hypophyse stark gefördert. Neben den bereits genannten Transkriptionsfaktoren PIT1 und PROP1 sind weitere Transkriptionsfaktoren bekannt geworden, die in einem kaskadenartigen Zusammenspiel die einzelnen Schritte der Hypophysen-Organogenese regulieren (Westphal et al. 2002).

Basierend auf der Klonierung des PIT1- und PROP1-Gens aus zwei rezessiven Mausmodellen mit Kleinwuchs und Wachstumshormonmangel (dwarf-Maus und snell-Maus) und der Identifizierung der homologen menschlichen Gene gelang bereits frühzeitig der Mutationsnachweis bei Patienten mit Kleinwuchs und angeborenem Wachstumshormonamangel (Pfäffle et al. 1992, Wu et al. 1998). Dabei konnte gezeigt werden, dass weitere Hormone der Hypophyse betroffen waren. So weisen Patienten mit einem PIT1-Gendefekt neben einem Wachstumshormonmangel auch einen Prolaktinmangel und teilweise einen TSH-Mangel auf. Patienten mit einem PROP1- Mangel können darüber hinaus einen ACTH-Mangel und LH und FSH Mangel entwickeln. Neben der kombinierten Hypophysenfunktionsstörung weisen Patienten mit PIT1 und PROP1 Gendefekt keine weiteren angeborenen Störungen auf.

In der pädiatrisch-endokrinologischen Abteilung unserer Klinik wird seit vielen Jahren eine Familie betreut, in der drei Kinder mit einem kombinierten Hypophysenausfall mit verschiedenen Hormonen substituiert werden. Bei allen drei betroffenen Kindern lag das gleiche Ausfallsmuster mit einem Wachstumshormon- und Prolaktinmangel, einem TSH-Mangel und einem LH und FSH-Mangel bei erhaltener ACTH Sekretion vor. Gleichzeitig fielen die betroffenen Kinder durch eine ungewöhnliche Haltung mit kurz erscheinendem und bewegungseingeschränktem Hals auf. Die familiäre Häufung und das gleiche Muster des kombinierten Hypophysenausfalls in der konsanguinen Familie legte einen genetischen, rezessiven Defekt der Hypophysenreifung nahe. Diese Annahme wurde durch MRT-Bilder der Hypophyse der betroffenen Kinder bestätigt, die eine Hypoplasie der Adeno-Hypophyse aufzeigten.


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Die bis zum damaligen Zeitpunkt publizierten genetischen Defekte der Hypophysenreifung, der PIT1 und PROP1 Defekt, waren nicht kompatibel mit dem Hormonausfallsmuster dieses familiären Falls einer Hypophysenstörung. Entsprechend konnten zunächst Defekte im PIT1 und PROP1 Gen ausgeschlossen werden.

Bei der Durchsicht der publizierten Befunde der Mausmodelle, in denen die verschiedenen Transkriptionsfaktorgene inaktiviert worden waren, fiel auf, dass der homozygote Verlust der LHX3 Genfunktion in Mäusen ein ähnliches Muster eines Hypophysenausfalls erzeugt, wie in der beschriebenen Familie (Sheng et al. 1996). Obwohl die LHX3 knock-out Mäuse im Verlauf der Embryogenese bzw. kurz nach der Geburt versterben, konnte nachgewiesen werden, dass in frühen Stadien der Hypophysenreifung einige korticotrope, POMC exprämierende Zellvorläufer angelegt werden. Alle übrigen Zellpopulationen der Hypophyse waren nicht nachweisbar. Dieser Befund der LHX3 knock-out Maus ließ einen Defekt des homologen Gens bei der Familie mit kombiniertem Hypophysenausfall mit ebenfalls erhaltener ACTH-Sekretion möglich erscheinen. Daher wurde eine Kooperation mit einer französischen Arbeitsgruppe aufgebaut, die zum damaligen Zeitpunkt das menschliche LHX3 Gen kloniert hatte und eine Mutationssuche in Patienten mit kombiniertem Hypophysenausfall durchführte (Dr. I. Netchine und Prof. S. Anselem, Paris). In dieser Kooperation zeigte sich, dass die betroffenen Familienmitglieder der Berliner Familie eine homozygote Missensmutation einer hochkonservierten Aminosäure in der sogenannten LIM-Domäne aufweisen, während die Eltern heterozygot für diese Mutation sind. Diese Befunde paßten mit dem vermuteten rezessiven Erbgang in der Familie mit konsanguinen klinisch nicht betroffenen Eltern und drei betroffenen Kindern überein.

