Kulig, Michael: Natürlicher Verlauf, Risikofaktoren und Prädiktion von allergischen Erkrankungen im Kindesalter

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Kapitel 1. EINLEITUNG

1.1 Immunologische Grundlagen und Definitionen

Allergische Erkrankungen sind das Resultat einer komplexen Interaktion zwischen genetischen Faktoren und Einflüssen aus Umwelt und Lebensweise, die eine immunologische Fehlregulation hervorrufen können. Durch wiederholten Kontakt mit einem Fremdstoff, in diesem Falle als Antigen bezeichnet, wird eine spezifische Immunreaktion in Gang gesetzt, die letztlich die Grundlage für die Ausbildung des klinischen Phänotyps Allergie ist. Dieser Phänotyp ist geprägt durch die Ausbildung einer besonderen Entzündungsreaktion, an der vielschichtige Zellkompartimente des Immunsystems beteiligt sind. Diese Entzündung kann entweder zur vollständigen Ausheilung kommen oder in ein chronifiziertes Stadium münden. Die Chronifizierung kann durch Umbauprozesse am Entzündungsort zu einer zunehmenden Gewebedestruktion führen, was unterschiedlich ausgeprägte Einschränkungen an Organfunktionen zur Folge hat. Aufgrund der bei Allergien häufig beobachteten kontinuierlichen Allergenexposition tritt in vielen Fällen eine solche Chronifizierung des Krankheitsprozesses auf ( Renz 1998 ). Die häufigsten Formen von Allergien sind die Immunglobulin E (IgE) vermittelten Erkrankungen, insbesondere das allergische Asthma bronchiale und die allergische Rhinitis. In westlichen Ländern stellt das Asthma bronchiale sogar die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter dar. Die atopische Dermatitis hat eine Sonderstellung inne (siehe dort).

Allergische Erkrankungen sind als dynamische Krankheitsbilder zu verstehen, bei denen verschiedene Phasen der immunologischen Fehlregulation unterschieden werden können. Nach Kontakt mit einem Allergen wird dieses durch Antigen-präsentierende Zellen den Lymphozyten dargeboten. Diese befinden sich meist in Haut und Schleimhäuten sowie Lymphknoten und können auf Allergene spezifisch reagieren. Lymphozyten können dies einerseits durch Bildung von Antikörpern tun (B-Zell-Reaktion), was zur Produktion von fünf verschiedenen Antikörper-Klassen (Immunglobuline G, M, A, D, E) im Serum führt. Der andere Schenkel der lymphozytären Reaktion (T-Zell-Reaktion) läuft über Zellen, die im Thymus reifen und führt zu zellulären entzündlichen Reaktionen. Unter den T-Zellen gibt es je nach Funktion verschiedene Subpopulationen wie Helfer- (TH), Suppressor- (TS) oder zytotoxische Zellen. Ferner wird nach den jeweils gebildeten Botenstoffen (Zytokinen) die Helferzellantwort noch weiter unterschieden in TH1 (Bildung von Interleukin 2 und Interferon Gamma) und TH2 (Bildung von Interleukin 4 und 5). Diese Helferzellen sind von entschei


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dender Bedeutung im Verlauf der Antikörperproduktion, da sie auch die Art der gebildeten Antikörperklasse bestimmen.

Bei der Entstehung der häufigsten Formen von Allergien, den IgE-vermittelten Erkrankungen, besteht ein Ungleichgewicht innerhalb der T-Helferzellen mit einem Überwiegen von TH2- und abgeschwächten TH1-Reaktionen. Infolge dieser T-Zell-Wirkungen werden Immunglobulin-E-Antikörper (IgE) gebildet und weitere Entzündungszellen angelockt (z. B. eosinophile Granulozyten). Die Immunglobin-E-Antikörper zeichnen sich dadurch aus, dass sie sich mit hoher Affinität an bestimmte Zellen (Mastzellen im Gewebe und basophile Leukozyten im Blut) anlagern, wo sie nach Kontakt mit dem spezifischen Allergen die Freisetzungsreaktion von hochaktiven Botenstoffen (z. B. Histamin, Leukotriene etc.) auslösen. Die Symptome der allergischen Erkrankungen (Gefäßerweiterung, Sekretionssteigerung in den Bronchien, in der Nase und in den Augen, Bronchialobstruktion, Juckreiz, Schock) entstehen letzten Endes durch die auf diesem Weg hervorgerufene Entzündung und den Reaktionen auf die damit einhergehende Aktivierung von Botenstoffen.

Das Immunsystem wird schon sehr früh aktiv. Bereits bei der Geburt sind kindliche T-Zellen beim Neugeborenen nachweisbar, die eine Prägung erfahren haben. Zur normalen Entwicklung des Immunsystems gehört das Durchlaufen verschiedener Infektionserkrankungen, welche zum Aufbau einer starken und physiologisch gesunden Abwehr erforderlich sind. Die Ernährung spielt ebenfalls eine wichtige Rolle. Am Beispiel der Nahrungsmittel wird deutlich, dass die normale Auseinandersetzung des reifenden Immunsystems mit Antigenen zu einer immunologischen Toleranz führt. Dies ist sinnvoll, denn das Immunsystem soll nicht gegen harmlose Stoffe wie z. B. Kuhmilch oder Hühnereiweiß reagieren. Aus der Grundlagenimmunologie ist bekannt, dass die Entwicklung der immunologischen Toleranz ein dynamischer Prozess ist, der aktiv erworben wird und jederzeit im Leben gestört werden kann. Möglicherweise beruht die Entstehung von Allergien auf einer Störung dieser natürlichen Reifung des Immunsystems ( Weißbuch Allergie 2000a , Kay 2001 ).

Eine IgE-vermittelte allergenspezifische Sensibilisierung kann durch Hauttestungen oder durch in-vitro Bestimmung des allergenspezifischen Serum IgE (sIgE) bestimmt werden. Für die Hauttestungen werden zwei verschiedene Methoden angewandt. Die ältere Methode ist der Intrakutantest, der den Nachteil hat schmerzhaft zu sein. Dies ist insbesondere bei Kindern ungünstig. Er ist allerdings präziser und sensitiver als die andere Methode, der PRICK-Test ( Dreborg 1987 ). Hingegen ist der PRICK-Test einfacher und sicherer durchzuführen. Mittlerweile konnte der Nachteil der geringeren Sensitivität des PRICK-Tests durch die Einführung von standardisierten und hochpotenten Allergenextrakten weitgehend ausgeglichen werden, der weitere Nachteil der geringeren Präzision, z.B. durch ungleichen Druck auf die Lanzette, bleibt jedoch bestehen ( Dreborg 1992 ). Die bei den Hauttests verwendeten Aller


