Kulig, Michael: Natürlicher Verlauf, Risikofaktoren und Prädiktion von allergischen Erkrankungen im Kindesalter

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Kapitel 5. ZUSAMMENFASSUNG

Allergische Erkrankungen sind das Resultat einer komplexen Interaktion zwischen genetischen Faktoren und Einflüssen aus Umwelt und Lebensweise, die eine immunologische Fehlregulation hervorrufen können. In allen westlichen Industrienationen wird seit Jahrzehnten über einen Anstieg von allergischen Erkrankungen berichtet, was diese zunehmend in das Blickfeld von Patienten, Ärzten und anderen Akteuren des Gesundheitswesens gerückt hat. Mit der Angleichung an den „westlichen Lebensstil“ in Ostdeutschland wird für diese Regionen eine verstärkte Zunahme allergischer Erkrankungen erwartet. Die Häufigkeit einer ärztlichen Asthmadiagnose bei Kindern liegt bei rund 2%-3% in Ostdeutschland und 4%-5% in Westdeutschland. Die Prävalenz der allergischen Rhinitis bei Kindern beträgt in Surveys zwischen 3%-7% in Ostdeutschland und zwischen 8%-11% in Westdeutschland. Hingegen kommt eine allergische Sensibilisierung gegen Allergene im allgemeinen deutlich häufiger vor. Diese hohen Prävalenzen von allergischen Erkrankungen im Kindesalter machen das Ausmaß der Problematik für die Gesundheit der jungen Generation und für die Inanspruchnahme von Leistungen des Gesundheitssystems deutlich. Neben der Beeinträchtigung der Lebensqualität der betroffenen Allergiker ist die sozioökonomische Bedeutung für die Gesellschaft nicht zu unterschätzen, da die Allergiediagnostik ebenso wie die Behandlung durch Medikation, spezifische Immuntherapie und Präventionsmaßnahmen aufwendig sind. Für antiallergische und antiasthmatische Medikamente sind den gesetzlichen Krankenversicherungen 1997 Kosten in Höhe von 1,18 Milliarden Euro entstanden.

Das Wissen über die Entwicklung und den Verlauf allergischer Krankheitsbilder und die sie bestimmenden Faktoren war und ist viel weniger eindeutig als die Daten zur Prävalenz und Inzidenz. Dieser Forschungsbedarf gerade auch im Hinblick auf die zunehmende Häufigkeit von Allergien führte zur Initiierung des Studienprojekts „Multizentrische Allergie Studie“ (MAS). Ziele waren ein besseres Verständnis des natürlichen Verlaufs allergischer Erkrankungen und die Klärung von Zusammenhängen zwischen verschiedenen Expositionen und der Entwicklung von Allergien, um daraus verbesserte therapeutische und präventive Maßnahmen ableiten zu können. MAS ist eine prospektive multizentrische Geburtskohortenstudie, die 1990 in fünf Städten Deutschlands startete. Die Studienkohorte bestand aus 1314 Neugeborenen und deren Familien, aufgeteilt auf 499 Atopie-Risikokinder und 815 zufällig ausgewählte Kinder ohne das Vorliegen eines der beiden Atopiemarker „erhöhtes IgE im Nabelschnurblut“ und „mindestens zwei atopische Familienangehörige“. Die Kinder und ihre Familien wurden in regelmäßigen Abständen zu Symptomen und Erkrankungen, zur Lebenssituation der Familie und dem Verhalten des Kindes befragt. Zusätzlich kamen die teilnehmenden Familien in die Studienzentren, wo sie in strukturierten Interviews Fragen zur


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allergischen Symptomatik und zu Risikofaktoren beantworteten und von einem Studienarzt/-ärztin untersucht wurden. Laboruntersuchungen z.B. zum Nachweis von IgE-Antikörpern im Serum und die Messung der häuslichen Allergenexposition wurden ebenfalls durchgeführt. Dieses Studienkollektiv bietet anhand der breit gestreuten und unterschiedlich stark ausgeprägten Expositionen eine ausgezeichnete Möglichkeit, den natürlichen Verlauf allergischer Erkrankungen ab der Geburt zu untersuchen, sowie Risikofaktoren und Prädiktoren für die Krankheitsentwicklung zu ermitteln.