Mit Wissen über diese ersten Ergebnisse fiel bei der klinischen Betreuung in Berlin ein weiterer Patient mit kombiniertem Hypophysenausfall auf, der zunächst eine erhaltene ACTH Sekretion hatte und ebenfalls eine ungewöhnliche Haltung mit kurzem gedrungenem und bewegungs-eingeschränktem Hals aufwies. Die Assoziation des besonderen Hormonausfallsmusters mit zunächst erhaltener ACTH Sekretion und kurzem Hals war dann Anlaß, auch in diesem Patienten nach einer LHX3 Mutation zu suchen. Auch in diesem Patient konnte eine homozygote Mutation, diesmal eine Deletion mit Splicealteration und nachfolgendem Leserasterverschub, identifiziert werden. Dieser zweite Berliner Patient bestätigte die ersten Befunde des komplexen Phänotyps einer LHX3 Genmutation mit besonderem Hormonausfallsmuster und [Seite 15↓]auffälliger cervikaler Haltungs- bzw. Rotationsanomalie, so dass dieses neue Krankheitsbild publiziert werden konnte (siehe 2.2.1). Die in den Berliner Familien identifizierenten Mutationen stellten die einzigen bisher nachgewiesenen und publizierten LHX3 Gendefekte dar. In parallel durchgeführten Mutationsuntersuchungen in den USA und der Schweiz gelang zum damaligen Zeitpunkt kein weiterer Mutationsnachweis (Sloope et al. Und Schmitt et al. 2000).

[Seite 16↓]Eigene Arbeiten zum LHX3 gendefekt

2.2.1 Mutationen im LHX3 Gen

Netchine I, Sobrier ML, Krude H, Schnabel D, Maghnie M, Marcos E, Duriez B,

Cacheux V, Moers A, Goossens M, Grüters A, Amselem S.

Nat Genet. 2000 ;25(2):182-6.

Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary

hormone deficiency.


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2.3  Der NKX2 Defekt (OMIM 600635)

(Kongenitale Hypothyreose mit assoziierter Choreoathetose)

Die konnatale Hypothyreose tritt mit einer Inzidenz von 1 in 3500 Neugeborenen auf und repräsentiert somit die häufigste angeborene Störung des Endokrinums. Neugeborene mit einer primären Hypothyreose profitieren seit 25 Jahren von der Einführung des TSH-Neugeborenenscreenings mit dem eine frühzeitige Diagnose und Substitutionsbehandlung gewährleistet wird. In einer großen Zahl von Studien konnte nach Einführung des TSH-Neugeborenenscreenings gezeigt werden, dass die frühe Diagnose und Behandlung mit L-Thyroxin den meisten Kindern mit konnataler Hypothyreose eine normale mental-motorische Entwicklung ermöglichen (Grüters et al. 2002). Dies stellt einen der größten Erfolge der präventiven Pädiatrie dar.