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genextrakte sind Gemische aus einer Vielzahl von Allergenmolekülen, während die zeit- und kostenaufwendigeren Laborteste mit Blutseren eine IgE-Antwort gegen bestimmte Allergenkomponenten erfassen. Die immunologischen Nachweisverfahren werden je nach Art des angewandten Markers unterteilt, das Prinzip der immunologischen Reaktion ist jedoch bei allen Verfahren identisch. Hierbei wird aus technischen Gründen allerdings nur das frei im Blut zirkulierende IgE erfasst. In der allergologischen Forschung haben sich in den letzten Jahren diejenigen Techniken bewährt, die die Anzahl der Allergene und deren Allergenaktivität in einer Präparation (Extrakt) bestimmen können. Nach dem gleichen Prinzip wurden auch in-vitro Suchtests entwickelt, die gegen mehrere inhalative oder nutritive Allergene testen ( Urbanek 1999 ). Mit diesem immunologischen Verfahren arbeitet auch der Radioallergosorbent-Test (RAST) beziehungsweise das CAP-System. Dies wurde auch in der Multizentrischen Allergiestudie (MAS) verwandt, deren Ergebnisse Grundlage dieser Arbeit sind. MAS ist eine der wenigen großen Studien, die dieses präzise und aufwendige Verfahren zur Bestimmung der allergischen Sensibilisierung regelmäßig über einen langen Follow-up-Zeitraum hinweg eingesetzt haben.

Unter einer Allergie wird demnach eine spezifische Änderung der Immunitätslage im Sinne einer krankmachenden Überempfindlichkeit verstanden ( Heppt 1998). Der Begriff Atopie hingegen beschreibt eine familiär auftretende Neigung zur Entwicklung bestimmter Krankheiten wie dem allergischen Asthma bronchiale, der allergischen Rhinokonjunktivitis oder der atopischen Dermatitis. Diese allergischen Erkrankungen entwickeln sich auf dem Boden einer Überempfindlichkeit von Haut und Schleimhäuten gegen Umweltstoffe und sind mit vermehrter allergenspezifischer IgE-Produktion und/oder veränderter unspezifischer Reaktion assoziiert. Trotz dieser immunologischen Gemeinsamkeiten liegen diesen drei atopischen Erkrankungen unterschiedliche genetische und umweltbedingte Determinanten und Risikofaktoren zu Grunde. Die für diese Arbeit relevanten Krankheitsbilder werden im folgenden Abschnitt kurz beschrieben ( Weißbuch Allergie 2000b ).

1.2 Beschreibung allergischer Krankheitsbilder

Die neueste internationale Definition lautet ( Expert Panel Report ): „Asthma ist eine chronisch entzündliche Atemwegserkrankung, an der zahlreiche Zellen wie Mastzellen, Eosinophile, T-Lymphozyten, Neutrophile und Epithelzellen beteiligt sind. Bei empfindlichen Individuen führt diese Entzündung zu anfallsweisen Phasen mit giemender Atmung, Atemnot, Engegefühl und Husten, insbesondere nachts und in den frühen Morgenstun


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den. Diese Episoden sind üblicherweise verbunden mit generalisiert, jedoch variabel erhöhtem Widerstand der Atemwege, der oft reversibel ist, entweder spontan oder infolge therapeutischer Maßnahmen. Die Atemwegsentzündung verursacht außerdem eine gesteigerte Atemwegsempfindlichkeit gegen eine Anzahl verschiedener Reize“. Die Ursachen des Asthma bronchiale sind uneinheitlich. Keineswegs alle Patienten mit Asthma bronchiale sind allergisch. Das Risiko, an Asthma zu erkranken, nimmt jedoch mit der Höhe des Gesamt-Immunglobulin E zu ( Burrows 1989 ). Die IgE-Sensibilisierungen machen bei Kindern etwa 40-77% der Asthmaerkrankten aus. Das allergische Asthma beruht überwiegend auf Sensibilisierungen gegen Allergene in der Luft.

Die allergische Rhinitis ist die häufigste atopische Erkrankung. Sie ist typischerweise mit den Symptomen Niesreiz, Naselaufen und verstopfter Nase verbunden. Oft geht sie mit Augenjucken und -rötung einher, den Symptomen einer allergischen Konjunktivitis, weshalb diese Erkrankung meist als allergische Rhinokonjunktivitis bezeichnet wird. Sie tritt in aller Regel durch inhalative Allergene als saisonale Erkrankung (z.B. Baum-, Gräser- und Kräuterpollen) oder als ganzjährige Erkrankung (Hausstaubmilben, Haustiere, berufliche Allergene) auf. Es besteht ein deutlicher Trend zur Mehrfach-Sensibilisierung, wobei die Patienten mehr und mehr ganzjährige Beschwerden entwickeln. Gleichzeitig steigt die Anzahl der Kreuzallergien zu Nahrungsmitteln stark an. Die zu Grunde liegende Entzündungsreaktion führt zu einer Erkrankung der Schleimhaut über den Allergenkontakt hinaus und zur Ausbildung einer Überempfindlichkeit der Schleimhäute auch gegen nicht-allergische Reize (Hyperreagibilität). Trotz der erheblichen Auswirkungen durch Folgeerkrankungen wie Asthma und chronische Nasennebenhöhlenentzündungen, der Beeinträchtigung der Lebensqualität und des Leistungsvermögens der Patienten und der damit verbundenen sozioökonomischen Folgen für die Gesellschaft wird die allergische Rhinokonjunktivitis nach wie vor banalisiert und in der Regel unzureichend diagnostiziert und therapiert. Dagegen erfordert die allergische Rhinitis wegen der Gefahr der ernsten Folgekrankheiten und wegen ihrer Persistenz keine alleinige kurzfristige Symptombehandlung, sondern gemeinsame diagnostische und therapeutische Strategien für die oberen und unteren Atemwege ( Bousquet 2001 ).

Die atopische Dermatitis ist eine der häufigsten Hauterkrankungen, die entzündlich, chronisch oder chronisch rezidivierend verläuft, und nicht ansteckend ist. Hervorstechendes Symptom der Erkrankung ist der zum Teil quälende Juckreiz, der zu Schlaflosigkeit, Übermüdung, Leistungsminderung und erheblicher Beeinträchtigung der Lebensqualität führt. Bei starker Ausdehnung der Hautveränderung kann es zu schweren Krankheitsbil


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dern (Erythrodermie) sowie Komplikationen (Eczema herpeticatum) kommen. Nur wenige Krankheiten zeichnen sich durch ähnlich erhöhte IgE-Konzentrationen im Serum aus wie das atopische Ekzem. Diese IgE-Antikörper sind gegen Umweltallergene gerichtet, am häufigsten gegen Hausstaubmilben, Katzenepithelien, Pollen sowie Nahrungsmittel. Die Krankheit beginnt besonders häufig im Kindesalter, vielfach bereits bei Säuglingen, kann aber in jedem Lebensalter auftreten. Kinder und junge Erwachsene sind besonders häufig betroffen. Es besteht eine genetische Disposition, ähnlich wie bei anderen atopischen Erkrankungen wobei ein multifaktorieller Erbgang angenommen wird. Das gleichzeitige Vorkommen bei eineiigen Zwillingen beträgt 80%, bei zweieiigen Zwillingen 30%. Knapp zwei Drittel der Patienten mit atopischer Dermatitis sind familiär mit respiratorischen Atopien belastet. Im Gegensatz zu respiratorischen atopischen Erkrankungen ist die Ätiopathogenese der atopischen Dermatitis jedoch wesentlich weniger bekannt ( Weißbuch Allergie 2000b ).

