Die klinische Epidemiologie in der ärztlichen Entscheidungsfindung

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach


Klinische Epidemiologie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von

Frau Dr. med. Regina Agnes Kunz


geboren am 3. Januar 1962 in Ansbach

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag: 23. Oktober 2003

Gutachter:
1. Herr Univ.-Prof. Dr. med. Hans-Werner Hense
2. Herr Univ.-Prof. Dr. med. Henning Zeidler

Inhaltsverzeichnis

• Vorwort: Thema der Habilitationsschrift
• 1.  Entstehung der klinischen Epidemiologie und die Entwicklung von EbM
  • 1.1. Die Entstehung der klinischen Epidemiologie
    • 1.1.1. Entwicklung in Nordamerika
    • 1.1.2. Großbritannien
    • 1.1.3. Die (klinische) Epidemiologie in Deutschland
  • 1.2. Inhalte der klinischen Epidemiologie
    • 1.2.1. Die randomisierte kontrollierte Studie als Goldstandard des Wirksamkeitsnachweises
    • 1.2.2. Meta-Analysen und systematische Übersichten von RCTs
    • 1.2.3. Diagnostische Studien – die Herausforderung der laufenden Dekade
    • 1.2.4. Weitere Fragestellungen und Entwicklungen
  • 1.3. Von der klinischen Epidemiologie zur evidenzbasierten Medizin
    • 1.3.1. Die Entwicklung zur evidenzbasierten Medizin
    • 1.3.2.  Was bedeutet „Evidenzbasierte Medizin“?
      • 1.3.2.1. Die Definition
      • 1.3.2.2. Der Evidenzpfad - Die Bedeutung der evidenzbasierten Medizin für das Gesundheitswesen
    • 1.3.3. EbM in Deutschland
• 2.  Beobachtung oder Experiment? Empirische Methodenforschung
  • 2.1.  Beobachtung oder Experiment – ein empirischer Vergleich (eigene Untersuchungen)
    • 2.1.1.  Das „Unpredictability Paradox“ – Randomisierte und nichtrandomisierte Studien im Vergleich
      • 2.1.1.1. Fragestellungen
      • 2.1.1.2. Methodik
        • 2.1.1.2.1. Literatursuche und Auswahl der Studien
        • 2.1.1.2.2.  Methodische Bewertung
        • 2.1.1.2.3. Datenextraktion
        • 2.1.1.2.4. Analyse
      • 2.1.1.3. Ergebnisse
        • 2.1.1.3.1.  Methodische Bewertung
        • 2.1.1.3.2. RCTs verglichen mit Nicht-RCTs bei vergleichbaren Interventionen
        • 2.1.1.3.3. RCTs verglichen mit Nicht-RCTs bei heterogenen Interventionen
        • 2.1.1.3.4. Angemessen maskierte verglichen mit nicht angemessen maskierter Randomisierung
        • 2.1.1.3.5. Hochwertige verglichen mit weniger hochwertigen RCTs
      • 2.1.1.4.  Diskussion
      • 2.1.1.5. Aktualisierung der Studie
  • 2.2.  Weiterentwicklung der Diskussion durch Folgestudien
    • 2.2.1. Zusammenfassung der Folgestudien
      • 2.2.1.1. Kritische Analyse der gegenwärtigen Datenlage
      • 2.2.1.2.  Variabilität zwischen Studiendesigns: wünschenswert oder problematisch ?
    • 2.2.2. Forschungsbedarf: Heterogenität - klinisch und methodisch
    • 2.2.3. Beobachtungsstudien – eine Standortbestimmung
  • 2.3.  Datenbank für methodische Studien – Grundstock für eine empirische Methodikforschung (eigene Untersuchungen)
    • 2.3.1. Fragestellung
    • 2.3.2. Methodik
      • 2.3.2.1. Eingesetzte Datenbanken
      • 2.3.2.2. Einschlusskriterien
      • 2.3.2.3.  Entwicklung der Suchstrategien
    • 2.3.3.  Ergebnisse
      • 2.3.3.1. Ausbeute der MEDLINE-Suche
      • 2.3.3.2.  Ausbeute der Suche im Science Citation Index