Einige Kinder mit angeborener Hypothyreose erreichen trotz adäquater Diagnose und Substitutionsbehandlung nicht ein normales Entwicklungsergebnis. Neben dieser besonderen Gruppe von Patienten mit nicht optimaler Entwicklung fallen in den großen Zusammenstellungen überproportional häufig assoziierte Fehlbildungen anderer Organe auf, insbesondere des Herzens, aber auch der Nieren oder zum Beispiel ventrale Dysraphien wie eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte. Entsprechend einer kürzlich erschienen populationsbezogenen Arbeit aus Italien ist diese assoziierte Fehlbildungsrate mit 9% anzugeben (Olivieri et al. 2002). Aus diesen klinischen Beobachtungen ergibt sich die Frage nach der molekularen Ursache der eingeschränkten Entwicklungschance und der assoziierten Fehlbildungsrate in Subgruppen von Patienten mit konnataler Hypothyreose. Erst mit einer molekularen Diagnose ließen sich Kinder mit eingeschränkter Entwicklungschance frühzeitig erkennen, mit dem Ziel, zu Beginn der Betreuung der Eltern von Neugeborenen eine adäquate Beratung über die zu erwartenden Entwicklungschancen des Kindes anbieten zu können.

Bei etwa 15% der Patienten mit angeborener Hypothyreose findet sich eine normal angelegte Schilddrüse. Die Mehrzahl der Patienten weist dagegen eine Dysgenesie auf, die von einer leichten Hypoplasie bis zum völligen Fehlen der Drüse reichen kann. Während in der Gruppe von Patienten mit normal angelegter Schilddrüse ein Synthesedefekt des Schilddrüsenhormons nahe liegt –und entsprechend bereits vor 10 Jahren die ersten Mutationen in Genen der Schilddrüsensyntheseschritte nachgewiesen werden konnten (Moreno et al. 2003)- scheint die große Gruppe der [Seite 18↓]Patienten mit Schilddrüsen-Dysgenesie durch eine defekte embryonale Reifung der Drüse betroffen zu sein (Grüters et al. 2002). Patienten mit einem solchen Defekt der Organogenese sind in der Gruppe mit schlechtem Entwicklungsergebnis und assoziierten Fehlbildungen hauptsächlich vertreten, so dass eine gemeinsame Ursache für die Schilddrüsen-Dysgenesie, die assoziierten Fehlbildungen und die Entwicklungsdefizite vorliegen könnte.

Das erste Kandidatengen der Schilddrüsen-Dysgensie stellte der TSH-Rezeptor dar, da lange bekannt war, dass das Wachstum der Schilddrüse mittels TSH stimuliert wird und TSH bereits ab dem 4. Schwangerschaftsmonat in der fetalen Zirkulation nachweisbar ist. Ebenfalls existiert ein rezessives Mausmodell der angeborenen Hypothyreose (hyt/hyt-Maus) bei der eine Mutation des TSH-Rezeptorgens nachgewiesen werden konnte (Stein et al. 1994). Es konnte daher postuliert werden, dass eine eingeschränkte TSH-Wirkung durch eine TSH-Rezeptor-Mutation im Verlauf der Fetalperiode zu einer gestörten Ausreifung mit der Folge einer Hypoplasie der Schilddrüse führen könnte (siehe 2.3.1). Entsprechend dieser Annahme konnten die ersten rezessiv vererbten TSH-Rezeptor-Mutationen mit der Folge einer leichten Schilddrüsenhypoplasie von unserer Arbeitsgruppe identifiziert werden (siehe 2.3.2).

Da Mutationen des TSH-Rezeptorgens nur sehr selten nachweisbar waren wurden weitere Gene als Kandidaten der Pathogenese der konnatalen Hypothyreose mit Dysgenesie der Schilddrüse in Betracht gezogen. Hierbei waren insbesondere Transkriptionsfaktor-Gene, die in der Schilddrüse im Verlauf der Embryogenese exprämiert werden, von zunehmenden Interesse. In mehreren knock-out Studien dieser Transkriptionsfaktoren –PAX8, NKX2.1(synonym TTF1,Titf1), TTF2 und HEX- resultierte eine Schilddrüsendysgenesie (Kimura et al. 1996, De-Felice et al. 1998, Mansouri et al. 1998, Martinez-Barbera et al. 2000). Darüber hinaus stellten diese Gene gute Kandidaten für die Ursache der einleitend beschriebenen klinischen Phänomene einer nicht optimalen Entwicklung und assoziierter Fehlbildungen einiger Patienten mit konnataler Hypothyreose dar. Es konnte nämlich gezeigt werden, dass diese Gene nicht nur in der Schilddrüsenreifung, sondern auch in der Embryogenese anderer Organe und insbesondere des ZNS eine Rolle spielen.