Nahrungsmittelallergien sind Unverträglichkeiten von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelzusatzstoffen auf immunologisch-allergischer Basis. Abzugrenzen hierzu sind Intoleranzen, meist ausgelöst durch Zusatzstoffe, denen eine solche immunologische Ursache fehlt. Da sich die Symptome von den echten Allergien meist nicht unterscheiden, spricht man auch von Pseudo-Allergien. Die wichtigsten Allergene bei Nahrungsmittelallergien im Säuglingsalter sind Kuhmilch und Hühnerei, gefolgt von Erdnuss, Obst und Fisch. Etwa drei Viertel der Kleinkinder verlieren die Allergie in den ersten Lebensjahren. Oft ist sie jedoch der Vorbote einer chronischen Allergie wie Heuschnupfen und Asthma. Die gesundheitspolitische und wirtschaftliche Bedeutung besteht darin, dass Nahrungsmittelallergien unerkannt und unbehandelt zu chronischen, nicht mehr rückbildungsfähigen Erkrankungen führen können. Zudem bestehen bei hochgradiger Sensibilisierung Risiken, da nicht erkannte bzw. deklarierte Spuren von Nahrungs- bzw. Genussmitteln lebensbedrohliche Reaktionen zur Folge haben können.

Neben den oben beschriebenen häufigsten IgE-vermittelten Reaktionen kommen noch weitere IgE-vermittelte allergische Erkrankungen vor wie die Urtikaria, die Latexallergie oder die allergische Gastroenteritis. Zusätzlich zu diesen IgE-vermittelten Erkrankungen gibt es aber auch eine ganze Reihe anderer häufiger „Allergien“, die in der üblichen Klassifikation in Typen I bis IV eingeteilt werden. Allergene der Typ-III-Allergie beispielsweise induzieren im Gegensatz zum Typ I eine IgG-, IgA- oder IgM-Antwort. Besonders häufig sind die Typ-IV-Reaktionen, mit dem klinischen Beispiel des allergischen Kontaktekzems, das eine der häufigsten Berufserkrankungen in Deutschland darstellt. In der vorliegenden


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Arbeit liegt der Fokus jedoch auf den vier oben beschriebenen IgE-vermittelten Manifestationen, weshalb die anderen Formen nicht näher erläutert werden.

1.3 Epidemiologische Grundlagen

Allergische Erkrankungen stellen weltweit eines der großen gesundheitlichen Probleme in westlich geprägten Industriegesellschaften dar. Dies gilt sowohl für Erwachsene als auch in noch stärkerem Ausmaß für Kinder. Das Thema Allergien war bis zum Ende der 80er Jahre zunehmend ins öffentliche Bewusstsein gerückt, so dass epidemiologische und klinische Forschungen auf diesem Gebiet verstärkt gefördert wurden. Diese zunehmende öffentliche Wahrnehmung und Forschungsförderung geschah vor dem Hintergrund der in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts weltweit steigenden Inzidenzen von allergischen Erkrankungen. In zahlreich durchgeführten Querschnittsstudien wurden steigende Prävalenzraten beobachtet. Zunächst bestand jedoch noch längere Zeit Uneinigkeit unter den Allergologen und Epidemiologen, ob dieser beobachteten steigenden Allergieprävalenz ein wahrer Effekt zu Grunde lag oder ein systematischer Bias zu diesem Ergebnis führte. Ein diskutierter möglicher Bias war die erhöhte Aufmerksamkeit bezüglich dieser Erkrankungen in der Gesellschaft. Trotz in Wirklichkeit gleichbleibender Prävalenz hätte eine verstärkte Wahrnehmung dieser Erkrankungen sowohl Patienten als auch Ärzte veranlassen können, diese Diagnose zunehmend öfter als in früheren Jahren zu stellen. Unter den Epidemiologen und Allergologen besteht mittlerweile kein Zweifel mehr über die deutliche Zunahme von Allergien in den letzten Jahrzehnten ( Allergy White Paper 1997b , Burney 1990, Fleming 1987, Hopper 1995, Magnus 1997, Mutius von 1998, Peat 1994a, Taylor 1984, Upton 2000 ). Die Zahl der am allergischen Asthma Erkrankten ist allein in den 80er Jahren um das Doppelte gestiegen ( Allergy White Paper 1997a ). Die Ursachen für diese Zunahme sind noch unklar. Die genetische Prädisposition beispielsweise, die für bestimmte Formen allergischer Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt, kann kaum zur Klärung des Anstiegs von Allergien beitragen, da sich die unterschiedlichen Populationen im Beobachtungszeitraum nicht so stark verändert haben. Studien an dänischen Zwillingen zeigen eine Zunahme der kumulativen Inzidenz der atopischen Dermatitis von 3,2% bei den in den Jahren 1960 bis 1964 Geborenen auf 10% bis 11,5% bei Kindern, die zwischen 1970 und 1979 geboren wurden (Larsen 1986 und 1991). Die wichtigsten zur Zeit diskutierten Hypothesen für die Zunahme der Allergien werden im Kapitel Allergien und Umwelteinflüsse kurz erläutert.

Es gibt zahlreiche Surveys zur Häufigkeit des Vorkommens von Allergien. Eine europaweit durchgeführte Befragung ergab für jeweils über 3000 Erwachsene in Hamburg und Erfurt


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Jahresprävalenzen für den Zeitraum 1990 bis 1992 für Atemwegsbeschwerden („pfeifende Atemgeräusche“) von 20,6% bzw. 9,6% und für Allergische Rhinitis von 24,4% bzw. 12,2% (Nowak 1996b). Die mittels PRICK-Test bestimmten Sensibilisierungsraten gegen mindestens eines der fünf getesteten Allergene lag bei 35,7% in Hamburg und 29,7% in Erfurt. Die Prävalenzen in den anderen beteiligten europäischen Ländern lagen in ähnlicher Größenordnung mit einem Nord-Süd-Gefälle und einem ebenso auffälligen Ost-West Gefälle wie in Deutschland ( Janson 2001 ). Weitere an Erwachsenen in Deutschland durchgeführte Befragungen bestätigen diese Zahlen, wobei die differierenden Angaben auf Unterschiede in den verwendeten Erhebungsinstrumenten zurückzuführen sein dürften. Insgesamt geben 10-20% der Erwachsenen an, an einer Allergie zu leiden (DAK 1999, infas 1991, Nicolai 1997). 16-36% sind gegen Inhalationsallergene sensibilisiert, 24% gegenüber Biene oder/und Wespe und 1-8% gegenüber Milch oder Ei (Schäfer 1993, 1997a und 1997b).