      • 2.3.3.3.  Sekundäre Fragestellungen
    • 2.3.4. Diskussion
• 3.  Risiko und Wirksamkeit, Behandlungsschwelle und Bias: Potential für klinische Fehlentscheidungen
  • 3.1. Die klinische Epidemiologie in der ärztlichen Entscheidungsfindung
    • 3.1.1. Wirksamkeit von Interventionen
      • 3.1.1.1. Relative Maßzahlen
      • 3.1.1.2. Absolute Maßzahlen
      • 3.1.1.3. Übertragbarkeit auf den Versorgungsalltag: Grenzen und Beschränkungen der Maßzahlen
    • 3.1.2. Nutzen für den Patienten: Ausgangsrisiko und Risikoreduktion
      • 3.1.2.1.  Wahrnehmung von Ausgangsrisiko und Behandlungsnutzen – Drei Beispiele
      • 3.1.2.2. Konsequenzen für die Versorgung
    • 3.1.3.  Behandlungsschwellen und ihre Determinanten
      • 3.1.3.1. Wo liegen die Behandlungsschwellen? Eine empirische Momentaufnahme
      • 3.1.3.2. Die Behandlungsschwelle beim individuellen Patienten – Grenzlinie zwischen Nutzen, Schaden und persönlichen Werten
  • 3.2. Behandlungsschwelle und Bias: Potential für klinische Fehlentscheidungen ( eigene Untersuchungen )
    • 3.2.1. Fragestellung
    • 3.2.2. Methodik
      • 3.2.2.1. Klinischer Rahmen des Modells
      • 3.2.2.2. Methodische Grundbegriffe des Modells
    • 3.2.3. Ergebnisse
      • 3.2.3.1. Individualisierung der Behandlung
      • 3.2.3.2. Fehlende Präzision bei der Schätzung des Behandlungseffekts
      • 3.2.3.3. Die Auswirkung von Bias in Forschungsergebnissen auf ärztliche Entscheidungen
        • 3.2.3.3.1. Ausgeprägte Bias bei großem Behandlungseffekt
        • 3.2.3.3.2.  Ausgeprägte (bzw. mäßig große) Bias bei moderatem Behandlungseffekt
    • 3.2.4. Schlussfolgerungen
      • 3.2.4.1. Konsequenzen für den behandelnden Arzt
      • 3.2.4.2. Bias aus Beobachtungsstudien
      • 3.2.4.3.  Implikationen für die Praxis
  • 3.3. Der Leitlinien-Clearingbericht Hypertonie (Eigene Ergebnisse)
    • 3.3.1. Das Leitlinien – Clearingverfahren der Ärztlichen Zentralstelle Qualitätssicherung
    • 3.3.2. Zielsetzung des Leitlinien-Clearingverfahrens Hypertonie
      • 3.3.2.1. Methode
      • 3.3.2.2.  Ergebnisse
        • 3.3.2.2.1. Formale Bewertungen
        • 3.3.2.2.2. Inhaltliche Empfehlungen für eine nationale Leitlinie Hypertonie
    • 3.3.3.  Schlussfolgerungen
• 4.  Evidenzbasierte Medizin – Neue Fertigkeiten?
  • 4.1. EbM – ein Modell für lebenslanges Lernen in der Medizin
    • 4.1.1. EbM-Kurse nach dem McMaster-Format (Didaktik der EbM)
    • 4.1.2. EbM in der Weiterbildung - Ausländische Erfahrungen
      • 4.1.2.1. „EbM-Practitioners“: Modell der ärztlichen Weiterbildung an der McMaster-University
      • 4.1.2.2. EbM in US-amerikanischen Residency-Programmen
    • 4.1.3. EbM in Deutschland
      • 4.1.3.1. Qualifizierungsmöglichkeiten in EbM in Deutschland
      • 4.1.3.2. EbM in der institutionalisierten Aus- und Weiterbildung
    • 4.1.4. Was bewirken EbM-Kurse?
      • 4.1.4.1. Ernüchternde Datenlage
      • 4.1.4.2. Komplexität der Intervention – Komplexität des Nachweises
      • 4.1.4.3. Anforderungen an Evaluationsinstrumente
      • 4.1.4.4. Wann wird Evaluation zur Forschung?
  • 4.2. Die Berliner EbM-Studie – Nutzwert von EbM-Kursen (eigene Untersuchungen)
    • 4.2.1. Der Berliner Gegenstandskatalog
      • 4.2.1.1. Zielsetzung
      • 4.2.1.2. Methode der Erstellung