Die Repräsentativität eines Studienkollektivs spielt eine wichtige Rolle für die Generalisierbarkeit und Aussagekraft der Studienergebnisse. Bei einem Vergleich der MAS-Studienpopulation mit der deutschen Allgemeinbevölkerung zeigte sich, dass der Grad der elterlichen Schulbildung in der Studienausgangsstichprobe höher war als im Bevölkerungsdurchschnitt. Infolge der Zugehörigkeit zu höheren sozialen Schichten kann angenommen werden, dass einerseits in diesen Familien, andererseits aber auch in den übrigen Familien infolge der Teilnahme an der Studie selbst, die Wahrnehmung für und das Wissen um Allergien und mögliche Einflussfaktoren höher ist als bei der übrigen Bevölkerung. Die MAS-Familien könnten in größerem Maße dazu tendieren, potentielle Risikofaktoren zu vermeiden als der Bevölkerungsdurchschnitt. Dies könnte tendenziell zu einer Unterschätzung der wahren Prävalenzen und Inzidenzen von allergischen Sensibilisierungen und Erkrankungen führen, weshalb die berichteten Raten eher als untere Grenze denn als eine Überschätzung der Allergieraten in Deutschland anzusehen sind. Aufgrund der Anreicherung von Kindern mit einem erhöhten Allergierisiko in der MAS kann die Kohorte nur zum Teil als repräsentativ angesehen werden. Es ist jedoch möglich, für diese Selektion mittels bestimmter Standardisierungsverfahren zu adjustieren, so dass die Ergebnisse auf die weitgehend repräsentative Ausgangsstichprobe hoch gerechnet werden können. Aus diesen Gründen und infolge der ausgesprochen hohen Teilnahmeraten ist davon auszugehen, dass die beobachteten Allergieraten und durchgeführten Analysen valide Schätzungen für die deutsche Allgemeinbevölkerung darstellen, auch wenn ein Selektionsbias nicht vollständig ausgeschlossen werden kann.

Anhand der atopischen Familienanamnese soll der Einfluss der genetischen Disposition, die Bedeutung der Familienanamnese als Risikofaktor und als Einschlusskriterium für Interventionsstudien als auch deren prädiktive Wertigkeit abgeschätzt werden. Unterschiedliche Befragungsmethoden und damit Unterschiede in der Validität der Daten können leicht zu differierenden Effektschätzern führen. Diese durch multivariate statistische Analysen berechneten Effektschätzer können durch inakurate Angaben und Messungen so stark verzerrt sein, dass die daraus gezogenen Schlussfolgerungen irreführend sein können. Die Genauigkeit und die Reliabilität von Erhebungen zur atopischen Familienanamnese waren jedoch


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bisher kaum systematisch untersucht. Die Problematik eines Informationsbias konnte in der MAS analysiert werden, da die Eltern sowohl bei Geburt des Kindes und als auch nach zwei Jahren zu ihren eigenen allergischen Erkrankungen befragt wurden. Die Väter berichteten signifikant häufiger allergische Symptome in der Zweitbefragung, wenn das Kind zwischenzeitlich eine allergische Erkrankung mit sichtbarer Symptomatik entwickelt hatte. Offenbar hat das Wissen um die Erkrankung des Kindes die Erinnerung an eigene zurückliegende allergische Erkrankungen gefördert. Dies führte zu einer differentiellen Missklassifikation der väterlichen Antworten und zu einer Überschätzung des väterlichen Atopieeffekts (bei der Erstbefragung: OR = 1,1; bei der Zweitbefragung hingegen: OR = 3,4).

Die Kenntnis des natürlichen Krankheitsverlaufs ist wichtig, um die Entwicklung von Krankheiten zu verstehen und um Risikofaktoren richtig einschätzen und bewerten zu können. MAS lieferte für das Serum-Gesamt-IgE populationsbasierte Perzentilen, die die IgE-Verteilungen während der ersten sechs Lebensjahre beschreiben und dadurch als „Normwerte-Tabellen“ interpretiert werden können, mit zusätzlichen Verlaufsdarstellungen bei atopischen und nicht-atopischen Kindern.

Neben dem Gesamt-IgE wurde der natürliche Verlauf von allergischen Sensibilisierungen und Erkrankungen in den ersten sechs Lebensjahren untersucht. Die Sensibilisierung scheint sich hauptsächlich während der ersten Lebensjahre zu entwickeln. Am frühesten bilden sich Sensibilisierungen gegen Nahrungsmittelallergene aus, insbesondere gegen Hühnereiweiß und Kuhmilch mit Prävalenzen zwischen 4% und 7%. Bei den Inhalationsallergenen waren während der ersten drei Lebensjahre die Sensibilisierungsraten gegen Innenraumallergene leicht höher als gegen Außenluftallergene. Nach dem dritten Geburtstag hingegen stiegen letztere deutlich von 1% bis 2% auf 10% bis 20% an und lagen doppelt so hoch wie die Sensibilisierungsraten gegen Innenraumallergene.

