Kulig, Michael: Natürlicher Verlauf, Risikofaktoren und Prädiktion von allergischen Erkrankungen im Kindesalter

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Kapitel 4. Diskussion

4.1 Natürlicher Verlauf des Serum-Gesamt-IgE, der spezifischen Sensibilisierung und allergischer Erkrankungen im Kindesalter

Atopiker haben die Prädisposition, dass bei Kontakt mit natürlich vorkommenden Allergenen IgE-vermittelte Immunreaktionen ausgelöst werden. Die Höhe des Gesamt-IgE im Serum hängt jedoch nicht nur von der genetischen Disposition ab, sondern auch von anderen Einflüssen wie Alter und Geschlecht oder Umweltfaktoren beispielsweise der Allergenexposition oder von parasitären Erkrankungen (Barbee 1981, Berciano 1987, Lebowitz 1984, Wittig 1980, Wjst 1994 ). Aus diesen Gründen überlappen sich die Verteilungskurven des Gesamt-IgE im Serum von Atopikern und Nicht-Atopikern beträchtlich (siehe Abb. 4).

Abb. 4: Verteilungskurven des Gesamt-IgE bei 6-jährigen atopischen und nicht-atopischen Kindern (Ngesamt=476; zur besseren Darstellbarkeit wurden die IgE-Werte logarithmisch transformiert, nach Kulig 1999b)

Aufgrund dieser starken Überlappung ist es schwierig, Atopiker von Nicht-Atopikern zu unterscheiden und Serum-IgE-Werte zu definieren, die als erhöht gelten können und prädiktive und diagnostische Aussagen hinsichtlich einer atopischen Erkrankung erlauben. Verständlicherweise bestand unter Pädiatern und Allergologen der Wunsch nach solch einem Prädiktor, weshalb die Messung des Gesamt-IgE zu solchen Zwecken auch immer wieder durch


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geführt wurde. Um eine fundierte Aussage zu dieser Problematik machen zu können, müssen die IgE-Werte aus einer ausreichend großen Kohorte von atopischen und nicht-atopischen Kindern stratifiziert nach Geschlecht und unterschiedlichen Alterstufen bekannt sein. Zwar sind zahlreiche Untersuchungen zum Serum-IgE durchgeführt worden, jedoch entweder nur bei atopischen oder nicht-atopischen Kindern ( Backer 1992 , Berciano 1987, Geller 1988 , Kjellman 1976 , Lindberg 1986 , Wahn 1982, Wittig 1980, Wjst 1994 ), oder nur in sehr selektierten Gruppen wie bei Kindern im Krankenhaus (Berciano 1987, Lindberg 1986 , Liappis 1992 , Wittig 1980, Wahn 1982). Die meisten Studien hatten nur eine geringe Fallzahl eingeschlossen (im allgemeinen <50) und waren vom Design her keine Longitudinalstudie wie die MAS, so dass nicht dieselben Kinder mehrmals gemessen wurden und damit keine wirkliche Beschreibung des natürlichen Verlaufs möglich war. Die jährlichen Messungen in der MAS lieferten für das Serum-Gesamt-IgE populationsbasierte Perzentilen, die die IgE-Verteilungen während der ersten 6 Lebensjahre beschreiben und dadurch als „Normwerte-Tabellen“ interpretiert werden können, mit zusätzlichen Verlaufsdarstellungen bei atopischen und nicht-atopischen Kindern (Kulig 1999b). Obwohl die MAS eine risikoangereicherte Kohorte ist, erlauben die Daten aus dem Ursprungssample eine Adjustierung und Rückrechnung auf populationsbasierte Werte, so dass die IgE-Verläufe reliable Schätzungen für die deutsche Gesamtbevölkerung sein dürften (siehe Abschnitt „Auswahl des Studienkollektivs und dessen Bevölkerungsrepräsentativität“). Verglichen mit anderen Studien waren die gemessenen IgE-Werte bei den atopischen Kindern aus der MAS geringer als bisherige Angaben ( Lindberg 1986 , Saarinen 1982 , Wittig 1980). Eine große Studie mit Messungen im Alter von 9 Monaten und 6 Jahren berichtete hingegen ähnliche Werte ( Martinez 1995a ). Bei nicht-atopischen Kindern beschrieben manche Autoren höhere IgE-Konzentrationen als bei den MAS-Kindern ( Geller 1988 , Wahn 1982, Wittig 1980), während andere über niedrigere Werte berichteten (Berciano 1987, Lindberg 1986 , Saarinen 1982 ). Diese Unterschiede können neben einer geringeren Fallzahl mit resultierendem Selektionsbias auch durch unterschiedliche Messtechniken bedingt sein ( Johansson 1976 , Wilcsek 1978 ).

Es existieren sehr umfassende epidemiologische Kenntnisse über die Prävalenz und die zunehmende Inzidenz allergischer Erkrankungen, die hauptsächlich aus Querschnittstudien stammen. Das Wissen über die Entwicklung und den natürlichen Verlauf dieser Krankheitsbilder ist jedoch viel weniger eindeutig. Eine fundierte Beurteilung des Krankheitsgeschehens ist aber wichtig, um verbesserte therapeutische und präventive Maßnahmen ableiten zu können. In zwei Arbeiten aus der MAS wurde der natürliche Verlauf von allergischen Sensibilisierungen und Erkrankungen in den ersten sechs Lebensjahren untersucht ( Wahn 1997b , Kulig 1999c ). Andere longitudinale Studien mit einem Follow-up derselben Kinder über mehr als vier Jahre haben nur eine bestimmte Auswahl von Kindern eingeschlossen, was die externe Validität und Generalisierbarkeit der Ergebnisse einschränkt. Entweder waren es nur


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Risikokinder, z.B. mindestens ein atopischer Elternteil ( Bruno 1995 , Rowntree 1985 , Zeiger 1994 ), und/oder Kinder unter prophylaktischer Behandlung in Interventionsstudien ( Bruno 1995 , Zeiger 1994 ), während in manchen Studien auch unselektierte Kinder mit eingschlossen wurden ( Arshad 1992 , Price 1995, Hattevig 1987 ). Jedoch gab es methodische Einschränkungen im Studiendesign, da die spezifische Sensibilisierung nur zu einem Zeitpunkt (Braback 1994, Bruno 1995 , Kuehr 1993 , Mutius 1994b , Trepka 1996) oder nur bei Kindern mit bereits manifesten Erkrankungen bestimmt wurde ( Arshad 1992 , Price 1995). Diese Einschränkungen erlauben keine Beschreibung des natürlichen Verlaufs. Wiederum war auch die Anzahl der eingeschlossenen Kinder und die Zahl der gemessenen Seren in den meisten Studien niedriger als in der MAS. Beim Vergleich der allergischen Sensibilisierung ist zu beachten, dass in fast allen Studien die spezifische Sensibilisierung mittels des Haut-PRICK-Tests bestimmt wurde, während dies in der MAS mit der Bestimmung des sIgE anhand des RAST-Tests geschah (siehe im Kapitel Einleitung unter „Methodische Probleme in epidemiologischen Studien“). Die Ergebnisse sollten im großen und ganzen vergleichbar sein, die PRICK-Tests sind allerdings anfälliger als die Laborbestimmungen für Variationen und Fehler in der Messtechnik (Meinert 1994, Witteman 1996 ). Insbesondere ein Abgleich der Inzidenzraten aus der MAS mit der übrigen Literatur fällt schwer, da es unseres Wissens keine populationsvergleichbaren Verlaufsdaten zur Entwicklung allergischer Sensibilisierungen und Krankheiten gibt. Generell ist zu den Prävalenz- und Inzidenzraten in MAS anzumerken, dass die Familien aufgrund der Studienteilnahme möglicherweise dazu tendierten, Risikofaktoren stärker zu vermeiden als der Bevölkerungsdurchschnitt. Dies könnte eher zu einer Unterschätzung als zu einer Überschätzung der Raten führen (siehe voriger Abschnitt). Prävalenzen aus Querschnittsstudien hingegen gibt es hauptsächlich für 6- bis 16-jährige Schulkinder (Braback 1994, ISAAC 1998, Kuehr 1992 , Kuehr 1993 , Mutius 1994b , Trepka 1996). Da die Raten der allergischen Sensibilisierung für diese Schulkinder mehr oder weniger stabil sind und mit denen der 6-jährigen Kinder aus MAS weitgehend vergleichbar sind, scheint sich die Sensibilisierung hauptsächlich während der ersten Lebensjahre zu entwickeln. Am frühesten bilden sich Sensibilisierungen gegen Nahrungsmittelallergene aus, insbesondere gegen Hühnereiweiß und Kuhmilch mit Prävalenzen zwischen 4% und 7%. Bei den Inhalationsallergenen waren während der ersten drei Lebensjahre die Sensibilisierungraten gegen Innenraumallergene leicht höher als gegen Außenluftallergene. Nach dem dritten Geburtstag hingegen stiegen letztere deutlich auf 10% bis 20% an und lagen doppelt so hoch wie die Sensibilisierungsraten gegen Innenraumallergene. Da die Allergenexposition sich sowohl hinsichtlich des Allergenspektrums als auch hinsichtlich der auftretenden Allergenkonzentration von Land zu Land bzw. Region zu Region unterscheidet, lassen sich zum Teil deutliche Unterschiede in den Prävalenzraten beobachten. In Skandinavien beispielsweise werden sehr hohe Katzenallergenkonzentrationen beobachtet, wäh

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rend in Deutschland die Milbenallergene und die Birken- und Graspollen eine große Rolle bei der Entwicklung einer allergischen Sensibilisierung spielen. Diese Ergebnisse werden anhand früherer Untersuchungen mit hohen Sensibilisierungsraten gegen Außenluftallergene in deutschen Schulkindern bestätigt ( Kuehr 1992 , Kuehr 1993 , Mutius 1994b ). Die Daten aus der MAS können also nur für den mitteleuropäischen Raum repräsentative Angaben zu Sensibilisierungsverläufen liefern.