      • 4.2.1.3. Ergebnisse
      • 4.2.1.4. Diskussion
      • 4.2.1.5. Schlussfolgerungen
      • 4.2.1.6. Das „Curriculum Evidenzbasierte Medizin“
    • 4.2.2. Der „Berliner Fragebogen“: Entwicklung und Validierung eines Instruments zur Messung von EbM-Kenntnissen
      • 4.2.2.1.  Methodik
        • 4.2.2.1.1. Entwicklung des Berliner EbM-Tests
        • 4.2.2.1.2. Validierung des Berliner EbM-Tests: Messung von Reliabilität, innere Konsistenz und Diskriminierungsfähigkeit
      • 4.2.2.2. Ergebnisse
        • 4.2.2.2.1. Beschreibung der Teilnehmer
        • 4.2.2.2.2. Validierung des Instruments (s. Anhang 4.2)
          • Schwierigkeit und innere Konsistenz
          • Diskriminierungsfähigkeit
        • 4.2.2.2.3. Schlussfolgerungen
    • 4.2.3. Die Berliner EbM-Studie
    • 4.2.4. Untersuchung der Wirksamkeit von EbM-Training am Beispiel des Berliner Grundkurses EbM. Eine kontrollierte Vorher-Nachher („Before-After“)-Studie (eigene Untersuchungen)
      • 4.2.4.1. Methodik
        • 4.2.4.1.1. Messung des Ausbildungseffekts
        • 4.2.4.1.2.  Zuwachs an Wissen
        • 4.2.4.1.3. Studiengröße und Power
      • 4.2.4.2. Ergebnisse
        • 4.2.4.2.1. Beschreibung der Teilnehmer (s. auch 4.2.2.2.1)
        • 4.2.4.2.2.  Zugewinn an Wissen und Fertigkeiten
      • 4.2.4.3.  Diskussion
• 5.  EbM - Praxisbeispiele und Modellprojekte
  • 5.1. Evidenzbasierte Medizin - eine Herausforderung für praktizierende Ärzte?
    • 5.1.1. Praxisprojekte zur Implementierung von EbM in die Versorgung
      • 5.1.1.1.  Prozessorientierte EbM-Projekte: FRONTLINE-Projekt und PACE-Projekt
      • 5.1.1.2. EbM-Versorgungsstudien
      • 5.1.1.3. Schlussfolgerungen
  • 5.2. Das Park-Klinik Weissensee - EbM-Projekt (eigene Untersuchungen)
    • 5.2.1. Das Gesamtprojekt
    • 5.2.2. EbM-gestützte Handlungsempfehlungen in Arztbriefen
      • 5.2.2.1. Hintergrund
      • 5.2.2.2. Fragestellung der Studie
      • 5.2.2.3. Studiendesign und Methodik
        • 5.2.2.3.1. Setting der Studie
        • 5.2.2.3.2. Design und Clusterrandomisierung
        • 5.2.2.3.3.  „EbM-Info“-Pool
        • 5.2.2.3.4. Die Intervention
        • 5.2.2.3.5. Endpunkte und Endpunkterhebung
        • 5.2.2.3.6.  Analyse und Powerberechnung
      • 5.2.2.4.  Qualität der Arztbriefe - ein Audit
      • 5.2.2.5. Ergebnisse
        • 5.2.2.5.1. Vergleichbarkeit der Gruppen
        • 5.2.2.5.2. Einfluss der „EbM-Infos“ auf das Absetzverhalten der Hausärzte
        • 5.2.2.5.3. Zufriedenheit der Hausärzte
        • 5.2.2.5.4. Audit: Zufriedenheit der einweisenden Hausärzte mit der Arztbriefqualität
      • 5.2.2.6. Diskussion
        • 5.2.2.6.1. Zugewinn der Studie
        • 5.2.2.6.2. Methodische Herausforderungen der Studie
        • 5.2.2.6.3. Weitere Betrachtungen
  • 5.3.  EbM-Informationsservice: Ein Pilotprojekt mit Rechercheangebot und kritischer Literaturbewertung (eigene Untersuchungen)
    • 5.3.1. Fragestellung
    • 5.3.2. Methodik
    • 5.3.3. Ergebnisse
    • 5.3.4. Schlussfolgerungen
  • 5.4. Implementierung in Deutschland
    • 5.4.1. Praxisprojekte
    • 5.4.2. Voraussetzungen für eine erfolgreiche Implementierung.
• 6.  Zusammenfassung und Perspektive
• Danksagung
• Literaturverzeichnis
• Anhang
• EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG

Tabellen

• Tab. 2.1: Methodische Qualität der einzelnen Übersichtsarbeiten / Kohorten von Studien
• Tab. 2.2: RCTs verglichen mit Nicht-RCTs bei Übersichten zu gleichen Interventionen
• Tab. 2.3: RCTs verglichen mit Nicht-RCTs zu Übersichten mit Vergleichen von heterogenen Interventionen
• Tab. 2.4: Experimentelle Studien mit angemessen maskierter Zuordnung verglichen mit unangemessen maskierter Zuordnung
• Tab. 2.5: Qualitativ hochwertige verglichen mit weniger hochwertigen Studien
• Tab. 6: Studienidentifizierung und Auswahlverfahren in den einzelnen Datenbanken
• Tab. 7 a : Häufigkeit von MeSH-Begriffen und Textwörtern in Ovid-MEDLINE (1996 - 1999), die den relevanten Schlagwörtern der CRMD-Kodierung am ehesten entsprachen. Über methodische Subheadings (s.u.) wurden Studien mit methodischem Schwerpunkt herausgefiltert.
• Tab. 7 b: Verknüpfung methodischer MeSH-Begriffe und Textwörter mit Kombinationen des Begriffs „Random“ in Ovid Medline (1996 - 1999)
• Tab. 8: Ausbeute an geeigneten Studien aus der MEDLINE-Suche (MeSH-Begriffe und „RELATED ARTICLES“) und Zugewinn zu den in der CRMD bereits vorhandenen Studien
• Tab. 9: Suche im Science Citation Index auf der Grundlage von sieben methodischen Indexstudien
• Tab. 10: Zeittrend für Publikationen empirischer Methodikstudien („geeignete“ und „potentiell geeignete“ Studien mit den beschriebenen Suchstrategien)
• Tab. 11: Potential für Handsearching? Publikationsorgane der 74 relevanten Studien aus der kombinierten MEDLINE –Suche
• Tab. 12: Publikationsorgan nach Fachgebiet und Impactfaktor der Zeitschrift
• Tab. 3.1: Relatives Risiko und Odds Ratio: Identische Studienergebnisse, ausgedrückt als RR, RRR und OR am Beispiel der Ulkusprophylaxe durch H2-Blocker164 bei unterschiedlichem Patientenrisiko (hoch: 30%; gering: 3%).
• Tab. 3.2: Number Needed to Treat Interaktion zwischen Ausgangsrisiko und Wirksamkeit einer Intervention.
• Tab. 3.4: Berechnung der NNT aus Ausgangsrisiko und Odds Ratio der InterventionAnwendungsbeispiel: Behandlungsnutzen: ORH2-Blockers: 0.58; PatientenrisikoGI-Blutung: 2%
• Tab. 3.5: Potential für medizinische Fehlentscheidungen durch Bias
• Tab. 4.1: Vergleich der Ziele von Evaluationen und didaktischer Forschung251; 252
• Tab. 4.2: Studiendesign: Reihenfolge und Anzahl der von Experten und Studenten vollständig ausgefüllten Fragebögen des Berlin Questionnaire
• Tab. 4.2 (Fortsetzung): Studiendesign: Reihenfolge und Anzahl der von den Teilnehmern vollständig ausgefüllten Fragebögen des Berlin Questionnaire
• Tab. 5.2: Primärer Endpunkt: Absetzrate der Entlassungsmedikation
• Tab 5.3: Motivation für das Absetzen der Medikamente
• Tab. 5.4: Bewertung der „EbM-Infos“ durch die Ärzte. Alle Fragen wurden auf einer 5-Item-Skala gemessen. Item 2 und 3 sowie Item 4 und 5 wurden in dieser Tabelle gemeinsam ausgewertet.