Zur Prävalenz allergischer Symptome und Sensibilisierungen bei Kindern gibt es ebenfalls zahlreiche Untersuchungen - insbesondere seit Ende der 80er Jahre. Einen zusätzlichen Schub erfuhr die epidemiologische Allergieforschung durch den Fall des sogenannten Eisernen Vorhangs und der damit verbundenen Öffnung des ehemaligen sozialistischen Ostblocks. Die im Vergleich zum Westen niedrigeren Raten allergischer Symptome und Sensibilisierungen in den Regionen des ehemaligen Ostblocks zogen zahlreiche epidemiologische Forschungsprojekte nach sich, um die Ursachen für diese Unterschiede zu klären. Die weltweit umfassendste Studie ist die „International Study of Asthma and Allergy in Childhood“ (ISAAC 1998). Diese in zahlreichen Ländern bei über 700 000 6- bis 7-jährigen und 13- bis 14-jährigen Kindern durchgeführte Querschnittsstudie benutzt standardisierte Erhebungsinstrumente, die die erhobenen Daten international vergleichbar machen ( Asher 1995 ). Dabei ist auffällig, dass die Prävalenzen weltweit sehr stark zwischen den einzelnen Ländern bzw. Regionen variieren. Tendenziell sind die Allergien am seltensten in Entwicklungsländern und in Ländern des ehemaligen Ostblocks und am häufigsten in den westlichen Industrienationen (siehe Abb.1 und Abb. 2 aus ISAAC 1998, Strachan 1997a).


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Abb. 1: 12-Monatsprävalenz von Symptomen
Der allergischen Rhinitis bei 13- bis 14-Jähri
gen erhoben mittels schriftlichem Fragebogen
(in % für jedes einzelne Zentrum pro Land)

Abb. 2: 12-Monatsprävalenzen von
Asthma-Symptomen bei 13- bis 14-Jähri
gen erhoben mittels Video-Fragebogen
(in % für jedes einzelne Zentrum pro Land)

In Deutschland haben zehn verschiedene Arbeitsgruppen seit über zehn Jahren in acht verschiedenen Bundesländern epidemiologische Studien durchgeführt, die zumeist Tausend bis mehrere Tausend Kinder einschlossen ( Weißbuch Allergie 2000a ). Diese Untersuchungen wurden in unterschiedlichen Altersgruppen durchgeführt, die sich zu den drei Altersstufen der 5- bis 8-jährigen, der 8- bis 10-jährigen und der 14- bis 15-jährigen zusammenfassen lassen. Zum ganz überwiegenden Teil sind dies Querschnittsstudien, die sich vom Studiendesign und dem Alter der untersuchten Kinder von der longitudinalen Geburtskohortenstudie MAS unterscheiden. Aus den vorgenannten Untersuchungen ergaben sich folgende Prävalenzen von Allergien bei Kindern in Deutschland mit einem ebenfalls auffälligen Ost-West-Gefälle (siehe auch Kapitel Allergien und Umwelteinflüsse): Bei 1%-2% der 5- bis 8-jährigen Kinder aus Ostdeutschland und bei 2%-4% der gleichaltrigen westdeutschen Kinder wurde - laut Elternangaben - jemals ein Bronchialasthma von einem Arzt diagnostiziert. Bei älteren Kindern liegen diese Häufigkeiten bei 2%-3% in Ostdeutschland und 4%-


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5% in Westdeutschland. Diese Raten sind eher als Unterschätzung der tatsächlichen Asthmaprävalenz anzusehen, wie Befragungen bei Kindern unter Zuhilfenahme von Videos zu typischen Asthmasymptomen vermuten lassen (siehe Abschnitt Methodische Probleme in epidemiologischen Studien). Die Arztdiagnose einer allergischen Rhinitis wurde für 1%-3% der 6-jährigen Kinder aus Ostdeutschland angegeben und für 2%-7% der gleichaltrigen westdeutschen Kinder mit den höheren Prävalenzen in den südlichen Bundesländern. Bei den älteren Kindern wurden Häufigkeiten von 3%-7% in Ostdeutschland und 8%-11% in Westdeutschland genannt. Die Prävalenzen für Symptome einer allergischen Rhinitis liegen meist in vergleichbarer Größenordnung wie die Nennung der Arztdiagnosen. Die von einem Arzt diagnostizierte atopische Dermatitis wird bei 6%-14% der 6-jährigen Kinder berichtet, während der Anteil bei den älteren Kindern 6%-19% beträgt. Die Symptome wie auch die Arztdiagnosen sind bei den jüngeren Kindern in den ostdeutschen Bundesländern häufiger als in den westdeutschen Bundesländern.

Die Prävalenzen der allergischen Sensibilisierung gegen Allergene liegen im allgemeinen über den Raten für die Symptome und Diagnosen, da eine Sensibilisierung auch asymptomatisch sein kann, also nicht zwangsläufig mit Beschwerden einhergehen muss. Gegen Hausstaubmilbenallergene sind etwa 15% der Kinder aus den westlichen Bundesländern sensibilisiert, in den östlichen Bundesländern hingegen sind es nur rund halb bis drei Viertel so viel. Die Sensibilisierung gegen Hausstaubmilben, die häufig mit Asthma bronchiale assoziiert ist, zeigt somit die gleichen Ost-West-Unterschiede wie die Diagnose Asthma. Gegen Birkenpollen sind 5%-8% der untersuchten Kinder und gegen Gräserpollen 8%-21% sensibilisiert.