Eine weitere interessante Beobachtung war, dass transiente Verläufe der Sensibilisierung auch gegen Inhalationsallergene gemessen wurden. Für Nahrungsmittelallergene waren solche zeitlichen Verläufe mit Zeitpunkten von meßbarem sIgE und wieder nicht nachweisbarem sIgE bereits gut bekannt. Von vielen pädiatrischen Allergologen werden solche transienten Verläufe bei Sensibilisierungen gegen Inhalationsallergene hingegen als sehr selten eingestuft, weshalb sie auch nicht gut untersucht sind. In bis zu 19% der Studienkinder wurde eine transiente Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene während der ersten 6 Lebensjahre beobachtet, die bei Kindern mit niedrigeren sIgE-Werten häufiger aufzutreten scheinen. Es könnte eingewandt werden, dass solche Beobachtungen eher auf Schwankungen in der Sensitivität der Meßmethode beruhen. Dies ist jedoch unwahrscheinlich, da in unseren Untersuchungen ein relativ hoher Cut-off der Nachweisbarkeitsgrenze gewählt wurde (>=CAP class 2), der eine CAP-Klasse höher lag als bei den meisten anderen Studien, die RAST-Bestimmungen durchgeführt haben. Inwieweit dieses Phänomen bei älteren Kindern verschwindet und ob dies relevant für eine mögliche Differenzierung bezüglich des Risikos einer späteren Ausbildung von allergischen Erkrankungen ist, bleibt zunächst ungelöst.


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4.2 Risikofaktoren für Allergien

Untersuchungen zu Assoziationen zwischen Einflussfaktoren bzw. möglichen Risikofaktoren einerseits und allergischen Reaktionen andererseits waren schwerpunktmäßig auf die Zielgröße einer allergischen Sensibilisierung gerichtet, da diese als Vorläufer und Vorraussetzung für eine allergische Erkrankung gilt. Außerdem entwickeln sich im Kleinkindalter vor der Manifestation allergischer Erkrankungen zuerst die spezifischen Sensibilisierungen, so dass abgesehen von der frühen Manifestation der atopischen Dermatitis eine Risikofaktorenanalyse von manifesten allergischen Erkrankungen erst ab dem Schulalter der untersuchten Kinder sinnvoll ist.

Bevor die Arbeiten im einzelnen diskutiert werden, fasst der folgende Überblick die Ergebnisse zu den untersuchten Zielgrößen der allergischen Sensibilisierung zusammen: Risikofaktoren wurden bestimmt für das Auftreten von spezifischen IgE-Antikörpern gegen Nahrungsmittel- und Inhalationsallergene mit besonderem Augenmerk auf die kindliche passive Tabakrauchexposition ( Kulig 1999a ), für die Sensibilisierung gegen Innenraumallergene mit Schwerpunkt auf der Milben- und der Katzenallergenexposition ( Wahn 1997a ) ebenso wie für eine Latexsensibilisierung ( Niggemann 1998 ). Zudem wurden Einflussfaktoren auf die Bildung von spezifischem IgE im Kleinkindalter nach Diphtherie- und Tetanusimpfungen untersucht ( Dannemann 1996 ). Als signifikante Risikofaktoren erwiesen sich im wesentlichen die Exposition gegenüber Allergenen und anderen Umwelt(schad)stoffen wie Tabakrauch oder latexhaltigem Material, die Bereitschaft des Organismus, schon sehr früh erhöhte Niveaus von IgE im Serum auszubilden, und eine atopische Prädisposition anhand einer atopischen Familienanamnese. Das Vorliegen einer atopischen Familienanamnese hat sich unstrittig auch in anderen Untersuchungen als ein wichtiger Risikofaktor erwiesen ( Bergmann 1990 , Bousquet 1995 , Croner 1990 , Odelram 1995 ). Atopische Eltern können demnach als der Phänotyp der genetischen Atopiedisposition des Kindes angesehen werden ( Marsh 1981 ).

In der Analyse zur kindlichen passiven Tabakrauchexposition zeigte sich, dass ein gemeinsamer schädlicher Effekt von prä- und postnataler frühkindlicher Tabakrauchexposition auf die Entwicklung einer Nahrungsmittelsensibilisierung im Kleinkindalter besteht ( Kulig 1999a ). Ein Zusammenhang mit einer Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene in den ersten drei Lebensjahren konnte dagegen nicht gefunden werden. Dies könnte dadurch erklärt werden, dass eine allergische Überempfindlichkeit sich im allgemeinen in den ersten Lebensjahren zuerst gegen Nahrungsmittel ausbildet, und dass der Einfluss der Tabakrauchexposition schon sehr früh, nämlich bereits in der Schwangerschaft, wirkt ( Hanrahan 1992 , OEHHA 1997 ). Zum anderen zeigt sich in einer bisher unveröffentlichten Untersuchung zur kindlichen


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Tabakrauchexposition, in der als Expositionsmessgrößen sowohl das Cotinin, ein Abbaustoff des Nikotin im kindlichen Urin, als auch die Elternbefragungen zur Rauchexposition heranzogen wurden, dass das Maximum der Tabakrauchexposition der MAS-Kinder um den ersten Geburtstag herum lag. Die frühe und gleichzeitige Exposition gegenüber Tabakrauch und Nahrungsmittelallergenen könnte mit der normalen kindlichen immunologischen Toleranzentwicklung interferieren und eine Sensibilisierung gegen diese früh zugeführten Nahrungsmittelallergene begünstigen. Die gefundenen Risikoerhöhungen sind zwar relativ gering. Da jedoch eine kindliche Nahrungsmittelsensibilisierung ein Risikofaktor für die spätere Entwicklung einer allergischen Erkrankung ist, und die Tabakrauchexposition weit verbreitet ist, kann der Gesamteinfluss dieses Risikofaktors bevölkerungsweit eine größere Rolle spielen. Zudem kann davon ausgegangen werden, dass die Eltern im Sinne einer sozialen Erwünschtheit ihr Rauchverhalten eher geringer als ihr tatsächliches angegeben haben. Untersuchungen zeigen, dass die Angaben bezüglich dem Rauchstatus zwar einigermaßen akurat, jedoch hinsichtlich der Quantität weniger reliabel sind ( OEHHA 1997 ). Eine soche Unterschätzung der Exposition würde zu einem zu konservativen Riskoschätzer führen, was bedeutet, dass das wahre Risiko einer Sensibilisierung aufgrund der kindlichen Tabakrauchexposition höher liegt. In der Literatur inklusive in zwei Übersichtsarbeiten werden die bisherigen wissenschaftlichen Nachweise eines schädlichen Einflusses der Tabakrauchexposition kontrovers beurteilt ( Halken 1995 , Nafstad 1997 , Strachan 1998 ). Bei Kleinkindern liegen allerdings nur Arbeiten zum Einfluss auf die Entwicklung von Erkrankungen wie Asthma, bronchialer Hyperreagibilität oder Mittelohrentzündungen vor ( Nafstad 1997 , Strachan 1997b), in denen von Risiken in ähnlicher Größenordnung berichtet wurden. Mit der MAS vergleichbare Studien, die den Effekt der Tabakrauchexposition auch auf die allergische Sensibilisierung untersuchten, liegen nicht vor, da andere Studien Kinder erst im Schulalter einschlossen. Dies könnte zu einer wenig reliablen Erfassung der Exposition vom Befragungszeitpunkt bis zurück zur Geburt und zu einem Recall-Bias in diesen Untersuchungen führen ( Braback 1995 , Hendersen 1995 , Kuehr 1992 ). Die Eltern in der MAS wurden während des Beobachtungszeitraums mehrmals zu ihrem Rauchverhalten befragt, so dass von einer relativ akuraten Abschätzung der kindlichen Langzeitexposition ausgegangen werden kann. Eine andere Geburtskohorte, die den Effekt bei 2-jährigen Kindern analysierte, unterschied nicht zwischen einer Exposition in der Schwangerschaft und dem aktuellen Untersuchungszeitpunkt ( Arshad 1993 ).

Wie bereits einleitend erwähnt scheint die Exposition gegenüber Allergenen und anderen allergiefördernden Umweltfaktoren bei der Ausbildung einer allergischen Sensibilisierung in den frühen Lebensjahren eine entscheidende Rolle zu spielen. Eine wichtige Fragestellung


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in der MAS galt der Klärung des Zusammenhangs zwischen der Innenraumallergenexposition und der spezifischen Sensibilisierung ( Wahn 1997a ). In früheren Untersuchungen war meist von einem Schwellenwert des Allergenexpositionslevels ausgegangen worden, ab dem Kinder ein erhöhtes Risiko für eine Allergieentwicklung haben (Platts-Mills 1992). In der MAS waren die Allergenexpositionslevel sehr breit gestreut. Dies ermöglichte die Untersuchung einer eventuellen Dosis-Wirkungsbeziehung, obwohl die Prozedur der Staubsammlung in der Studie zur Quantifizierung der Allergenmenge in den einzelnen Haushalten nur teilweise standardisiert werden konnte. Mittlerweile scheint eine Definition von Schwellenwerten, ab der eine signifkante Risikoerhöhung eintritt, nicht mehr sinnvoll, da es schon bei Konzentrationen an Hausstaubmilbenallergen von unter 2000 ng/g Staub zu einer Sensibilisierung und einem erhöhten Sensibilisierungsrisiko kommen kann (Kühr 1994, Lau 1989, Munir 1997 ). Die in MAS gefundenen Dosis-Wirkungskurven verlaufen allerdings unterschiedlich für Kinder mit und für Kinder ohne ein familiäres Atopierisiko. In Querschnittsstudien wurden Assoziationen von Innenraumallergenexpositionen mit spezifischer Sensibilisierung auch noch bei Kindern im Schulalter berichtet ( Peat 1994b , Wickman 1991 ). In der prospektiven Kohortenstudie MAS zeigte sich jedoch der stärkste Zusammenhang zwischen einer Exposition gegen Innenraumallergene und einer Sensibilisierung gegen diese Allergentypen im Alter von 6 und 18 Lebensmonaten ( Lau 2000 , Wahn 1997a ).