Basierend auf diesen Arbeiten wurden verschiedene Versuche unternommen, in den homologen Transkriptionsfaktorgenen des Menschen nach Mutationen bei Patienten mit Schilddrüsendysgenesien zu suchen. Unserer Arbeitsgruppe gelang es zusammen [Seite 19↓]mit der Gruppe von Prof. DiLauro in Neapel die ersten PAX8 Genmutationen zu diagnostizieren. In einem Berliner Fall mit dominanter Vererbung einer Schilddrüsen-Dysgensie und zwei sporadischen Italienischen Fällen konnten heterozygote Mutationen mit kompletten Funktionsverlust der betroffenen Proteine im Sinne einer Haploinsuffiziens nachgewiesen werden (siehe 2.3.3.). Alle betroffenen Patienten zeigten eine normale Entwicklung ohne mentale Retardierung. Mittlerweile haben wir weitere Patienten mit PAX8 Genmutationen identifiziert und bei einem Patienten fiel eine Nierenfehlbildung mit Hydronephrose auf. Dies war Anlaß zur Nachuntersuchung der initial diagnostizierten PAX8 Mutationsträger, wobei sich bei dem Sohn des Berliner familiären Falls eine einseitige Nierenagenesie fand. Diese neuen Befunde einer assoziierten Nierenfehlbildung bei PAX8 Genmutation stehen im Einklang mit den Expressiondaten des PAX8 Gens im Verlauf der Nierenentwicklung (unpublizierte Daten).

Bisher sind zwei Fälle einer TTF2 Genmutation bekannt geworden die durch ein komplexen Phänotyp mit Schilddrüsenagenesie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte und schwerster mentaler Retardierung charakterisiert sind (Clifton-Bligh 1998, Castanet et al. 2002). Auch hier stehen die klinischen Symptome im Einklang mit der multiplen Funktion des TTF2-Transkriptionsfaktors in der embryonalen Reifung verschiedener Gewebe wie der Schilddrüse, des Gaumens und des ZNS.

Neben diesen ersten Arbeiten zum PAX8 und TTF2-Mutationsnachweis wurden von anderen Arbeitsgruppen mehrere Versuche unternommen, Mutationen im NKX2.1 Gen nachzuweisen, die aber zunächst scheiterten (siehe 2.3.4). Nach Durchsicht der verschiedenen Arbeiten, die über die Defekte der NKX2.1 knock-out Maus in zunehmenden Detail publiziert wurden, ergab sich ein komplexeres Bild des NKX2.1 Gendefekts der Maus, der neben einer Schilddrüsen-Dysgenesie eine Schädigung der Lungenanlage ohne Ausbildung funktionsfähiger Alveolen (Mendelson 2000) und einen auffälligen Defekt der Frontalhirnanlage mit einer Dysgensie des Globus pallidum (Sussel et al. 1999)einschloss.

In der Gruppe von mittlerweile über 150 Kindern, die von unserer pädiatrisch endokrinologischen Arbeitsgruppe mit konnataler Hypothyreose betreut werden, fielen seit vielen Jahren zwei Jungen auf, die an einer Bewegungssstörung im Sinne einer nicht-progredienten Choreoathetose und häufigen schweren pulmonalen Infekten in Assoziation mit einer Schilddrüsen-Dysgensie erkrankt waren. Diese besondere und [Seite 20↓]bis dahin nicht publizierte Assoziation von klinischen Auffälligkeiten, die dem Phänotyp der NKX2.1 knock-out Maus ähnelte, war für uns Anlaß, gezielt nach einer Mutation im NKX2.1 Gen bei diesen beiden Patienten zu suchen. Es konnte in einem Fall eine heterozygote Deletion sowie in dem anderen Fall eine heterozygote Missensmutation mit komplettem Funktionsverlust nachgewiesen werden. Anschließend gelang der Mutatonsnachweis in zwei weiteren Kindern mit konnataler Hypothyreose und choreoathetotischer Bewegungsstörung und einem Kind mit Chorea und latenter Hypothyreose die uns aus verschiedenen Zentren zur Diagnostik zugewiesen worden waren. Anhand dieser fünf Patienten mit heterozygoten inaktivierenden Mutationen des NKX2.1 Gens konnten wir das neue genetische Krankheitsbild einer Schilddrüsenfunktionsstörung mit assoziierter Choreoathetose erstmals beschreiben (siehe 2.3.5).