1.4 Spezielle methodische Probleme in epidemiologischen Studien

Studien zur Untersuchung der Prävalenz sind meist Querschnittsstudien, in denen weitestgehend die Patienten selbst bzw. im Falle von Kindern deren Eltern befragt werden. Um die Ergebnisse aus den Studien miteinander vergleichen zu können, müssen standardisierte und validierte Erhebungsinstrumente verwendet werden. Dies ist von noch größerer Wichtigkeit bei wiederholten Querschnittsbefragungen und in longitudinalen Kohortenstudien, in denen dieselben Probanden mehrmals über einen meist längeren Zeitraum hinweg befragt werden. Würden sich die Erhebungsinstrumente ändern, wäre kein valider Vergleich der Prävalenzen und der zeitlichen Veränderungen und Einflussfaktoren mehr möglich. Für epidemiologische Zwecke gibt es keine allgemein anerkannten Definitionen von z.B. Asthma bronchiale, atopischer Dermatitis oder allergischer Rhinitis. Fragen wie „Hatte Ihr Kind jemals pfeifende


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Atemgeräusche?“ werden andere Prävalenzen ergeben als die Frage „Hat ein Arzt bei Ihrem Kind schon einmal ein Asthma bronchiale diagnostiziert?“. Wenn in unterschiedlichen epidemiologischen Untersuchungen verschiedene Definitionen allergischer Erkrankungen verwandt werden, können daraus signifikante Variationen in der Prävalenz der untersuchten Erkrankung resultieren. Diese Variationen könnten einerseits auf realen Unterschieden der jeweils untersuchten Populationen basieren, andererseits könnten sie jedoch nur methodische Unterschiede der einzelnen Studien widerspiegeln. So wurden in die große weltweite ISAAC Querschnittsstudie bereits bewährte Fragen übernommen oder einheitliche neue Fragen entwickelt, die eine reliable und valide Erhebung über alle beteiligten Zentren ermöglichte. Der Einfluss von sprachlichen und kulturellen Unterschieden auf die Antworten der Befragten wurde weitgehend begrenzt durch die Zuhilfenahme von Videos, die den Kindern vorgespielt wurden. Dies erleichterte es ihnen, Symptome eindeutiger und unter standardisierten Bedingungen zu erkennen, als dies bei einer alleinigen Fragebogenerhebung möglich gewesen wäre. Solche Hilfsmittel können auch dazu beitragen, Unterschätzungen wie beispielsweise bei Angaben zur Asthmaprävalenz aufzudecken und zu korrigieren. In der dieser Arbeit zu Grunde liegenden longitudinalen Multizentrischen Allergiestudie entsprachen die verwendeten Fragen bereits weitestgehend dem ISAAC-Protokol oder wurden der Vergleichbarkeit wegen übernommen ( Bergmann 1993 ).

Weitere wichtige Aspekte, die die Höhe der Validität von Befragungsergebnissen beeinflussen und damit die Validität von Aussagen epidemiologischer Studien, ist zum einen das Erinnerungsvermögen der Befragten und zum anderen der befragte Personenkreis. Die kritische Frage ist, wie lange können sich Probanden zurück erinnern, ohne dass die Ergebnisse zu stark durch Erinnerungslücken verfälscht werden? Ein sehr ernst zu nehmender Bias ist der sogenannte Recall-Bias (Harlow 1989, Khoury 1995 , Linet 1989 , Mertens 1993 , Phillips 1991 , Vervloet 1991 ): Erinnern sich Gesunde in gleichem Ausmaß zurück als Erkrankte oder sind den Betroffenen aufgrund ihrer Erkrankung vergangene Ereignisse oder Expositionen besser erinnerlich als den Nichtbetroffenen, da erstere sich wegen ihrer Beschwerden ausführlicher mit möglichen vergangenen krankheitsfördernden Ereignissen auseinandersetzen? In Studien zu allergischen Erkrankungen bei Kindern, in denen meist die Eltern befragt werden, hat sich ein Zeitraum von einem Jahr als soweit erinnerlich erwiesen, dass retrospektiv noch valide Aussagen gemacht werden können. In Studien, in denen Probanden nur zu einem einzigen Zeitpunkt befragt werden und retrospektiv Angaben zu verschiedenen Expositions- und Ereigniszeitpunkten über einen längeren Zeitraum der Vergangenheit machen, muss ein Recall-Bias immer in Betracht gezogen werden. Dies ist einer der Gründe für eine höhere Aussagekraft einer prospektiven Kohortenstudie, da dieselben Probanden mehrmals befragt werden und damit nur über kürzere Zeiträume Auskunft geben müssen.


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Neben der Befragung von Probanden zu Symptomen, Krankheitsentwicklung und Risikofaktoren ist in epidemiologischen Studien zur Untersuchung von Allergien die Bestimmung des immunologischen Sensibilisierungsstatus von großer Bedeutung. Dies kann mittels Hauttests, wie dem PRICK- oder des Intrakutan-Tests, erfolgen oder mittels der Bestimmung des allergen-spezifischen IgE im Serum. Leider sind die Ergebnisse der zwei Methoden nur bedingt vergleichbar, da Messungen mittels des PRICK-Test anfälliger sind für Variationen und Fehler in der Bestimmungstechnik als die Serum-IgE Messungen (Meinert 1994). Um so wichtiger ist deshalb eine gute Schulung des Studienpersonals, das die Messungen vornimmt. Die in-vitro Bestimmungen hingegen sind unabhängig von einer klinischen Symptomatik (z.B. entzündete Haut) und kaum störanfällig gegenüber eingenommenen Medikamenten. Da der PRICK-Test jedoch kostengünstiger ist, haben fast alle Prävalenzstudien die Sensibilisierung anhand dieses Tests bestimmt. In der MAS Studie wurde die Messung des Serum-IgE gewählt, da die Bestimmungen durch ein Zentrallabor durchgeführt werden, was eine gleichbleibend hohe Qualität und gute Vergleichbarkeit gewährleistet. Trotz zentraler Bestimmung kann sich bei länger dauernden Studien aufgrund von technischen Fortschritten oder anderen Gründen das Messverfahren ändern, was unter Umständen zu Problemen der Vergleichbarkeit von Messparametern während des Studienverlaufs führen kann.

Die Repräsentativität des Studienkollektivs spielt ebenso eine wichtige Rolle für die Aussagekraft der Studienergebnisse. Sollen diese auf die Allgemeinbevölkerung übertragen werden können, müssen die Probanden auch eine (weitgehend) repräsentative Stichprobe der Bevölkerung darstellen. Bei den oben aufgeführten verschiedenen epidemiologischen Studien zu Allergien bei Kindern sind die Untersuchungsgebiete nicht alle repräsentativ und die Aussage kann nur auf eine vergleichbare Gruppe übertragen werden. Die Kinder aus der MAS-Studie können nur zum Teil als repräsentativ angesehen werden, da etwa zwei Drittel der Neugeborenen per Zufall ausgewählt wurden, während das restliche Drittel aus selektierten Neugeborenen mit einem hohen Atopie-Risiko bestand. Bestimmte Standardisierungsverfahren ermöglichen es aber, die Ergebnisse der MAS-Kohorte auf die nicht-selektierte Zufallsstichprobe hoch zu rechnen.

Neben einer solch ungewollten potentiellen Selektion auf bestimmte, nicht zufällig und somit nicht kontrolliert ausgewählte Studienteilnehmer kann auch die eigentliche Teilnahme an der Studie allein, der sogenannte Hawthorne effect, Ergebnisse in eine bestimmte Richtung beeinflussen und verfälschen ( Kramer 1988 ). Eines der Ziele der MAS-Studie war die Beschreibung und das Verständnis des natürlichen Verlaufs von allergischen Erkrankungen im Kindesalter. Durch die Teilnahme an der Studie, den Befragungen und den Untersuchungen in den Studienzentren waren die Familien nicht mehr ganz unbeeinflusst. Durch diese erhöhte Aufmerksamkeit für das Thema Allergien haben manche Familien möglicherweise ihr


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Verhalten geändert, was die Exposition und den Umgang mit potentiellen Risikofaktoren und damit den natürlichen Verlauf der Krankheitsentwicklung beeinflusst haben könnte.