Allergien gegen Latexmaterialien, die auch in vielen medizinischen Hilfsmitteln vorkommen, haben sich bis Ende der neunziger Jahre zu einem ansteigenden und klinisch wichtigen Problem mit sogar lebensbedrohlichen und vereinzelt fatalen Verläufen entwickelt. Besonders gefährdet für eine Latexallergie sind beispielsweise Kinder mit Spina bifida oder urogenitalen Missbildungen aufgrund der häufigen Exposition gegenüber latexhaltigen Materialien ( Michael 1996 ). Zahlreiche Studien machten auf das Problem aufmerksam, so dass heute durch Kenntnis der Risikofaktoren und durch Veränderung und Austausch der Materialien das Risiko und die Komplikationsraten geringer sind. In einer Analyse der Risikofaktoren für eine Latexallergie bei den MAS-Kindern zeigten sich als die wichtigsten Riskofaktoren eine häufige Exposition, insbesondere die Anzahl an operativen Eingriffen, die mit einer hohen Exposition an Latexallergenen einhergehen, und eine atopische Disposition ( Niggemann 1998 ). Alle Latexallergiker waren auch gegen andere Allergene sensibilisiert und wiesen einen erhöhten Gesamt-IgE-Spiegel auf. Diese Ergebnisse stimmen mit anderen Arbeiten überein ( Bode 1996 , Michael 1996 , Moneret-Vautrin 1993 , Porri 1997 ).


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Eine derzeit von der WHO ins Leben gerufene Initiative „Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)“ macht auf die allergische Rhinitis als wesentliche Erkrankung der Atemwege aufmerksam. Das internationale Expertengremium der WHO hat auch die Definition der allergischen Rhinitis wesentlich verändert. Der Ausdruck „persistierende Rhinitis“ weist auf den Langzeitcharakter der Erkrankung hin. Die Bedeutung der allergischen Rhinitis ergibt sich aus ihrer Häufigkeit und aus den Beeinträchtigungen wie z.B. des Schlafs der Patienten, was eine Verminderung der Lebensqualität und der Leistungsfähigkeit der Patienten in Schule und Beruf sowie Folgeerkrankungen nach sich zieht. Vor allem das Risiko der Entstehung eines Asthmas ist bei Patienten mit einer allergischen Erkrankung der Nase deutlich erhöht ( Bousquet 2001 ). Bei bis zu 40% der Heuschnupfen-Patienten findet sich eine bronchiale Hyperreaktivität als Vorstufe des Asthmas. Allergische (und entzündliche) Erkrankungen der Nase und der Nasennebenhöhlen verschlechtern die Prognose und Therapierbarkeit des Asthmas.

Aufgrund der vorhandenen longitudinalen MAS-Daten mit jährlichen Symptom- und sIgE-Bestimmungen konnte eine Analyse zur Häufigkeit, dem Verlauf und den Risikofaktoren der saisonalen allergischen Rhinitis (SAR) durchgeführt werden (Kulig 2000b). Unseres Wissens nach sind dies die ersten kompletten Angaben zur Entwicklung der SAR von Geburt bis zum siebten Lebensjahr. Frühere Arbeiten basierten zumeist auf Querschnittsstudien mit Schulkindern (Aberg 1995, Duhme 1998 , Mutius 1998 , Remes 1998 ), oder es wurde der Sensibilisierungsstatus nicht kontinuierlich bestimmt ( Poysa 1991 , Wright 1994 ), oder das Studiensample war nicht repräsentativ, da es aus Hochrisikokindern einer Interventionsstudie bestand ( Zeiger 1995a ). Zudem müssen differierende Definitionen der SAR berücksichtigt werden. In der MAS entsprechen die Fragen zu den Symptomen weitestgehend denen aus den ISAAC-Erhebungen (Strachan 1997a). Eine allergische Erkrankung ist im allgemeinen durch das Vorliegen von Symptomen und einer spezifischen Sensibilisierung definiert. In unserer Definition der SAR mussten daher diese beiden Kriterien erfüllt sein. Jedoch erschwert ein mangelnder Konsens bei der Erfassung und Definition der allergischen Rhinitis die Vergleichbarkeit von Studienergebnissen (Braun-Fahrlander 1997). Die in dieser Arbeit verwendete eindeutige aber strenge Definition resultierte in einer sehr spezifischen Diagnose der SAR. Sinn dieser Regelung war es, falsch positive Fälle, d.h. nicht eindeutige, unspezifische Symptome und möglicherweise transiente Verläufe, auszuschließen. Da sich diese zweifelhaften Fälle auch in ihren allergologisch-immunologischen Parametern wie dem sIgE signifikant von den eindeutigen SAR-Fällen unterschieden, unterstützen diese Beobachtungen die strengen Kriterien. Allerdings ist zu bedenken, dass diese sehr spezifische Definition zu einer Unterschätzung der wahren SAR-Prävalenz führen könnte - trotz der atopieangereicherten MAS-Kohorte. Zudem könnten die Familien in der MAS durch die Studienteilnahme und der daraus resultierenden stärkeren Wahrnehmung von allergiefördernden Faktoren in größerem


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Maße dazu tendieren, potentielle Risikofaktoren zu vermeiden als der Bevölkerungsdurchschnitt. Dies wiederum könnte eher zu einer Unterschätzung als zu einer Überschätzung der wahren Prävalenzen und Inzidenzen der SAR geführt haben. Für eine aussagekräftige Analyse zur Entwicklung und den Risikofaktoren der SAR war jedoch eine spezifische Definition der SAR wichtiger als die Berücksichtigung einer eventuellen Unterschätzung der Häufigkeit des Auftretens.

Tatsächlich lagen die Raten für berichtete Rhinitissymptome deutlich höher als die Raten für eine spezifische Sensibilisierung und eine SAR nach obiger Definition. Besonders hoch war diese Diskrepanz in den ersten beiden Lebensjahren, was darauf schließen lässt, dass Symptome für eine „allergische“ Rhinitis, die von den Eltern über ihre Kleinkinder berichtet werden, eher als unspezifische Rhinitissymptome betrachtet werden müssen.

Im multivariaten Regressionsmodell ergaben sich als wichtigste signifikante Risikofaktoren für die Entwicklung einer SAR bis zum siebten Lebensjahr das das männliche Geschlecht (OR = 2,4), keine weiteren Geschwister (OR = 2,0; bedeutet dies weniger frühkindliche Infektionen bzw. geringere Auseinandersetzung des jungen Immunsystems mit Erregern?), eine Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmitteln im Kleinkindalter (OR = 3,3), das Auftreten einer atopischen Dermatitis (OR = 2,5) und eine atopische Familienanamnese (OR = 2,6 mütterlicherseits und OR = 3,6 väterlicherseits). Die stärkste Korrelation fand sich mit Eltern, die an dem gleichen Krankheitsbild litten, also in diesem Falle der allergischen Rhinitis. Neben der simultanen Berücksichtigung aller potentiellen Risikofaktoren hat ein multivariates Regressionsmodell den weiteren Vorteil, dass daraus das Risiko - ausgedrückt als Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer SAR - für bestimmte Risikofaktorkonstellationen geschätzt und berechnet werden kann. So ergibt sich beispielsweise für einen Jungen ohne ältere Geschwister, der während der ersten beiden Lebensjahre eine Nahrungsmittelsensibilisierung aufweist und einen Vater mit allergischer Rhinitis hat, eine Wahrscheinlichkeit von 75% später eine SAR zu entwickeln.

Eine japanische Studie mit Schulkindern berichtete von einer inversen Korrelation von Hauttestreaktivität, Gesamt IgE-Spiegeln und atopischen Erkrankungen mit einer Tuberkuloseimpfung mittels BCG-Bakterienstämmen (Shirakawa 1997). Diese Beobachtung setzte eine heftige und kontroverse Diskussion über den Einfluss von Infektionen mit Mykobakterien und anderen Erregern auf die Entstehung allergischer Erkrankungen in Gang. Frühere Untersuchungen hatten vermuten lassen, dass eine BCG-Impfung das Zytokinmilieu in Richtung auf eine vorzugsweise Selektion der TH1-Zytokine verschiebt und zu einem verminderten Risiko für TH2-abhängige atopische Erkrankungen führen kann (siehe Abschnitt „Allergien


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und Umwelteinflüsse“ in der Einleitung). Die Ergebnisse daraufhin durchgeführter Querschnittsstudien sind widersprüchlich. Manche unterstützen diese These ( Hertzen 1999 , Mutius 2000 ), andere hingegen sprechen dagegen (Alm 1997, Omenaas 2000 , Strannegard 1998 ). Innerhalb der MAS wurde deshalb der Frage nachgegangen, ob eine BCG-Impfung in früher Kindheit einen Einfluss auf die Entwicklung von Gesamt-IgE-Spiegeln, spezifischer Sensibilisierung und atopischer Erkrankungen hat (Grüber 2001). Unsere Ergebnisse konnten die Hypothese eines nach BCG-Impfung verringerten Risikos für allergische Sensibilisierungen und Erkrankungen nicht untermauern. Unter den BCG-geimpften Kindern entwickelten 18% eine allergische Erkrankung innerhalb der ersten sieben Lebensjahre gegenüber 19% bei den BCG-ungeimpften Kindern. Es zeigten sich lediglich einige Tendenzen in Richtung einer solchen Risikoverringerung in früher Kindheit, die in den meisten Fällen jedoch statistisch nicht signifikant waren. Da die Gruppen der BCG-geimpften und nicht-geimpften Kinder sich in keinen der untersuchten relvanten Charakteristiken und Einflussvariablen signifikant unterschieden, ist nicht von einem Bias auszugehen, der diese Resultate verzerrt haben könnte. Zu den kontroversen Ergebnissen aus der japanischen Studie einerseits und den europäischen Studien andererseits können folgende Faktoren beigetragen haben. Erstens differierten die verwendeten Vakzine hinsichtlich der BCG-Stämme und der Dosierung. Zweitens kann nicht ausgeschlossen werden, dass die genetischen und umweltbedingten Unterschiede zwischen japanischen und europäischen Kindern zu unterschiedlichen Reaktionen auf die BCG-Impfung führten. Als dritter Punkt muss bedacht werden, dass eine auf Kosten der TH1-Typ-Zytokine in Richtung TH2-Typ verschobene Immunitätslage ein Merkmal atopischer Individuen ist. Hingegen ist eine Tuberkulintestreaktion bei mit Mycobakterien infizierten Kindern eine TH1-abhängige Reaktion. Deshalb könnten die beobachteten verminderten Hautreaktionen auf das Tuberkulin bei den japanischen Kindern gerade nicht als Ausdruck einer atopiefreien Immunitätslage aufgrund der BCG-Infektion angesehen werden sondern vielmehr nur als ein Marker für eine bestehende atopische Immunitätslage. Hinweise auf eine verringerte Reaktion auf Bakterienantigene bei atopischen Kindern finden sich in zwei weiteren Studien ( Kröger 2000 , Nilsson 1998 ).