Bilder

• Abb. 1.1: Der Evidenzpfad – Von der Evidenzproduktion zur Anwendung
• Abb. 3.1: NNT-Kurve für kritisch kranke Patienten mit unterschiedlichem Risiko für GI-Blutung, die mit H2-Blocker behandelt werden (OR 0.58). Patient (A) ist ein Hochrisikopatient, Patient (B) ein Niedrigrisikopatient. Das Konfidenzintervall um die NNT-Kurve beschreibt die Genauigkeit des geschätzten Behandlungsnutzens. Die daraus resultierende Stärke der Behandlungsempfehlung ist für Hochrisikopatient A viel eindeutiger, da das Konfidenzintervall die Behandlungsschwelle nicht überschreitet, während sich das Konfidenzintervall bei Patient B über die Schwelle ausdehnt und somit Unsicherheit besteht, ob der Nettonachteil nicht den Nettonutzen überwiegt.
• Abb.3.2: Die Auswirkung von Bias auf die klinische Entscheidung bei großem Behandlungseffekt. Bei großem Behandlungsnutzen ist es selbst bei Niedrigrisikopatienten wenig wahrscheinlich, dass ein ausgeprägter Biaseffekt (40% Überschätzung des wahren Behandlungsnutzens) die ärztliche Entscheidung beeinflusst.
• Abb. 3.3: Die Auswirkung von Bias auf die ärztliche Entscheidung bei mäßig großem Behandlungseffekt Während die ärztliche Entscheidung bei Hochrisikopatienten (A) selbst bei ausgeprägter Bias nicht beeinflusst wird (40% Überschätzung des Behandlungsnutzens), können bei Niedrigrisikopatienten und geringem Behandlungsnutzen bereits kleine Biaseffekte (20% Überschätzung des Behandlungsnutzens) zu ärztlichen Fehlentscheidungen führen.
• Abb. 4.1: Diskriminierung zwischen Gruppen mit unterschiedlicher EbM-Expertise. Die mittlere Säule repräsentiert den Kenntnisstand der Ärzte vor dem Kurs
• Abb. 4.2: Zuwachs an EbM-Kenntnisssen durch Teilnahme an einem EbM-Kurs
• Abb. 5.1. Randomisierung von Arztpraxen (= Cluster) IIn einer Gruppenpraxis (großes Oval) können die Patienten (Figuren) zwischen den einzelnen Hausärzten (kleine Ovale) nicht sicher getrennt werden (Problem der Kontamination). Zusätzlich muß die Existenz von Gruppeneffekten zwischen den Ärzten (z.B. ähnliches Verordnungsverhalten, praxisinterne Absprachen) angenommen werden.
• Abb. 5.2: Ablauf von Rekrutierung und Endpunkterhebung
• Abb. 5.3.: Beispiel für eine „EbM-Info“
• Abb. 5.4: Ergebnis von Randomisierung, Rekrutierung und Endpunkterhebung bezogen auf Praxen und Arztbriefe
• Abb.5.5: Absetzraten nach Diagnosegruppe
• Abb.5.6: Absetzrate nach Diagnosegruppen und Exposition (EbM-Info vs. Kontrolle)