Zusammenfassend gilt, dass die angesprochenen methodischen Probleme alle Arten von epidemiologischen Studien betreffen können, wenn auch mit unterschiedlicher Gewichtung. Generell sind Querschnittsstudien jedoch am wenigsten aussagekräftig, wenn das Ziel nicht einfach die Bestimmung von Prävalenzen ist. Ist das Ziel die Untersuchung des natürlichen Verlaufs von Erkrankungen und die Erforschung von Zusammenhängen zwischen Exposition und Zielgröße, also die Analyse von ätiologischen Fragestellungen, von Prädiktorenmodellen und von Risikofaktoren, sind retrospektive oder prospektive Studiendesigns notwendig. Die Untersuchung von den letztgenannten Studienzielen ist eindeutig die Stärke von prospektiven Längsschnittstudien, die eine Analyse von Zusammenhängen zwischen Exposition und Erkrankung und deren zeitlichen Trends im allgemeinen valider ermöglichen als retrospektive Fall-Kontroll-Studien.

1.5 Genetische Disposition

Eine positive Familienanamnese bezüglich atopischer Erkrankungen ist ein starker, konsistenter, „dosisabhängiger“ Risikofaktor für die Entstehung von Asthma, allergischer Rhinitis und atopischer Dermatitis beim Kind ( Diepgen 1996 , Abdulrazzaq 1994 , Aberg 1993 , Ruiz 1991a Ruiz 1991b ). Je mehr Familienmitglieder betroffen sind, desto höher ist das Risiko des Kindes, eine atopische Erkrankung zu entwickeln. Auch haben Zwillingsstudien gezeigt, dass die Konkordanz atopischer Erkrankungen bei monozygoten Zwillingen stärker ist als bei dizygoten Zwillingen. Das Vererbungsmuster ist jedoch nicht monogenetisch, sondern wesentlich komplexer. Mehrere Gene könnten Individuen zur Entwicklung einer allergischen Erkrankung prädisponieren (polygene Vererbung), oder verschiedene Kombinationen von Genmutationen könnten bei verschiedenen betroffenen Personen vorliegen (genetische Heterogenität). Eine Veranlagung zur Atopie und zu Asthma werden nicht immer gemeinsam vererbt. Aufgrund der multiplen Marker für Atopie und für allergische Erkrankungen sind genetische Studien zu Allergien schwierig durchzuführen. Mittels bestimmter Techniken wird versucht, für Allergie und Asthma relevante Gene zu identifizieren ( Cookson 1999 ). Kopplungsstudien benützen Familienstammbäume, um die Transmission der genetischen Information zwischen den Generationen zu analysieren. Das Ziel der Kopplungsstudien ist herauszufinden, ob ein bestimmter Marker in der Region eines Gens liegt, welches an der Entstehung der Erkrankung beteiligt ist. Die bisherigen Ergebnisse sind jedoch noch wenig eindeutig und konsistent.


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1.6 Allergene

Viele Allergene sind lösliche Proteine oder Glykoproteine, die in ihrem natürlichen Zustand die Funktion als Enzyme aufweisen und beispielsweise eine Proteolyse induzieren. Allergische Wirkungen können durch diese enzymatischen Aktivitäten (z.B. erhöhte Mukosapermeabilität) und der aerodynamischen Eigenschaften bedingt sein ( Kay 2001 ). Trotz der Kenntnisse der Eiweißstruktur ist es bislang nicht gelungen, die Frage zu beantworten, was ein Allergen zum Allergen macht. Die Antwort ist in der Wechselwirkung von chemischer Struktur der Allergene und Immunsystem zu suchen. Die Schnittstelle hierbei sind die Epitope, d.h. entscheidende Sequenzen des Antigenmoleküls, die für die Sensibilisierungs- oder Auslösungsphase einer allergischen Reaktion von Bedeutung sind. Es ist unstrittig, dass hinsichtlich der allergenen Potenz deutliche Unterschiede zwischen verschiedenen häufigen Allergenen in unserer Umwelt bestehen, ohne dass die Natur dieser Phänomene bekannt wären. Die wichtigsten Allergene im deutschen Raum sind Allergene der Hausstaubmilbe Der p 1 und Der p 2 (Dermatophagoides pteronyssinus), der Katze Fel d 1 (Felis domesticus), Pollen von Bäumen wie der Birke Bet v 1 (Betula verrucosa) und von Gräsern, sowie Proteine von Nahrungsmitteln oder anderen Stoffen wie beispielsweise Latex oder Nickel.

1.7 Allergien und Umwelteinflüsse

Allergische Krankheiten variieren erheblich sowohl in der Symptomatologie als auch im Schweregrad. Zwillingsstudien haben gezeigt, dass die Konkordanz allergischer Krankheiten zwischen monozygoten Zwillingen relativ gering ist im Vergleich zu anderen genetisch bestimmten Krankheiten, aber eindeutig höher als bei Heterozygoten. Neben epidemiologischen Studienergebnissen wie beispielsweise aus der Multizentrischen Allergiestudie ist dies ist einer der Gründe, die darauf hinweisen, dass Umweltfaktoren eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Manifestation allergischer Erkrankungen spielen. Die wichtigsten zur Zeit diskutierten Hypothesen für die Zunahme der Allergien, die durch klinische, experimentelle oder epidemiologische Daten gestützt sind, sollen hier nur stichpunktartig erwähnt werden (Sachverständigenrat für Umweltfragen 1999, Woolcock 1995):

Viele Studien befassten sich mit den Einflüssen von Luftschadstoffen wie Schwefelstaub, Ozon, Stickoxide und Schwefeldioxid auf den kindlichen Atemtrakt. Es ist jedoch sehr schwierig, die individuelle Schadstoffexposition eines Kindes zu ermitteln, da Kinder sich etwa zu 70% in Innenräumen aufhalten und bestimmte Expositionen, wie z.B. Verkehrsbelastungen, individuell nur schwer abschätzbar sind. Insgesamt wird aus den vorliegenden Arbeiten deutlich, dass Luftschadstoffe nicht in erster Linie Verursacher von allergischen Atemwegserkrankungen sind, sondern sie vorwiegend Exazerbationen zugrundeliegender Erkrankungen bewirken können bzw. unspezifische Beschwerden des Atemtraktes auslösen können ( Mutius 1998 ).