Im Zusammenhang mit der Diskussion um den Einfluss frühkindlicher Infektionen auf das Allergierisiko ist zum Teil auch die Untersuchung von IgE-vermittelten Reaktionen auf Tetanus- und Diphtherieimpfungen zu sehen ( Dannemann 1996 ). Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Diphtherie- und Tetanustoxoide wurden gelegentlich bei atopischen und nicht-atopischen Kindern beobachtet, die meist lokal waren und nur in seltenen Fällen sich in systemischen Reaktionen äußerten ( Jacobs 1982 , Relyveld 1979 , Scheifele 1991 ). In Querschnittsstudien wurden bei atopischen Erwachsenen und 4- bis 17-jährigen Kindern höhere sIgE-


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Werte gegen Diphtherie- und Tetanusallergene gemessen als bei entsprechenden nicht-atopischen Probanden ( Nagel 1977 , Nagel 1979 ). Vor diesem Hintergrund wurden Einflussfaktoren auf die Bildung von spezifischem IgE im Kleinkindalter nach Diphtherie- und Tetanusimpfungen untersucht, um mögliche unterschiedliche Reaktionsweisen und eventuelle Risiken zu erkennen. Es zeigte sich, dass rund 50% der Kleinkinder in den ersten zwei Lebensjahren spezifische IgE Antikörper nach Diphtherie- und Tetanusimpfungen bilden und das sowohl bei atopischen als auch bei nicht-atopischen Kindern. Allerdings waren die toxoidspezifischen IgE-Spiegel bei den Kindern mit immunologischen Markern für eine Atopie wie der allergischen Sensibilisierung oder erhöhten Gesamt-IgE-Werten signifikant höher als bei den nicht-atopischen Kindern. Unklar ist jedoch weiterhin, welche Stoffe diese Immunantwort triggern, das Toxoid oder adjuvante Inhaltsstoffe ( Granström 1994 , Scheifele 1991 ). Ebenso wurde in Studien über die Impfung gegen Pertussis als stimulierender Faktor für eine IgE-vermittelte Immunantwort berichtet ( Haus 1988 , Odelram 1994 ). Inwieweit Impfungen mit ihren immunisierenden und adjuvanten Inhaltsstoffen die Bildung spezifischer Antikörper gegen Allergene induzieren und die Entwicklung und den Verlauf allergischer Erkrankungen beeinflussen können, ist weiterhin Gegenstand kontroverser Diskussionen.

4.3 Prädiktion allergischer Erkrankungen

4.3.1 Methodische Probleme bei der Prädiktion von Krankheiten

Vor der Erörterung der Arbeiten zur Allergieprädiktion sei noch auf einen grundlegenden Unterschied zwischen dem Begriff Risikofaktor und Prädiktor hingewiesen. Im ersteren Falle wird implizit ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines Risikofaktors und der Entwicklung beziehungsweise dem Auftreten der Krankheit angenommen. Das Vorliegen des Faktors erhöht das Risiko und somit die Wahrscheinlichkeit für die Krankheitsentstehung, da diesem ein Beitrag zur Krankheitsentwicklung zugeschrieben wird. Auf einen kausalen Zusammenhang hinweisende Kriterien in der epidemiologischen Forschung sind beispielsweise die statistische Signifikanz, das Ausmass der Korrelation zwischen Faktor und Erkrankung und eine Dosis-Wirkungsbeziehung ( Hill 1965 ). Im Falle der Prädiktion muss zwischen dem prädiktiven Faktor und der Erkrankung nicht zwangsläufig ein kausaler Zusammenhang vorliegen, sondern das Ziel der Prädiktion besteht darin, möglichst präzise eine Gefährdung oder das Auftreten einer Erkrankung vorherzusagen. Hierbei ist die Frage der Kausalität zweitrangig, so lange ein prädiktiver Faktor die Genauigkeit der Prognose ver


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bessert. Als Beispiel sei der Sozialstatus genannt. Der Sozialstatus selbst ist nicht der ursächliche Risikofaktor, sondern ein möglicher Indikator für differierende hygienische oder diätetische Bedingungen, die die Krankheitsentstehung kausal beinflussen können, wie dies auch am Beispiel der Allergien diskutiert wird. Ein prädiktives Modell kann deshalb sowohl signifikante Risikofaktoren als auch andere, in einem Risikofaktorenmodell nicht relevante Faktoren enthalten, die alle geeignet sein können, als Prädiktoren die Genauigkeit der Krankheitsvorhersage zu verbessern.

Angesichts der Häufigkeit von Allergien und deren krankheitsbedingter individueller und gesundheitsökonomischer Belastung ist eine möglichst frühzeitige Prädiktion allergischer Erkrankungen äußerst wünschenswert, um primäre und sekundäre Präventionsmaßnahmen veranlassen zu können. Prädiktoren, die den Anforderungen von bevölkerungsweiten Screening- und Prädiktionszwecken genügen, müssen leicht und kostengünstig zu erheben sein, gleichzeitig aber auch eine ausreichend hohe Präzision der Prognose aufweisen. Dies bedeutet, dass Personen mit einem hohen Erkrankungsrisiko einfach und sicher identifiziert werden und nicht-gefährdete Personen durch den Test nicht unnötig beunruhigt und fälschlicherweise mit kostenintensiven und oftmals unangenehmen Präventionsmaßnahmen belastet werden. Da ein einzelner Screeningtest meist keine ausreichende prädiktive bzw. diagnostische Sicherheit liefert, sind oftmals Folgetests und mehr oder weniger aufwendige Folgeuntersuchungen erforderlich, um eine ausreichend fundierte Aussage zu ermöglichen. Gütekriterien für die Qualität eines diagnostischen bzw. prädiktiven Tests sind Sensitivität, Spezifität und der positive bzw. negative prädiktive Wert (PPW und NPW) eines Tests. Die Sensitivität sagt aus, wie empfindlich ein Test ist, d.h. wie hoch der Anteil an den Erkrankten ist, die er überhaupt als erkrankt anzeigen kann. Die beiden letzteren Gütekriterien, der PPW und der NPW, sind die für den klinisch tätigen Arzt relevanten Testparameter für die Prädiktion des Erkrankungsrisikos. Während Sensitivität und Spezifität für den jeweiligen Test feste Größen sind, hängen die prädiktiven Werte von der Prävalenz der Erkrankung in der untersuchten Population ab. Die daraus resultierende Variabilität dieser für die Klinik relevanten Gütekriterien erschwert leider zusätzlich die Beurteilung und Vergleichbarkeit von Screening- bzw. diagnostischen Tests. Weist beispielsweise ein Test einen relativ hohen PPW von 70% auf, d.h. 70% der positiv getesteten Probanden werden später auch erkranken, so gilt dies nur für vergleichbare Populationen. Wurden die prädiktiven Werte dieses Tests bei einer Gruppe von Hochrisiko-Probanden ermittelt, in der die Erkrankungshäufigkeit demnach auch hoch sein wird, kann bei einer bevölkerungsrepräsentativen Gruppe mit weitaus niedrigerem Erkrankungsrisiko, beispielsweise 10%, der positiv prädiktive Wert des Tests sehr viel schlechter ausfallen. In diesem Beispiel kann bei konstanter Sensitivität und Spezifität von


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50% bzw. 80% der PPW leicht auf Werte unter 30% fallen. Diese von der jeweiligen Prävalenz in der Untersuchungspopulation abhängigen Werte des PPW und des NPW lassen sich bei bekannter Prävalenz leicht anhand der Gütekriterien Sensitivität und Spezifität berechnen.

Einige longitudinale Studien haben die Frage der Prädiktion bereits bei Geburt untersucht ( Kjellmann 1993 , Lilja 1991, Odelram 1995 , Zeiger 1995a ). In manchen Studien waren die Fallzahlen klein und der Follow-up-Zeitraum nur kurz oder unvollständig in der Kohorte. Bisher wurde kein reliabler neonataler Prädiktor für eine Allergieprävention gefunden ( Bousquet 1995 ). Auch der vor Beginn der MAS favorisierte Prädiktor, erhöhtes Nabelschnurblut, nach dem neben der atopischen Familienanamnese auch die Risikokinder für MAS ausgewählt wurden, hat die in ihn gesetzten Erwartungen nicht erfüllt. Mehrere Untersuchungen unter anderem auch aus der MAS haben dies bestätigt ( Bergmann 1997a , Hide 1991 , Kjellmann 1993 , Lilja 1991, Ruiz 1991a ). Der beste bei Geburt zur Zeit vorhandene Prädiktor ist die Familienanamnese. Diese ist jedoch unbefriedigend, denn sie ist weder ein sehr sensitiver noch ein sehr spezifischer Screening-Parameter. Infolge der niedrigen prädiktiven Wertigkeit von bisher identifizierten perinatalen (Risiko-)Faktoren, erscheint das Ziel einer Primärprävention im Säuglingsalter zur Zeit nicht erreichbar.

Die Zukunft der individuellen Prophylaxe allergischer Erkrankungen wird möglicherweise der Sekundärprävention vorbehalten sein, die das dynamische Fortschreiten des einmal in Gang gesetzten Entzündungsprozesses aufhalten und unterdrücken soll. Forschungsbedarf besteht bei der bisher verfügbaren Sekundärprävention, bei der gezielte Maßnahmen erst begonnen werden, sobald etwa eine Sensibilisierung oder frühe Krankheitszeichen nachweisbar sind. Zuvor muss jedoch die Frage gestellt werden, ob eine Prädiktion im Kleinkindesalter bereits möglich ist und wie zuverlässig solche Prognosen sind? Zu diesen Fragen haben die vorliegenden Untersuchungen im Rahmen der MAS beigetragen, um Faktoren herauszuarbeiten, die sich als Prädiktoren und potentielle präventive Faktoren anbieten und in Interventionsstudien überprüft werden können ( Bergmann 1990 ). In der Epidemiologie ist dies auch einer der Schritte zur Abschätzung der Kausalität von gefundenen Assoziationen. Da durch epidemiologische Studien im Gegensatz zum experimentellen Design der Randomisierten Kontrollierten Studien kein direkter Kausalzusammenhang bewiesen werden kann, stellt die Überprüfung der gefundenen Assoziationen in sich anschließenden Interventions- bzw. Präventionsstudien neben anderen Kriterien ein wichtiges Element für die Akzeptanz eines kausalen Zusammenhangs zwischen Einfluss- und Zielgröße dar. Neben dem primären Ziel solcher Untersuchungen, der Bestimmung von reliablen Prädiktoren zur verbesserten Prognoseabschätzung zukünftiger Krankheitsentwicklungen, dienen diese Analysen einem weiteren Zweck. Für geplante Interventionstudien werden aus solchen Analysen pas


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sende und vergleichbare Risikogruppen identifiziert, um diese in spätere Studien zur Evaluation präventiver Maßnahmen einschließen zu können.

