Kulig, Michael: Natürlicher Verlauf, Risikofaktoren und Prädiktion von allergischen Erkrankungen im Kindesalter

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Kapitel 2. FRAGESTELLUNG in deN Vorgestellten ARBEITEN

Wie bereits in der Einleitung dargestellt, existieren sehr umfassende epidemiologische Kenntnisse über die Prävalenz und die zunehmende Inzidenz allergischer Erkrankungen insbesondere im Kindesalter. Das Wissen über die Entwicklung und den Verlauf dieser Krankheitsbilder und die sie bestimmenden Faktoren war und ist jedoch viel weniger eindeutig. Dieser Forschungsbedarf führte zur Initiierung des Studienprojekts MAS. Ziele der Untersuchungen waren deshalb zum einen die prospektive longitudinale Beobachtung und Beschreibung des natürlichen Verlaufs allergischer Krankheitsbilder sowohl anhand ihrer Symptomatik als auch anhand wichtiger allergologischer Marker wie der immunologischen Sensibilisierung gegen Allergene. Zum anderen hatte die MAS zum Ziel, Zusammenhänge zwischen verschiedenen Expositionen und der Entwicklung von Allergien zu analysieren, d.h. Risikofaktoren und prognostische oder präventive Einflussfaktoren zu bestimmen. Dies ermöglichte eine fundiertere Beurteilung des Risikos und des Krankheitsgeschehens, um daraus verbesserte therapeutische und präventive Maßnahmen ableiten zu können.

2.1 Natürlicher Verlauf des Serum-Gesamt-IgE, der spezifischen Sensibilisierung und allergischer Erkrankungen im Kindesalter

Die Kenntnis des natürlichen Krankheitsverlaufs ist wichtig, um die Entwicklung von Krankheiten zu verstehen und um Risikofaktoren richtig einschätzen und bewerten zu können. Das Gesamt-IgE im Nabelschnurblut des Neugeborenen und im Serum von Kindern galt über lange Zeit als aussagekräftiger Risikofaktor und Parameter mit relativ hoher prognostischer Güte. Atopiker haben zwar eine genetische Prädisposition zu erhöhten Gesamt-IgE-Werten, wobei die Höhe auch von Faktoren wie Alter oder Umwelteinflüssen abhängt. Unsicherheit besteht aber in der Frage, wo die Grenze für erhöhte Werte verläuft, die auf eine Atopie und somit Gefährdung für eine Allergieentwicklung hinweisen oder gar eine diagnostische Aussage für eine Allergie erlauben könnten. Es ist jedoch aus mehreren Gründen schwierig gewesen, eindeutig zu beurteilen, ob eine für prognostische und diagnostische Zwecke verwertbare Unterscheidung in den Serum IgE-Verteilungen zwischen Atopikern und Nicht-Atopikern möglich ist. Bisherige Studien untersuchten das Gesamt-IgE entweder nur in allergischen oder nicht-allergischen Kindern oder nur in selektierten Gruppen von Kindern wie z.B. nur in hospitalisierten Kindern, was die Vergleichbarkeit und Generalisierbarkeit der Ergebnisse stark einschränkt. Ebenso waren die meisten Studien auf eine geringe Fallzahl


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limitiert und vom Design keine Longitudinalstudie wie die MAS, sondern Querschnittsstudien in unterschiedlichen Altersgruppen. Diese Einschränkungen konnten in MAS durch die jährlichen Messungen des Serum-IgE in der selben Population von Kindern und durch den zusätzlichen Vergleich zum populationsbasierten Ursprungssample von mehreren tausend Kindern weitgehend ausgeglichen werden ( Kulig 1999b ).

Ähnliches gilt für die Studien zum natürlichen Verlauf von allergischer Sensibilisierung und Erkrankungen im Säuglings- und Kindesalter ( Kulig 1999c , Wahn 1997b ). Wichtig waren die Analysen, um den Verlauf der allergischen Sensibilisierung seit Geburt zu kennen. Dies beinhaltete Fragen nach den wichtigsten Allergenen und der zeitlichen Abfolge von Überempfindlichkeitsreaktion gegen die einzelnen Allergene. Neben der Klärung der zeitlichen Abfolge von allergenspezifischen Sensibilisierungen wurde untersucht, ob auch Sensibilisierungen gegen Inhalationsallergene in ähnlicher Weise wie Sensibilisierungen gegen Nahrungsmittelallergene transient verlaufen können (also „kommen und gehen“ können).