In Zusammenarbeit mit einer Niederländischen Arbeitsgruppe konnten rasch anschließend bei familiären Fällen einer dominant vererbten nicht-progredienten Chorea, die keine Hypothyreose aufweisen, ebenfalls heterozygote NKX2.1 Genmutationen nachgewiesen werden (siehe 2.3.6) Diese Arbeitsgruppe hatte zunächst in einem Genomscreen den Genort der familiären nicht-progredienter Chorea auf die Region des NKX2.1 Gens auf Chromosom 14 eingrenzen können. Diese Arbeit bestätigte, dass bei einer NKX2.1 Genmutation das vorherrschende klinische Krankheitsbild die Bewegungsstörung im Sinne einer Choreoathetose darstellt.

[Seite 21↓]Eigene Arbeiten zur Schilddrüsen-Dysgenesie und NKX2.1 Gendefekt

2.3.1 Konzeptionelle Gruppierung der Schilddrüsen-Dysgenesien

Krude H, Biebermann H, Gopel W, Grüters A.

Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104 Suppl 4:117-20.

The gene for the thyrotropin receptor (TSHR) as a candidate gene for congenital

hypothyroidism with thyroid dysgenesis.


[Seite 22↓]

2.3.2  Mutationen des TSH-Rezeptorgens

Biebermann H, Schoneberg T, Krude H, Schultz G, Gudermann T, Grüters A.

J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(10):3471-80.

Mutations of the human thyrotropin receptor gene causing thyroid hypoplasia and persistent congenital hypothyroidism.


[Seite 23↓]

2.3.3  Beschreibung der ersten PAX8 Genmutationen

Macchia PE, Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato L, Souabni A, Baserga

M, Tassi V, Pinchera A, Fenzi G, Grüters A, Busslinger M, Di Lauro R.

Nat Genet. 1998;19(1):83-6.

PAX8 mutations associated with congenital hypothyroidism caused by thyroid

dysgenesis.


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2.3.4  Zwischenbilanz der ersten Mutationen bei Schilddrüsen-Dysgenesien

Krude H, Biebermann H, Schnabel D, Ambrugger P, Grüters A.

Horm Res. 2000;53 Suppl 1:12-8.

Molecular pathogenesis of neonatal hypothyroidism.


[Seite 25↓]

2.3.5  Beschreibung des NKX2.1 Gendefekts

Krude H, Schutz B, Biebermann H, von Moers A, Schnabel D, Neitzel H, Tonnies H, Weise D, Lafferty A, Schwarz S, DeFelice M, von Deimling A, van Landeghem F, DiLauro R, Grüters A.

J Clin Invest. 2002;109(4):475-80.

Choreoathetosis, hypothyroidism, and pulmonary alterations due to human NKX2-1

haploinsufficiency.


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2.3.6  Bestätigung des neurologischen Phenotyps bei NKX2.1 Genmutationen

Breedveld GJ, van Dongen JW, Danesino C, Guala A, Percy AK, Dure LS, Harper P, Lazarou LP, van der Linde H, Joosse M, Gruters A, MacDonald ME, de Vries BB, Arts WF, Oostra BA, Krude H, Heutink P.

Hum Mol Genet. 2002 Apr 15;11(8):971-9.

Mutations in TITF-1 are associated with benign hereditary chorea.


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13.09.2004