Ausgehend von der Frage, inwieweit eine frühzeitige Allergieprädiktion möglich ist, muss hierbei berücksichtigt werden, welche potentiellen Prädiktoren im frühen Lebensalter überhaupt erfassbar sind. Umweltfaktoren können ab dem Säuglingsalter erfasst werden, für die Passivrauchexposition trifft dies beispielsweise schon für die Zeit der Schwangerschaft zu. Der Nachweis des sIgE, insbesondere die früh auftretende spezifische Sensibilisierung gegen Nahrungsmittel, oder frühzeitige allergische Manifestationen bieten sich im Kleinkindalter an. Bekannte Risikofaktoren für eine Atopieentwicklung eignen sich jedoch nur bedingt zum Zweck einer Vorhersage, da die prädiktiven Gütekriterien oft unzureichend sind.

4.3.2 Evaluation von Prädiktorkandidaten in der Multizentrischen Allergiestudie

Vor dem oben erläuterten Hintergrund lag der Schwerpunkt der Analysen auf der Evaluation der prädiktiven Wertigkeit der beiden Prädiktorkandidaten „frühe allergische Sensibilisierungen“ und „frühe Manifestation von allergischen Krankheitssymptomen“. Nahrungsmittelallergene sind im allgemeinen diejenigen Stoffe, gegen die Kleinkinder zuerst eine allergische Sensibilisierung entwicklen ( Bock 1994 , Host 1995 , Kjellman 1988 ). Diese Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene verläuft in vielen Fällen transient und aysmptomatisch ( Hattevig 1987 , van Asperen 1989 ). In zwei kleineren Kohorten wurde aber auch ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von sIgE gegen Nahrungsmittel in früher Kindheit und der späteren Entwicklung von Sensibilisierungen gegen Inhalationsallergene und von allergischen Erkrankungen gefunden ( Hattevig 1984 , Sigurs 1994 , Zeiger 1992 ). Aus diesen Beobachtungen ergab sich die Frage, was Kinder voneinander unterscheidet, die trotz Ausbildung einer Nahrungsmittelsensibilisierung später im Leben keine weiteren allergischen Sensibilisierungen bzw. Symptome entwickeln, während bei anderen Kindern solche allergischen Reaktionen auftreten. In einer ersten Untersuchung aus der MAS zeigte sich, dass insbesondere ein Nachweis einer Sensibilisierung gegen Hühnereiweiß und ein hoher Titer von sIgE gegen Hühnerei gute Prädiktoren für eine spätere Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene sind (Nickel 1997). Angesichts der in früher Kindheit geringen Exposition gegenüber Hühnereiweiß ist es bemerkenswert, dass die Sensibilisierungsfrequenz und Allergenpotenz so hoch ist. Im Anschluss daran wurde untersucht, ob sich neben der Höhe auch die Dauer des Auftretens von Sensibilisierungen gegen Nahrungsmittel für eine Prädiktion eignet (Kulig 1998a). Da diese Studie auf den Zeitraum von fünf Jahren ausgedehnt wurde, ließ sich die Prädiktion für eine Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene auch auf die Prädiktion allergischer Erkrankungen ausdehnen. Hierbei zeigte sich deutlich, dass das Risiko für das spä


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tere Auftreten einer Allergie merklich anstieg, je länger die frühe Nahrungsmittelsensibilisierung anhielt und insbesondere wenn sie nicht transient verlief. Anhand dieser Ergebnisse konnte die prädiktive Diskrimination zwischen unterschiedlichen (Risiko-)Gruppen mit Werten für den PPW zwischen 67% und 78% sehr verbessert werden. Allerdings ist die Sensitivität dieser Tests mit <50% unbefriedigend niedrig. Dies bedeutet, dass nur bis etwa die Hälfte der Kinder, bei denen später Symptome auftreten werden, durch diese Tests erkannt werden können, während die restlichen Risikokinder nicht erfasst werden. Diesen Nachteil einer geringen Sensitivität haben alle bisher in anderen Studien in den letzten 20 Jahren untersuchten Prädiktorkandidaten, wobei diese Güteparameter allerdings selten angegeben werden ( Bergmann 1997a , Bousquet 1995 , Kjellmann 1994 ). Die Spezifität und der NPW hingegen sind mit Werten von über 90% sehr hoch: Fällt bei einem Kind der Test negativ aus, ist mit hoher Wahrscheinlichkeit später im Leben auch keine Allergie zu erwarten. Der NPW für ein Nichtauftreten einer späteren Atemwegsallergie dürfte bei einer Anwendung in der Allgemeinbevölkerung noch höher liegen, falls die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung geringer als in der risikoangereicherten MAS-Kohorte ist. Diese guten Werte gehen mit einem niedrigen Quotienten aus falsch positiven und richtig positiven Testresultaten einher (z.B. <1 für Rhinitis und für Asthma bei positiver Familienanamnese und nicht-transienter Nahrungsmittelsensibilisierung). Er spiegelt das Verhältnis von inkorrekten und korrekten Krankheitsvorhersagen wider und gibt einen Hinweis auf die Effektivität prädiktiver Tests und nachfolgender präventiver Maßnahmen: Der Anteil der Kinder ist relativ gering, die unnötigerweise (d.h. falsch positiver Test) präventiven Interventionen unterzogen werden. Trotzdem kommt unter Kostengesichtspunkten und wegen der Belastung infolge der Blutabnahme für die kleinen Kinder ein solches Vorgehen als allgemeine Screeningmaßnahme kaum in Frage. Deshalb sollte der Personenkreis eingegrenzt werden, für den eine solche Screeningmethode in Betracht zu ziehen ist, und es sollte abgeklärt werden, für wen ein solcher (Labor-)Test überhaupt eine zusätzliche Information und damit eine Verbesserung der Prädiktion bringt. Leider wird dies in Studien zu selten untersucht und berichtet. Im klinischen Alltag verläuft eine Diagnosefindung bzw. Prädiktion in Stufen. Im allgemeinen werden zuerst anamnestische Angaben und körperliche Untersuchungsbefunde erhoben, bevor weitere Laborbestimmungen und apparative Diagnostik veranlaßt wird. Da diese ersten Informationen aus Anamnese und Befund bereits vorliegen, gehen sie auch in die Entscheidung für weitere Tests mit ein. Demnach kann eine aussagekräftige Abschätzung des Atopierisikos erst durch die Kombination solcher Faktoren erfolgen, was zudem auch eine Unterscheidung in Hoch- und Niedrigrisikokinder erlaubt. Durch multivariate statistische Analysen kann die prädiktive Wertigkeit einzelner Faktoren gegeneinander abgegrenzt und das Atopierisiko bei unterschiedlichem Auftreten einzelner Prädiktoren berechnet werden. Dies ermöglicht es, die Wahrscheinlichkeiten für die Entwicklung einer Atopie bei bestimmten Gruppen von Kindern

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unter Einbeziehung aller zur Verfügung stehenden Informationen abzuschätzen, es erlaubt aber keine "sichere" Prädiktion hinsichtlich des Auftretens einer Erkrankung für das einzelne Individuum.

In den beiden zuvor beschriebenen Arbeiten wurden mehrere Prädiktoren kombiniert und die Veränderung der prädiktiven Parameter durch Hinzunahme einzelner Prädiktorkandidaten analysiert. In einer weiteren Studie zur Prädiktion von Sensibilisierungen gegen Inhalationsallergene wurde gezielt das Vorgehen im klinischen Alltag mit initialer Anamnese- und Befunderhebung nachgebildet und der Informationszuwachs durch den Einsatz eines Screeningtests für Nahrungsmittelsensibilisierungen untersucht (Kulig 1998b). In vielen anderen Studien zur Prädiktion allergischer Erkrankungen werden diese relativ einfach und kostengünstig zu erfassenden Anamnese- und Befunddaten nicht adäquat berücksichtigt oder die zugrunde liegende Studienpopulation läßt nur eine eingeschränkte Aussage zu. Solche Studien wurden oft nur in bestimmten Risikokohorten durchgeführt, wie zum Beispiel bei Kindern mit atopischen Familienangehörigen oder bei Kindern, die bereits bestimmte Sensibilisierungsmuster aufwiesen ( Lilja 1996 , Odelram 1995 , Zeiger 1995a ). Eine Bewertung der prädiktiven Güte der getesteten Prädiktorkandidaten für eine bevölkerungsbezogene Anwendung ist damit nicht möglich. Zusätzlich wurde in unserer Arbeit die prädiktive Wertigkeit des Screeningtests mit den aufwendigeren und kostenintensiveren Sensibilisierungsbestimmungen gegen einzelne Nahrungsmittelallergene verglichen. Anhand dieser Untersuchung wird auch nochmals der Vorteil einer prospektiven Longitudinalstudie deutlich. Obwohl dieser Screeningtest erst einige Jahre nach Planung und Start der MAS in den Handel kam, war durch die vorhandene Serumdatenbank eine Nachtestung der eingelagerten Seren möglich. Allerdings konnte aus Kosten- und logistischen Gründen nicht die ganze Kohorte nachuntersucht werden. Diese Flexibilität, auf neue Forschungsfragen reagieren zu können, besteht bei retrospektiv durchgeführten Studien in den sehr seltenen Fällen, in denen die interessierende Variable bereits zuvor zusammen mit den übrigen Daten erhoben wurde.