2.2 Epidemiologische Untersuchungen zu Risikofaktoren

Allergien werden durch spezifische Umweltallergene ausgelöst, wobei unspezifische Umweltfaktoren verstärkend mitwirken. Daneben spielt für die meisten allergischen Reaktionen eine genetische Disposition eine Rolle und molekulargenetische Studien weisen auf die komplexe multifaktorielle Natur dieser Erkrankungen hin. Die Klärung der Zusammenhänge zwischen genetischer Prädisposition und dem Einfluss von Umweltfaktoren in der Entstehung von Allergien stellt eine zentrale Aufgabe an die Forschung dar. In den letzten Jahren sind bereits viele allergologisch-epidemiologische Forschungsergebnisse über den Zusammenhang von Exposition und Entstehung von Allergien erbracht worden. Hierzu haben auch Untersuchungen zu Risikofaktoren aus der Multizentrischen Allergiestudie beigetragen, die belegen, dass Umweltfaktoren eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Manifestation allergischer Erkrankungen spielen.

In einer Analyse wurde der unter Allergologen sehr kontrovers diskutierten Frage nachgegangen, ob passive kindliche Tabakrauchexposition ein Risikofaktor für die Entstehung einer allergischen Sensibilisierung ist ( Kulig 1999a ).

Weitere untersuchte umweltbedingte Risikofaktoren waren die häusliche Allergenexposition mit Milben- und Katzenallergenen in den Wohnungen der Familien der Studienkinder. In früheren Untersuchungen war meistens von einem Schwellenwert des Allergen


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expositionslevels ausgegangen worden, ab dem Kinder ein erhöhtes Risiko für eine Allergieentwicklung haben. In unserer Untersuchung waren die Allergenexpositionslevel sehr breit gestreut, was eine Untersuchung einer eventuellen Dosis-Wirkungsbeziehung ermöglichte ( Wahn 1997a ).

Durch die zunehmende allgemeine Verwendung von Latexmaterialien insbesondere in der Krankenversorgung stieg die Zahl der Latexallergiker stark an. Da in einer prospektiven Studie wie der MAS im Gegensatz zu einer rein retrospektiven Studie relativ flexibel auf solche neuen Entwicklungen reagiert werden kann, wurden die Kinder in der MAS im Laufe der Studie zusätzlich auf eine spezifische Sensibilisierung gegen Latexallergene getestet und die Entwicklung der Latexallergie im Kindesalter und der Risikofaktoren ( Niggemann 1998 ).

Auch das häufigste allergische Krankheitsbild, die Rhinokonjunktivitis, wurde in einer separaten Auswertung untersucht. Indem sie die Definition der allergischen Rhinitis durch die Ergänzung des Ausdrucks „persistierende Rhinitis“ veränderte, hat das internationale Expertengremium der WHO deutlich auf den Langzeitcharakter der Erkrankung hingewiesen. Der Schweregrad der allergischen Rhinitis ist durch die Störung der Lebensqualität, des Schlafes der Patienten und der Folgeerkrankungen wie dem Asthma geprägt ( Bousquet 2001 ). Diese Feststellungen zeigen deutlich, dass die allergische Rhinitis eine ernst zu nehmende Erkrankung darstellt, die jedoch immer noch unterschätzt wird. In dieser Studie wurde die Entwicklung der Rhinokonjunktivitis über die ersten sieben Lebensjahre und deren Risikofaktoren mittels einer multivariaten Analyse untersucht ( Kulig 2000b ).