Risikofaktoren wurden bestimmt für das Auftreten von spezifischen IgE-Antikörpern gegen Nahrungsmittel- und Inhalationsallergene mit besonderem Augenmerk auf die kindliche passive Tabakrauchexposition, für die Sensibilisierung gegen Innenraumallergene mit Schwerpunkt auf der Milben- und der Katzenallergenexposition ebenso wie für eine Sensibilisierung gegen Latex. Als signifikante Risikofaktoren erwiesen sich im wesentlichen die Exposition gegenüber Umwelt(schad)stoffen wie der prä- und postnatalen Tabakraucheinwirkung (OR = 2,3), latexhaltigen Materialien in Krankenhäusern (OR = 2,4) und verschiedenen Allergenen. Mittlerweile scheint eine Definition von Schwellenwerten bei Innenraumallergenen, ab der eine signifkante Risikoerhöhung eintritt, nicht mehr sinnvoll, da es schon bei Konzentrationen an Hausstaubmilbenallergen von unter 2000 ng/g Staub zu einer Sensibilisierung und einem erhöhten Sensibilisierungsrisiko kommen kann. Der stärkste Zusammenhang zeigte sich zwischen einer Exposition mit Innenraumallergenen und einer Sensibilisierung gegen diese


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Allergentypen im Alter von 6 und 18 Lebensmonaten. Weitere Risikofaktoren waren die Bereitschaft des Organismus, schon sehr früh erhöhte Niveaus von IgE im Serum auszubilden, und eine atopische Prädisposition anhand einer atopischen Familienanamnese.

Als wichtigste Risikofaktoren für die Entwicklung einer allergischen Rhinitis erwiesen sich das männliche Geschlecht (OR = 2,4), keine weiteren Geschwister (OR = 2,0), eine Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmitteln im Kleinkindalter (OR = 3,3), das Auftreten einer atopischen Dermatitis (OR = 2,5) und eine atopische Familienanamnese (OR = 2,6 mütterlicherseits und OR = 3,6 väterlicherseits). Anhand eines multivariaten Regressionsmodells kann zudem die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Rhinitis bei Vorliegen bestimmter individueller Risikofaktorkonstellationen berechnet werden.

Die in der Literatur sehr kontrovers diskutierte Hypothese, ob eine BCG-Impfung gegen Tuberkulose in früher Kindheit zu einem verringerten Risiko für allergische Sensibilisierungen und Erkrankungen führt, konnte durch die Ergebnisse der MAS nicht untermauert werden. Unter den BCG-geimpften Kindern entwickelten 18% eine allergische Erkrankung innerhalb der ersten sieben Lebensjahre gegenüber 19% bei den BCG-ungeimpften Kindern.

Angesichts der Häufigkeit von Allergien und deren krankheitsbedingter individueller und gesundheitsökonomischer Bedeutung ist eine möglichst frühzeitige Prädiktion allergischer Erkrankungen äußerst wünschenswert, um primäre und sekundäre Präventionsmaßnahmen veranlassen zu können. Der beste zurzeit bei Geburt vorhandene Prädiktor ist die Familienanamnese, mit jedoch geringer Sensitivität und Spezifität. Deshalb ist der Focus bei der Prophylaxe allergischer Erkrankungen auf die Sekundärprävention gerichtet, die das dynamische Fortschreiten des einmal in Gang gesetzten Entzündungsprozesses aufhalten und unterdrücken soll. Im Rahmen der MAS konnte durch multivariate statistische Analysen sowohl das Atopierisiko bei unterschiedlichem Auftreten einzelner Prädiktoren berechnet werden, als auch die prädiktive Wertigkeit einzelner Faktoren gegeneinander abgegrenzt werden, wie beispielswiese die Wertigkeit eines Screeningtests im Vergleich mit den aufwendigeren und kostenintensiveren Sensibilisierungsbestimmungen gegen einzelne Nahrungsmittelallergene. Trotz der guten prädiktiven Eigenschaften der Prädiktoren „hohes sIgE gegen Hühnerei“ oder „dauerhafter Nachweis von sIgE gegen Nahrungsmittel im Kleinkindalter“ mit positiv prädiktiven Werten zwischen 67% und 78% bedeutet die Verwendung dieser Parameter, dass eine Prädiktion erst nach einer gewissen Zeitspanne nach Geburt bzw. nach wiederholter Bestimmung der sIgE-Antikörper beim Kind möglich ist. Auch wenn die Wirksamkeit von einigen präventiven Maßnahmen noch systematisch evaluiert werden muss und auch weiterhin noch großer Forschungsbedarf zur Atopieprävention besteht, sind doch auf einzelnen Feldern konkrete Handlungsanweisungen zur Prävention möglich.


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Fri Feb 7 16:00:47 2003