Trotz der guten prädiktiven Eigenschaften der Prädiktoren „hohes sIgE gegen Hühnerei“ oder „dauerhafter Nachweis von sIgE gegen Nahrungsmittel im Kleinkindalter“ bedeutet die Verwendung dieser Parameter, dass eine Prädiktion erst nach einer gewissen Zeitspanne nach Geburt bzw. nach wiederholter Bestimmung der sIgE-Antikörper beim Kind möglich ist. Für eine effektive Prädiktion wäre die möglichst frühzeitige Veranlassung von Präventionsmaßnahmen das Ziel. Wird jedoch vor dem ersten oder zweiten Geburtstag des Kindes auf sIgE gegen Nahrungsmittel getestet, kann die Sensitivität für diesen Test - wie oben beschrieben - stark absinken. Dieses Dilemma zwischen niedriger Sensitivität des Tests und frühest möglichem Startzeitpunkt einer Präventionsmaßnahme einerseits und höherer Sensi


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tivität aber eventuell zu spät erfolgender Präventionsmaßnahmen andererseits bleibt ungelöst.

Bisher stehen weder molekulargenetische Prädiktoren zur Verfügung, noch ist ein effektives Neugeborenen-Screening möglich. Solange es keine geeigneteren Vorhersageparameter gibt, wird die atopische Familienanamnese verwendet, die zugleich ein wichtiger und eindeutiger Risikofaktor für Allergien ist. Zur Zeit sind die anamnestischen Befunde, insbesondere in Kombination mit anderen Vorhersagefaktoren, immer noch eine der besten vorhandenen Prädiktoren. Jedoch ist auch die prädiktive Güte der Familienanamnese unbefriedigend, denn sie ist weder ein sehr sensitiver noch ein sehr spezifischer Screening-Parameter. Unter Risikokindern werden solche Kinder verstanden, bei denen mindestens ein Elternteil ein erwiesener Atopiker ist. Mittlerweile ist bekannt, dass heutzutage rund 23% der Säuglinge Eltern haben, von denen entweder Vater oder Mutter Atopiker sind. 5% der Neugeboren haben sogar eine biparentale Atopieanamnese. Sind sowohl Mutter als auch Vater mit einer Allergie belastet, ist das Risiko für das Kind, eine atopische Erkrankung zu entwickeln um 40% erhöht. Das höchste Risiko haben jedoch die Kinder, deren Eltern oder Geschwister unter einer atopischen Dermatitis leiden bzw. gelitten haben. Das Risiko ist bei diesen Kindern um das 2-3fache erhöht im Vergleich zu denjenigen Kindern, deren Eltern zwar eine Allergie aber keine atopische Dermatitis haben ( Ring 1996 ).

Bisher gibt es erst wenige Erkenntnisse aus interventiven epidemiologischen Studien zum Effekt präventiver Maßnahmen. In der „Isle of Wight Study“, ebenfalls eine Geburtskohortenstudie, wurden Möglichkeiten zur Prävention oder der Hinauszögerung einer Sensibilisierung gegen Milbenallergene bei Atopierisikokindern untersucht, die eine signifikante Reduktion einer Milbensensibilisierung in der Interventionsgruppe erbracht haben ( Arshad 1992 , Hide 1994 ) Die Frage, ob eine hydrolysierte „hypoallergene Säuglingsnahrung“ das Atopierisiko im frühen Kindesalter genauso reduzieren kann, wird derzeit in einer größeren kontrollierten Studie untersucht ( Berg 1997 ). Erste Ergebnisse wurden auf dem Europäischen Allergologenkongress im Mai 2001 vorgestellt. Tendenziell reduzierten die Hydrolysate die Inzidenz einer atopischen Dermatitis beim Kind um bis zu 50%. Diese Zwischenergebnisse erlauben jedoch noch keine Änderung der bisherigen Praxis. In der ETAC Studie (Early Treatment of the Atopic Child) konnte bei Hochrisikokindern mit Vorliegen einer bereits manifesten atopischen Dermatitis und früher Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene nachgewiesen werden, dass durch prophylaktische Gabe eines Antihistaminikums die Inzidenz eines Asthma bronchiale auf etwa die Hälfte reduziert werden kann ( ETAC 1998 ). Die Prophylaxe und Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie bei IgE-vermittelten Krankheiten der Atemwege konnte in zahlreichen Untersuchungen belegt werden, wie beispielsweise in der PAT Studie ( Valovirta 1997 ).


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Nur ein Teil der gefährdeten Kinder kann allerdings erkannt werden, und bei den vermeintlich gefährdeten sollten die Präventionsmaßnahmen weder zu eingreifend noch zu kostenaufwendig sein. Bei Kindern mit hohem Risiko können dagegen aufwendigere Maßnahmen in Betracht gezogen werden. Die meisten verbreiteten Allergene kann man nicht allgemein beseitigen, z.B. generell Katzen verbieten oder Birken fällen. Anlässlich einer Arbeitstagung von Allergologen wurden 1995 die sogenannten „Frankfurter Thesen“ zur Prävention von Allergien bei Kindern und Jugendlichen erarbeitet ( Ring 1996 ). Es werden Maßnahmen empfohlen, die leicht durchzuführen sind, allen nützen und das gesamte Krankheitsniveau senken könnten, z.B. ausschließliches Stillen in den ersten vier Monaten, Einführung von Beikost nicht vor dem abgeschlossenen vierten Lebensmonat oder Vermeidung von Tabakrauch in der Umgebung eines Kindes. Wie die MAS gezeigt hat, nimmt das Risiko einer frühen Sensibilisierung gegen Innenraumallergene mit steigender Allergenexposition zu. Eine Vermeidung bzw. Verringerung von Innenraumallergenexpositionen bei gefährdeten Kindern wie durch milbenabdichtende Matrazenüberzüge kann dieses Risiko reduzieren. Eine Verhältnisprävention, wie der Verringerung von Schadstoffen in der Luft, ist politischen Initiativen vorbehalten.

4.4 Epidemiologisch-methodische Aspekte

4.4.1 Auswahl des Studienkollektivs und dessen Bevölkerungsrepräsentativität

Die Ausgangsgrundgesamtheit, aus der die Studienkohorte gebildet wurde, waren alle 7609 Neugeborenen des Jahres 1990 aus den sechs ausgewählten Kliniken in den Studienzentren. Nach Ausschluss von 26% der 7609 Familien aufgrund unzureichender deutscher Sprachkenntnisse, dem Auftreten schwerwiegender Geburtskomplikationen und fehlender Bereitschaft zur Studienteilnahme konnte bei 5051 Neugeborenen ein Atopie-Screening durchgeführt werden. Dies entspricht einem Anteil von 67% an dem ursprünglichen gesamten Geburtsjahrgang. Die Anreicherung der Studienkohorte mit Kindern, die ein erhöhtes Atopierisiko (erhöhtes IgE im Nabelschnurblut und/oder doppelt positive Familienanamnese) hatten, sollte eine ausreichende Zahl von Kindern mit späterer Entwicklung einer allergischen Krankheitsmanifestation sicherstellen, um valide Aussagen zu den Studienzielen machen zu können. Aus der verbleibenden „Kontrollkohorte“ wurde eine Zufallsstichprobe gezogen, mit dem Ziel, rund doppelt so viele Kinder ohne erhöhtes Atopierisiko einzuschließen, um auch Aussagen hinsichtlich der Allgemeinbevölkerung treffen zu können.


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Die Repräsentativität des Studienkollektivs spielt eine wichtige Rolle für die Generalisierbarkeit und Aussagekraft der Studienergebnisse. Sollen diese auf die Allgemeinbevölkerung übertragen werden können, müssen die Probanden auch eine (weitgehend) repräsentative Stichprobe der Bevölkerung darstellen. Diese MAS-Kohorte stellt demnach eine bestimmte Selektion aus der ursprünglichen Grundgesamtheit dar. Inwieweit hier unkontrollierte und einseitige Selektionen zu einem Bias geführt haben könnten, lässt sich nur bedingt abschätzen. Einen Ausschluss aufgrund von Sprachschwierigkeiten und anderen Komplikationen gibt es in jeder Studie. Sicherlich wäre keine Studie mit einem erhöhten Anteil von Kindern mit Geburtskomplikationen sinnvoll, wenn bevölkerungsweite Aussagen getroffen werden sollen. Der Ausschluss erfolgte auch unter der Annahme, dass solche Fälle in den Studienzentren überrepräsentiert waren, da die sechs Kliniken Häuser der Maximalversorgung sind. Ein potentieller Bias durch Verweigerung der Teilnahme an der Studie muss dagegen generell in allen Studien bedacht werden. Ob dies zu einer Abweichung vom Bevölkerungsquerschnitt geführt hat, kann anhand der vorliegenden Daten nicht eindeutig beantwortet werden. Bei einem Vergleich der verfügbaren Daten aus der ursprünglichen Grundgesamtheit mit Angaben zur deutschen Allgemeinbevölkerung zeigte sich, dass der Grad der elterlichen Schulbildung in dieser Ausgangsgrundgesamtheit höher war als im Bevölkerungsquerschnitt. Während in 48% der Ursprungsfamilien mindestens ein Elternteil Abitur hatte, waren es in der Allgemeinbevölkerung nur 36% ( Statistisches Bundesamt 1990 ). Obwohl alle Familien des Geburtenjahrgangs befragt und zur Teilnahme an der Studie aufgefordert wurden, könnte dieser höhere Bildungsgrad auf folgende zwei Erklärungen zurückzuführen sein. Zum einen hatten sich mehr Frauen aus höheren Bildungsschichten zur Entbindung in diesen Krankenhäusern der Maximalversorgung entschieden. Ähnliche Unterschiede in der Inanspruchnahme von Versorgungswegen und Gesundheitsdienstleistungen sind auch bei anderen Erkrankungen bekannt. Zum anderen könnten sich Eltern mit höherem Bildungsgrad eher zur Studienteilnahme entschlossen haben.