Die biologische Plausibilität der („Hygiene“-)Hypothese, dass frühkindliche Infektionen der Entstehung einer atopischen Sensibilisierung und der Manifestation allergischer Erkrankungen vorbeugen könnten, beruht auf Beobachtungen der IgE Regulation. Vereinfacht dargestellt kann demnach die Beeinflussung des Verhältnisses zwischen TH-1- und TH-2-Helferzellen als wichtiger Faktor angesehen werden. TH-2-Helferzellen fördern die IgE-Produktion, während TH-1-Helferzellen und ihre Zytokine die Funktion der TH-2-Zellen unterdrücken. So konnte gezeigt werden, dass Interferon-gamma, welches u.a. im Verlauf viraler Infektionen gebildet wird, ein starker Inhibitor vieler TH-2-Zellfunktionen und somit der IgE-Synthese ist. Diese Hypothese wird von Ergebnissen aus epidemiologischen Beobachtungsstudien gestützt, u. a. in Arbeiten aus der MAS ( Krämer 1999 , Illi 2001 , Lau 2000 , Matricardi 2000, Platts-Mills 2001).

Neuere Ergebnisse haben gezeigt, dass erhöhte Konzentrationen von Katzen- und Hausstaubmilbenallergenen sowie von Endotoxinen in der Matratze der Mutter mit erhöhten Konzentrationen von Nabelschnur-IgE des Kindes nach der Geburt einhergehen ( Heinrich 2001 ). Dies spricht für eine mögliche Beeinflussung der Entwicklung des fetalen Immunsystems bereits vor der Geburt des Kindes.


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Mit der Zunahme des westlichen Lebensstils in Ostdeutschland wird eine Zunahme allergischer Manifestationen und damit eine Angleichung des beobachteten Ost-West-Gefälles bei allergischen Erkrankungen erwartet ( Heinrich 1998 ). Mit Hilfe von retrospektiven und prospektiven Betrachtungen der Unterschiede besteht die Chance herauszufinden, wie und warum die Allergieraten im Westen schon früher so deutlich angestiegen sind. Diese Ost-West-Unterschiede sind nicht für alle Geburtsjahrgänge gleich. Da besonders die frühe Lebenszeit für die Entwicklung von Allergien bedeutsam ist, lassen retrospektiv erhobene und ähnliche Prävalenzdaten für Ost und West für die Jahre vor 1950 darauf schließen, dass Faktoren, die zu den Ost-West-Unterschieden führten, wohl erst ab 1950 bis 1960 wirksam wurden. Nach der Wiedervereinigung lassen sich seit 1991 Zunahmen in Ostdeutschland für den Heuschnupfen beobachten. Zur Zeit kann noch nicht mit Sicherheit gesagt werden, welche Ursachen dahinter stehen. Als Erklärungsansätze werden vorwiegend Einflüsse des westlichen Lebensstils diskutiert: Nach 1945 kam es in einer bis dahin homogenen deutschen Gesellschaft mit ähnlichem genetischem Hintergrund, ähnlichen Wohnumgebungen und Lebensumständen zu unterschiedlichen Entwicklungen. Diese äußerten sich in besserer Isolation der Wohnungen mit der Folge einer geringeren Luftwechselrate und gleichzeitigem Anstieg der Konzentration von Innenraumallergenen im Westen, in der vermehrten Haltung von Haustieren, dem Zugang zu exotischen Früchten und Gemüsen und den damit verbundenen Veränderungen der Ernährungsgewohnheiten sowie lebhafter Reisetätigkeit. Während die neuen Bundesländer zur Zeit der DDR hoch belastet durch Schwefeldioxid und Schwebstaub blieben, nahmen diese Belastungen in der BRD mit Beginn der 60er Jahre kontinuierlich ab. Kraftfahrzeugbedingte Emissionen hingegen stiegen stetig an. Die ersten Hinweise für einen Anstieg der Allergiehäufigkeit in den neuen Bundesländern werden mit einer Änderung der Lebensverhältnisse, insbesondere des Wohnungsumfeldes und der Ernährungsgewohnheiten sowie mit erhöhtem Verkehrsaufkommen und dem Rückgang der Belastung durch klassische Luftverunreinigung in Verbindung gebracht. Von Bedeutung könnte auch der frühzeitige und lange Besuch von Kinderkrippen und Kindergärten in ostdeutschen Ländern gewesen sein ( Krämer 1999 , Sachverständigenrat für Umweltfragen 1999, Wichmann 1996).

Dieser Ost-West-Unterschied wird nicht nur in Deutschland und Europa, sondern auch sehr gut am Beispiel von Hongkong und China deutlich. Während diese Gebiete die gleiche geographische Lage haben, sind die Prävalenzen insbesondere bei allergischer Rhinokonjunktivitis und Asthma sehr unterschiedlich und unterstützen die These, dass der westliche Lebensstil das Auftreten von allergischen Erkrankungen begünstigt (siehe Abb. 1 und Abb. 2 im Abschnitt „Epidemiologische Grundlagen“).


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1.8 Risikofaktoren

An dieser Stelle werden die wichtigsten bekannten und gegenwärtig diskutierten Risikofaktoren zur Übersicht aufgelistet. Die meisten Faktoren wurden in den Analysen dieser Arbeit untersucht und sind zum Teil in den obigen Abschnitten schon näher erläutert worden (siehe Abb. 3).

Abb. 3: Determinanten allergischer Erkrankungen (nach Behrendt 1995 )

Frühere Arbeiten zeigten, dass eine Sensibilisierung, d.h. das Vorhandensein allergenspezifischer IgE-Antikörper, ein Risiko für die zukünftige Entwicklung einer allergischen Erkrankung darstellt ( Infante-Rivard 1993 , Kuehr 1992 ). Allerdings muss das Vorliegen einer allergischen Sensibilisierung (noch) nicht zwangsläufig mit Beschwerden einhergehen. Atopische Kinder, die bereits manifest an einer allergischen Krankheit leiden, haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko, eine weitere allergische Erkrankung zu entwickeln. Studien an dänischen Kindern mit einer atopischen Dermatitis zeigten beispielsweise, dass jedes fünfte dieser Kinder später ein Bronchialasthma entwickelte (Larsen 1986 und 1991). Bei bis zu 40% der Heuschnupfen-Patienten findet sich eine bronchiale Hyperreaktivität als Vorstufe des Asthmas.