Die sogenannte „Hygiene-Hypothese“, dass frühkindliche Infektionen der Entstehung einer atopischen Sensibilisierung und der Manifestation allergischer Erkrankungen durch eine Beeinflussung der IgE Regulation vorbeugen könnten, wird aktuell immer noch ohne endgültiges Resultat diskutiert. Zu diesem Fragenkomplex gehören zwei weitere Arbeiten aus der MAS, die die Zusammenhänge von Impfungen im Säuglings- bzw. Kleinkindalter und der Entwicklung von allergologischen Markern und Erkrankungen analysiert haben ( Dannemann 1996 , Grüber2001).


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2.3 Prädiktion allergischer Erkrankungen

Eine möglichst frühzeitige Prädiktion allergischer Erkrankungen erscheint äußerst wünschenswert, um primäre und sekundäre Präventionsmaßnahmen veranlassen zu können. Die Frage ist jedoch, ob eine Prädiktion im Kleinkindesalter bereits möglich ist und wie zuverlässig solche Prognosen sind? Viele Faktoren wurden als Prädiktoren diskutiert und galten anfänglich als vielversprechend, die meisten sind mittlerweile aber wieder verworfen worden. Hinsichtlich der Frage einer Allergieprädiktion liefert die MAS weiterhin wichtige Erkenntnisse, insbesondere auch deshalb, da in MAS nicht nur Risikokinder sondern auch zufällig ausgewählte bevölkerungsrepräsentative Kinder eingeschlossen wurden. Bisherige Untersuchungen analysierten hauptsächlich die prädiktive Wertigkeit von einzelnen prognostischen Faktoren und nicht deren prädiktive Wertigkeit bei gleichzeitiger Berücksichtigung. Die Arbeiten aus der MAS haben mehrere Prädiktorkandidaten simultan in multivariaten Prädiktionsmodellen berücksichtigt. Dies ist wichtig, um die Frage abzuklären, was ein einzelner zusätzlicher Prädiktor noch zur Erhöhung der prädiktiven Wertigkeit der ins bisherige Modell eingeschlossenen Faktoren beitragen kann ( Kulig 1998a , Kulig 1998b , Nickel 1997 ).

2.4 Epidemiologisch-methodische Aspekte am Beispiel des Recall Bias

Ein wichtiger Aspekt für die Validität von Befragungsergebnissen und damit der Validität von Aussagen epidemiologischer Studien ist das Erinnerungsvermögen der Befragten. Die kritische Frage ist, wie lange können sich Probanden zurück erinnern, ohne dass die Ergebnisse zu stark durch Erinnerungslücken verfälscht werden? Ein in diesem Zusammenhang wichtiger Bias ist der Recall-Bias: Erinnern sich Gesunde in gleichem Ausmaß zurück als Erkrankte oder sind den Betroffenen aufgrund ihrer Erkrankung vergangene Ereignisse oder Expositionen besser erinnerlich als den Nichtbetroffenen, da erstere sich wegen ihrer Beschwerden ausführlicher mit möglichen vergangenen krankheitsfördernden Ereignissen auseinandersetzen? In Studien zu allergischen Erkrankungen bei Kindern ist die Familienanamnese ein wichtiger Risikofaktor und Prädiktor. Zur Einschätzung der Verlässlichkeit dieser Faktoren sind aus methodischen Gesichtspunkten Studien wichtig, die folgende Fragen untersuchen: Wie valide sind Aussagen von Eltern zu ihren eigenen allergischen Erkrankungen, die mitunter nur während deren Kindheit manifest waren? Erinnern sich Mütter und Väter gleichermaßen an ihre Erkrankungen oder unterscheiden sich Mütter und


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Väter hinsichtlich der Validität ihrer Antworten? In Studien, in denen Probanden nur zu einem einzigen Zeitpunkt befragt werden und retrospektiv Angaben zu verschiedenen, länger zurückliegenden Expositions- und Ereigniszeitpunkten machen, muss ein Recall-Bias immer in Betracht gezogen werden. In der prospektiven MAS Kohorte wurden die Eltern zweimal im Abstand von zwei Jahren zu ihren eigenen allergischen Symptomen und Erkrankungen befragt, was eine Untersuchung dieser Problematik ermöglichte ( Kulig 2000a ).


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Fri Feb 7 16:00:47 2003