Welche Auswirkungen könnte eine solche Selektion haben? Infolge der Zugehörigkeit zu höheren sozialen Schichten kann angenommen werden, dass einerseits in diesen Familien, andererseits aber auch in den übrigen Familien infolge der Teilnahme an der Studie selbst, die Wahrnehmung für und das Wissen um Allergien und mögliche Einflussfaktoren höher ist als in der übrigen Bevölkerung. Dies könnte zur Folge haben, dass in der MAS Familien überrepräsentiert waren, die in größerem Maße dazu tendierten, potentielle Risikofaktoren zu vermeiden als der Bevölkerungsdurchschnitt. Dies wiederum könnte eher zu einer Unterschätzung als zu einer Überschätzung der wahren Prävalenzen und Inzidenzen von allergischen Sensibilisierungen und Erkrankungen für die deutsche Allgemeinbevölkerung führen. Somit sind die berichteten Raten eher als untere Grenze denn als eine Überschätzung der Allergieraten in Deutschland anzusehen.


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Zwei weitere potentielle Quellen für einen Selektionsbias müssen noch beachtet werden. Erstens ist die Anreicherung in der Studie mit Kindern für ein erhöhtes Allergierisiko anzuführen. Zweitens könnte eine Selektion bzw. ein Verlust von denjenigen Probanden im Verlaufe der Studie resultieren, die an bestimmten Untersuchungen nicht teilnehmen oder vollständig aus der Studie ausscheiden („loss to follow-up“). Hinsichtlich des ersten Punktes der Risikoanreicherung in der Kohorte können die Kinder nur zum Teil als repräsentativ angesehen werden, da nur etwa zwei Drittel der Neugeborenen per Zufall ausgewählt wurden. Für diese Selektion anhand der zwei verwendeten Atopiemarker im anfänglichen Atopie-Screening kann jedoch mittels bestimmter Standardisierungsverfahren kontrolliert werden ( Heinemann 1994 ). Diese nachträgliche Gewichtung entsprechend der Verteilung der Atopiemarker in der weitgehend repräsentativen Ursprungsgesamtheit ermöglicht es, die Ergebnisse aus der MAS-Kohorte auf die Ausgangsstichprobe hoch zu rechnen. Bezüglich Geschlecht, Geburtsgewicht des Kindes, Alter und Gestationsalter der Mutter, Anzahl der Geschwister und elterlichem Rauchverhalten gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Ursprungssample und der MAS-Kohorte. Für weitere Faktoren, die die Entwicklung einer allergischen Erkrankung beeinflussen könnten, wie das mütterliche Stillverhalten oder die Haustierhaltung, liegen für das Ausgangssample keine Daten zum Vergleich vor.

Der zweite potentielle Selektionsbias, nämlich der loss to follow-up, scheint für eine mögliche Verzerrung der Ergebnisse keine wesentliche Rolle zu spielen. Insgesamt waren die Teilnahmeraten in der MAS ausgesprochen hoch. Im dritten Jahr waren noch 80% der Familien dabei und im siebten Jahr immerhin noch hohe 72%. Die Teilnahmeraten an den Blutabnahmen, die zur Bestimmung der allergischen Sensibilisierung benötigt wurden, liegen niedriger, da das Stechen mit der Nadel den Kindern Angst und Schmerzen verursacht hat. Von den Kindern, die an den Befragungen und Untersuchungen teilgenommen hatten, ließen im dritten Jahr 60% und im siebten Jahr 73% Blutabnahmen für Labormessungen zu. Wurde in den Arbeiten zum natürlichen Krankheitsverlauf, den Risikofaktoren und zur Prädiktion als wichtige Variablen Laborparameter eingeschlossen, erfolgte zuvor eine sogenannte „missing-data“ Analyse. Hierzu wurde die gesamte MAS-Kohorte mit der Untergruppe derjenigen Kinder verglichen, für die Laboruntersuchungen vorlagen. Außer in einzelnen wenigen Variablen gab es keine relevanten Unterschiede zwischen der Gruppe, die sich zu einer Blutabnahme bereit erklärt hatte, und der gesamten MAS-Kohorte. Dies lässt vermuten, dass der loss to follow-up aufgrund der geringeren Beteiligung an den Blutabnahmen keinen Selektionbias bedingt hat. Insgesamt ist anzunehmen, dass die beobachteten Raten recht valide Schätzungen für die deutsche Allgemeinbevölkerung darstellen, auch wenn ein Selektionsbias nicht vollständig ausgeschlossen werden kann.


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4.4.2 Recall Bias

Das Vorliegen einer atopischen Familienanamnese hat sich unstrittig als ein signifikanter Risikofaktor für die spätere Entwicklung einer allergischen Erkrankung erwiesen ( Bergmann 1990 , Bousquet 1995 , Croner 1990 , Kulig 1999a, Kulig 2000b, Odelram 1995 , Wahn 1997a ). Viele Arbeiten untersuchten die familiäre Assoziation der Atopie ( Abdulrazzaq 1994 , Aberg 1993 , Diepgen 1996 ). In Studien zu Allergien wird deshalb meist auch die Familienanamnese erhoben. Dies geschieht ganz überwiegend durch Befragungen von Familienmitgliedern. Eine objektivere Erhebung ist viel aufwendiger und oftmals nicht möglich, da Allergien beispielsweise über bestimmte Zeit asymptomatisch verlaufen oder im späteren Leben ganz verschwinden können. Im allgemeinen ist deshalb in epidemiologischen Studien, in denen Daten in viel größerem Ausmaß als in klinischen Studien per Befragung erhoben werden, die Reliabilität und Validität solcher Angaben ein sehr wichtiger Qualitätsaspekt. Mehrere Untersuchungen, gerade auch im Zusammenhang mit der Erfassung der Familienanamnese, haben auf die Problematik von Reliabilität und Validität von Fragebogen- oder Interviewdaten hingewiesen (Harlow 1989, Khoury 1995 , Linet 1989 , Phillips 1991 ). In zwei Arbeiten wurde die Genauigkeit der Erinnerung von Probanden an ihre eigene Krankengeschichte untersucht, indem sie befragt wurden und die erhobenen Daten mit ihren dokumentierten Krankenunterlagen verglichen wurden. Im Falle der allergischen Rhinitis und des Asthmas lag der Anteil an richtig positiven Nennungen bei der Probandenbefragung gemessen an den Daten aus den Krankendokumenten zwischen 66% und 49%, wobei die Übereinstimmung mit zunehmend länger zu erinnerndem Zeitraum abnahm (Harlow 1989, Linet 1989 ). Die Genauigkeit von Fragebogenangaben kann aus vielen Gründen eingeschränkt sein ( Vervloet 1991 ). In Studien zu allergischen Erkrankungen bei Kindern beantworten meistens die Mütter den Fragebogen einschließlich der Angaben zur Familienanamnese der übrigen Familienmitglieder, oder es wird nicht berichtet oder dokumentiert, wer den Bogen ausgefüllt hat. Auch die Zeitspanne zwischen dem Auftreten der Symptome und der Befragung variiert von Studie zu Studie, so dass die Erinnerungszeiträume sehr unterschiedlich lang sein können. Der Zeitpunkt der Befragung selbst kann zu einer weiteren Verzerrung der Angaben führen. Werden Eltern bei Geburt ihres zu diesem Zeitpunkt noch nicht erkrankten Kindes befragt, können andere Angaben resultieren als bei einer Befragung nach dem Beginn der kindlichen Erkrankung. Das Wissen um die Erkrankung des Kindes könnte die Erinnerung an eigene allergische Erkrankungen bei den Angehörigen fördern.

Warum spielt die Beurteilung der Qualität der Erhebungsdaten und damit deren Validität eine so wichtige Rolle? Ziel epidemiologischer Studien ist es, Assoziationen zwischen Einfluss- und Zielgrößen zu bestimmen und damit auf kausale Zusammenhänge im Krankheitsgeschehen zu schließen. Diese Assoziationen werden meistens in epidemiologischen Maß


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zahlen wie odds ratio oder relatives Risiko ausgedrückt, wobei die Höhe dieser Maßzahlen ein Hinweis auf die Stärke des Zusammenhangs ist. Diese Effektschätzer, die durch multivariate statistische Analyseverfahren berechnet werden, können durch inakurate Angaben und Messungen so stark verzerrt sein, dass die daraus gezogenen Schlussfolgerungen irreführend sein können. Anhand der atopischen Familienanamnese soll der Einfluss der genetischen Disposition, der mütterliche versus dem väterlichen genetischen Einfluss, die Bedeutung der Familienanamnese als Risikofaktor und als Einschlusskriterium für Interventionsstudien als auch deren prädiktive Wertigkeit abgeschätzt werden. Unterschiedliche Befragungsmethoden und damit Unterschiede in der Validität der Daten können leicht zu differierenden Effektschätzern führen. In den meisten Studien wird ein stärkerer Effekt mütterlicherseits auf die Entwicklung der allergischen Erkrankung beim Kind berichtet ( Diepgen 1996 , Hourihane 1996 , Johnson 1996 , Ruiz 1991b , Wright 1994 ), hingegen nur in seltenen Fällen ein höherer Effektschätzer für die väterliche Assoziation ( Abdulrazzaq 1994 , Infante-Rivard 1993 ). Das Phänomen eines stärkeren mütterlichen Einflusses wird auch „Carter Effekt“ genannt und wird in Teilen mit dem multifaktoriellen Vererbungsmodus erklärt ( Happle 1982 ). Eine weitere Erklärung könnte sein, dass die Umweltbedingungen des Kindes mehr mit denen der Mutter als mit denen des Vaters übereinstimmen, da die Mutter wohl in den meisten Fällen das Kind versorgt und sich damit in derselben Umgebung wie das Kind aufhält. Die Frage, ob dieser beobachtete stärkere „mütterliche Effekt“ ein wirklicher biologischer ist oder eher auf einem Bias beruht, ist weiterhin offen. Dieses Beispiel verdeutlicht die Relevanz einer validen Datenerhebung. Die Genauigkeit und die Reliabilität von Fragebogenerhebungen zur atopischen Familienanamnese ist jedoch kaum systematisch untersucht.