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1.9 Prädiktion

Eine möglichst frühzeitige Prädiktion allergischer Erkrankungen erscheint äußerst wünschenswert, um primäre und sekundäre Präventionsmaßnahmen veranlassen zu können. Bisher gibt es erst wenige interventive epidemiologische Studien zum Effekt präventiver beziehungsweise therapeutischer Maßnahmen (Berg 1997; ETAC 1998, Zeiger 1995a). Zuvor muss jedoch die Frage gestellt werden, ob eine Prädiktion im Kleinkindesalter bereits möglich ist und wie zuverlässig solche Prognosen sind. Viele Faktoren werden als Prädiktoren genannt und diskutiert. Einige Faktoren, die zu Beginn der Ausweitung der systematischen epidemiologischen Allergieforschung vor rund 20 Jahren als vielversprechend galten, sind mittlerweile wieder verworfen worden, wie beispielsweise das Immunglobulin E im Nabelschnurblut eines Neugeborenen. Andere potentielle Prädiktoren hingegen haben durch weitere Studienergebnisse und genauere Spezifizierung an Bedeutung gewonnen. Hinsichtlich der Frage der Allergieprädiktion liefert die Multizenterischen Allergiestudie weiterhin wichtige Erkenntnisse, die in dieser Abhandlung erläutert werden.

1.10 Die Multizentrische Allergiestudie (MAS-90)

Die Multizentrische Allergiestudie, kurz MAS genannt, ist eine vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte (DLR Förderkennzeichen 012EE9406) epidemiologische Studie mit dem Titel „Trends und Risikofaktoren von Asthma und allergischen Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland“. Sie wurde 1990 unter der Leitung von Prof. Wahn, Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie des Universtiätsklinikums der Charité, gestartet. Seitdem laufen in der multizentrischen Allergiestudie verschiedenste Untersuchungen zur Erforschung der multifaktoriellen Genese allergischer Erkrankungen im Säuglings- und Kindesalter, die im folgenden stichwortartig genannt werden ( Bergmann 1994 ):


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MAS ist eine prospektive multizentrische Geburtskohortenstudie mit Studienzentren in Berlin, Düsseldorf, Freiburg, Mainz und München. Die Grundgesamtheit, aus der die Studienkohorte gebildet wurde, waren alle 7609 Neugeborenen, die zwischen dem 1.1.1990 und dem 31.12.1990 in den ausgewählten Kliniken dieser Zentren geboren wurden. Die Neugeborenen verteilten sich wie folgt auf die einzelnen Kliniken: Berlin Klinikum-Steglitz 1614 (21,2%), Berlin Virchow-Klinikum 2183 (28,7%), Düsseldorf 849 (11,2%), Freiburg 790 (10,4%), Mainz 1161 (15,3%) und München 1012 (13,3%) Kinder. Die Neugeborenen aus dieser Kreissaalgrundgesamtheit wurden hinsichtlich ihres Atopierisikos gescreent. Zum einen wurde nach dem Vorhandensein von IgE im Nabelschnurblut der Säuglinge gesucht. Ein über 0,9 kU/l erhöhtes IgE im Nabelschnurblut galt als atopischer Risikofaktor für das Studienkind. Zum anderen wurde die atopische Familienanamnese erhoben. Falls von mindestens zwei Familienmitgliedern eine allergische Erkrankung berichtet wurde, galt dies ebenfalls als Risikofaktor für eine Atopie. Nur bei 59 Prozent dieser Neugeborenen wurde kein erhöhtes Atopierisiko festgestellt, d.h. es gab weder ein allergisches Familienmitglied, noch hatte das Neugeborene einen erhöhen Gehalt an IgE-Antikörpern im Nabelschnurblut. 22% der Mütter und 21% der Väter äußerten Krankheitszeichen, die typisch für eine allergische Erkrankung sind. Danach hatten 16% Heuschnupfen, 4% Asthma und 3,5% eine atopische Dermatitis. Ausschlusskriterien waren unzureichende deutsche Sprachkenntnisse, das Auftreten schwerwiegender Geburtskomplikationen und fehlende Bereitschaft zur Studienteilnahme. Insgesamt mussten 26% der Familien (n=1979) aus der ursprünglichen Grundgesamtheit von 7609 Neugeborenen ausgeschlossen werden. Alle Familien von Neugeborenen mit erhöhtem IgE im Nabelschnurblut und/oder doppelt positiver Familienanamnese wurden zu einer Teilnahme an der Studie gebeten (n=722, d.h. 9,5% der Grundgesamtheit). Sinn der Anreicherung der Studienkohorte mit dieser Risikokohorte war es, eine ausreichende Zahl von Kindern mit späterer Entwicklung einer allergischen Krankheitsmanifestation beobachten zu können, um valide Aussagen zu den Studienzielen machen zu können. Aus der verbleibenden „Kontrollkohorte“ wurde eine Zufallsstichprobe gezogen. Die endgültige Studienkohorte bestand aus 1314 Neugeborenen und deren Familien, aufgeteilt auf 499 Risikokinder und 815 Kinder ohne das Vorliegen eines der beiden Atopiemarker. Die Kinder und ihre Familien verteilten sich wie folgt auf die Studienzentren: Berlin 592 (45%), Düsseldorf 164 (12%), Freiburg 206 (16%), Mainz 211 (16%) und München 141 (11%).

Die Kinder und ihre Familien wurden in regelmäßigen Abständen befragt, in die Zentren einbestellt und untersucht. In den ersten beiden Jahren wurden die Familien viertel- bis halbjährlich befragt, ab dem 2. Lebensjahr fand das Follow-up jährlich mit folgenden Erhebungen statt ( Bergmann 1993 ): Fragebögen zu Symptomen und Erkrankungen der Kinder (und teilweise der Eltern), zur Lebenssituation der Familie und dem Verhalten des Kindes, strukturierte Interviews zur allergischen Symptomatik und zu Risikofaktoren, Untersuchungen des


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Kindes durch einen Studienarzt/-ärztin, Laboruntersuchungen wie zum Nachweis von IgE-Antikörpern im Serum, Urin-Analysen (u.a. Cotinin) und der Bestimmung der häuslichen Allergenexposition.

Bereits im frühen Alter waren diese Kinder verbreiteten und potenten AIlergenen ausgesetzt: Mehr als ein Drittel der Neugeborenen hatten im Krankenhaus eine Flasche mit Kuhmilchnahrung erhalten, mehr als ein Drittel der Familien hatten Haustiere. Auch in Wohnungen ohne Katze fanden sich Katzenallergene. In einem Viertel aller Teppichstaubproben wurden relevant hohe Milbenallergenkonzentrationen gefunden. Bei einem Viertel der Neugeborenen hatte die Mutter in der Schwangerschaft geraucht und im ersten Lebensjahr gab es nur in 46 Prozent aller Haushalte keine Raucher, so dass die passive Tabakrauchexposition nicht unerheblich war.

Dieses Studienkollektiv, das zu etwa einem Drittel aus Risikokindern und zu zwei Dritteln aus zufällig ausgewählten Kindern ohne erkenntliche Risikofaktoren für eine Allergie bei Geburt besteht, bietet anhand der breit gestreuten und unterschiedlich stark ausgeprägten Expositionen eine ausgezeichnete Möglichkeit den natürlichen Verlauf allergischer Erkrankungen ab der Geburt, Risikofaktoren und Prädiktoren für deren Entwicklung zu untersuchen.


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Fri Feb 7 16:00:47 2003