Da in der MAS die Eltern sowohl bei Geburt des Kindes als auch nach zwei Jahren zu ihren eigenen allergischen Erkrankungen befragt wurden, konnte mittels dieses Test-Retest-Vergleichs das beschriebene Problem eines möglichen Informationsbias untersucht werden (Kulig 2000a). Die Väter berichteten signifikant häufiger allergische Symptome in der Zweitbefragung, wenn das Kind zwischenzeitlich eine allergische Erkrankung mit sichtbarer Symptomatik entwickelt hatte. Offenbar hat das Wissen um die Erkrankung des Kindes die Erinnerung an eigene zurückliegende allergische Erkrankungen gefördert. Dies führte zu einer differentiellen Missklassifikation der väterlichen Antworten, was zu einer Überschätzung des väterlichen Effekts führen kann ( Mertens 1993 ). Dies spiegelte sich auch in den höheren odds ratios für den Einfluss der väterlichen Atopieanamnese auf die Entwicklung einer allergischen Erkrankung beim Kind bei Verwendung der Daten aus der Zweitbefragung wider. Nach dieser Erkenntnis gilt es zu bedenken, auf welche Befragungsangaben sich zukünftige Analysen stützen sollten. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass das Ausmaß dieses Recall-Bias vom Kontext der Befragung abhängt. Bei Geburt sind die Eltern noch unbeeinflusst, was eine mögliche zukünftige atopische Erkrankung ihres Kindes betrifft, weshalb zu diesem


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Zeitpunkt die Antworten weniger stark in eine Richtung beeinflusst sein sollten. Aufgrund der Erinnerungslücken bei den Eltern, die aber bei Geburt unabhängig vom zukünftigen kindlichen Atopiestatus sein dürften, kann ein allgemeines „Underreporting“ angenommen werden. Diese nicht-differentielle Unterschätzung der wahren elterlichen Atopiehäufigkeit führt zwar zu einer konservativen Effektschätzung, aber zu keinem differentiellen Bias. Besonders in Fall-Kontroll- und Querschnittsstudien muss solch ein Recall-Bias für die Assoziation zwischen Familienanamnese und Allergien bei Kindern und der daraus berechneten Erkrankungsrisiken in Betracht gezogen werden. In Kohortenstudien mit mehreren Befragungszeitpunkten wie der MAS kann dies bei der Berechnung der Effektschätzer berücksichtigt werden. Jedoch muss sorgfältig überlegt werden, aus welcher Befragung Daten verwendet werden, um einen wesentlichen Informationsbias zu vermeiden.

4.5 Public-Health-Aspekte und Ausblick

In allen westlichen Industrienationen wird seit Jahrzehnten über einen Anstieg von allergischen Erkrankungen berichtet, was diese zunehmend in das Blickfeld von Patienten, Ärzten und anderen Akteuren des Gesundheitswesens gerückt hat. Mit der Angleichung an den „westlichen Lebensstil“ in Ostdeutschland muss für diese Regionen eine verstärkte Zunahme allergischer Erkrankungen erwartet werden. Die hohen Prävalenzen der allergischen Erkrankungen im Kindesalter machen das Ausmaß der Problematik für die Gesundheit der jungen Generation und für die Inanspruchnahme von Leistungen des Gesundheitssystems deutlich. Neben der Beeinträchtigung der Lebensqualität des einzelnen betroffenen Allergikers ist die sozioökonomische Bedeutung nicht zu unterschätzen (Jones 1995, Krauth 1998). Die Allergiediagnostik ist aufwendig, ebenso wie die Behandlung durch Medikation, spezifische Immuntherapie und Präventionsmaßnahmen. Für die Diagnostik und Therapie einer Pollenallergie einschließlich einer spezifischen Immuntherapie wurden in Deutschland ein Betrag von 836 Euro pro Patient und Jahr berechnet (Schädlich 1997). Das Asthma bronchiale stellt in den westlichen Industrienationen die ökonomisch bedeutsamste Erkrankung mit (partiell) allergischer Pathogenese dar. Für das Jahr 1992 wurden die jährlichen direkten und indirekten Krankheitskosten mit ca. 2,62 Milliarden Euro beziffert. Für antiallergische und antiasthmatische Medikamente sind den gesetzlichen Krankenversicherungen 1997 Kosten in Höhe von 1,18 Milliarden Euro entstanden (Schwabe 1999). Auf die Krankheitskosten für das allergische und nichtallergische Asthma bronchiale entfallen rund 1% der Gesamtausgaben des Gesundheitssystems und auf die Medikation gut 2% der Ausgaben für Heil- und Hilfsmittel. (Nowak 1996a, Wettengel 1994, Statistisches Bundesamt ). Dieser Anteil ist in


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anderen Ländern ähnlich hoch, z.B. beträgt der Anteil an den Gesamtkosten in den USA ebenfalls über 1% (Barnes 1996).

Wenngleich noch auf vielen Gebieten Unklarheiten über die Wirksamkeit präventiver Maßnahmen und auch weiterhin noch großer Forschungsbedarf zur Atopieprävention bestehen, sind doch auf einzelnen Feldern konkrete Handlungsanweisungen zur Prävention möglich. Diese wurden im Rahmen der „Frankfurter Thesen“ erarbeitet und publiziert ( Ring 1996 ). Die Hauptzielgruppe für präventive Maßnahmen ist die werdende oder junge Familie. Es werden Maßnahmen empfohlen, die leicht durchzuführen sind, allen nützen und das gesamte Krankheitsniveau senken können. Im Laufe der Krankheitsentwicklung sollten wichtige präventive Interventionsmöglichkeiten genutzt werden, um das Auftreten oder eine Chronifizierung der Krankheit zu vermeiden. Die Manifestation einer atopischen Dermatitis gilt als das am frühesten sichtbare Erscheinungsbild einer atopischen Erkrankung. Die atopische Dermatitis kann bei manchen Individuen zwar nur ein transientes Erkrankungsbild des Kleinkindalters sein, aber dennoch die Prognose einer weiteren „Allergiekarriere“ bestimmen. Bei bereits Erkrankten ist es das Ziel, ein hohes Maß an Lebensqualität zu erhalten und die Gesundheitskosten so weit wie möglich zu senken.

Das Wissen über die Entwicklung und den Verlauf allergischer Krankheitsbilder und die sie bestimmenden Faktoren war und ist viel weniger eindeutig als die Daten zur Prävalenz und Inzidenz. Dieser Forschungsbedarf gerade auch im Hinblick auf die zunehmende Häufigkeit von Allergien führte zur Initiierung des Studienprojekts MAS mit dem Ziel eines besseren Verständnisses des natürlichen Verlaufs allergischer Krankheitsbilder und der Klärung von Zusammenhängen zwischen verschiedenen Expositionen und der Entwicklung von Allergien, um daraus verbesserte therapeutische und präventive Maßnahmen ableiten zu können. Trotz aller Erkenntnisse und Fortschritte ist eine weitere allergologisch-epidemiologische Forschung zu Risikofaktoren und Prädiktionsparametern sehr wichtig. Allergien werden durch spezifische Umweltallergene ausgelöst, wobei unspezifische Umweltfaktoren verstärkend mitwirken. Daneben spielt für die meisten allergischen Reaktionen eine genetische Disposition eine Rolle. Auch molekulargenetische Studien weisen auf die komplexe multifaktorielle Natur dieser Erkrankungen hin. Aufgrund der multiplen Marker für Atopie und für allergische Erkrankungen sind genetische Studien zu Allergien schwierig durchzuführen. Auch andere Familienmitglieder aus der MAS-Kohorte nehmen mittlerweile neben dem ursprünglich rekrutierten Studienkind an Untersuchungen zu genetischen Markern der Atopie teil ( Nickel 1999 ). Mittels bestimmter Techniken wird versucht, für Allergie und Asthma relevante Gene zu identifizieren ( Cookson 1999 ). Kopplungsstudien benützen Familienstammbäume, um die Transmission der genetischen Information zwischen den Generationen zu analysieren. Das Ziel der Kopplungsstudien ist es herauszufinden, ob ein bestimmter Marker


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in der Region eines Gens liegt, welches an der Entstehung der Erkrankung beteiligt ist. Die bisherigen Ergebnisse sind jedoch noch wenig eindeutig und konsistent.

Die Klärung der Zusammenhänge zwischen dem Einfluss von Umweltfaktoren und genetischer Prädisposition bei der Entstehung von Allergien stellt eine zentrale Herausforderung an die Forschung der kommenden Jahre dar ( Weißbuch Allergie 2000a ). Will man die gesundheitlichen Auswirkungen von Umweltschadstoffen auf den Menschen beurteilen, sind zwei Punkte besonders zu berücksichtigen: Zum einen verlaufen Schäden, die durch Umweltschadstoffe hervorgerufen werden, schleichend und lassen sich oft erst nach Jahren eindeutig nachweisen. Zum anderen wird die Wirkung von Umweltschadstoffen durch die wiederholte Aufnahme kleiner Mengen sowie durch das Zusammenwirken mehrerer Schadstoffe gleichzeitig und in Folge hervorgerufen. Der Sachverständigenrat für Umweltfragen sieht Defizite, insbesondere im Bereich der experimentellen, klinisch-angewandten und umwelt-epidemiologischen Allergieforschung (Sachverständigenrat 1999. Die Beziehung zwischen Atemwegserkrankungen (Asthma und allergischer Rhinitis) und atopischer Dermatitis zu Belastungen durch anthropogene Schadstoffe in der Außenluft, im Innenraum, oder Chemikalien in Nahrungsmitteln oder Kleidung ist abzuklären. Kombinationseffekte durch synergistische oder potenzierte Schadstoff- und Allergenwirkungen sind zu wenig untersucht, und Auslöser im Einzelnen sind qualitativ und quantitativ nicht exakt identifiziert. So ist es beispielsweise trotz der Kenntnisse der Eiweißstruktur bislang nicht gelungen, die Frage zu beantworten, was ein Allergen zum Allergen macht. Die Antwort ist in der Wechselwirkung von chemischer Struktur der Allergene und Immunsystem zu suchen, deren Schnittstelle die Epitope sind. Es ist jedoch unstrittig, dass hinsichtlich der „allergenen Potenz“ deutliche Unterschiede zwischen verschiedenen häufigen Allergenen in unserer Umwelt bestehen, ohne dass die Natur dieser Phänomene bekannt wäre.

Allergologische Fachgesellschaften haben weiterhin erheblichen Forschungsbedarf zu folgenden Fragestellungen bekundet ( Weißbuch Allergie 2000a ):


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Fri Feb 7 16:00:47 2003