„Tierexperimentelle Untersuchungen zur intestinalen Mikrozirkulation bei Endotoxinämie“

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Anästhesiologie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Herrn Dr. med. Christian Lehmann
geboren am 3. Mai 1964 in Berlin

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix

Eingereicht am: 28.11.2000

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. H. Van Aken, Münster
2. Prof. Dr. med. E. Martin, Heidelberg

Abstrakt

Die Störung der intestinalen Mikrozirkulation gilt als ein kardinaler Mechanismus für die Entwicklung des Multiorganversagens bei Sepsis. Da das Intestinum für mikrozirkulatorische Studien klinisch kaum zugänglich ist, wurden die Auswirkungen einer Therapie mit den antioxidativen Substanzen Oxypurinol und U-74389G (Lazaroid) bzw. den vasoaktiven Substanzen Iloprost (Prostacyclin-Analogon) und Dopexamin auf die intestinale Mikrozirkulation und die systemische Mediatorfreisetzung in einem Tiermodell mit moderater und hoher Endotoxin-Belastung untersucht.

Die intravitalmikroskopische Untersuchung der Kapillarperfusion in der Muskularisschicht bei Endotoxinämie erbrachte eine Verbesserung durch Oxypurinol- und Dopexamingabe. Die Perfusion der Mukosa konnte vor allem durch eine Iloprostapplikation gesteigert werden. Die Endotoxin-induzierte, intestinale Leukozytenadhärenz wurde insbesondere durch die Behandlung mit den antioxidativen Substanzen vermindert.

Beide therapeutischen Optionen bewirkten eine ca. 60 %ige Reduktion der initialen Tumornekrosefaktor-alpha-Freisetzung in der Versuchsreihe mit der niedrigeren Endotoxin-Dosis. Parallel dazu konnte anhand von Malondialdehyd-Analysen gezeigt werden, dass Oxypurinol und U-74389G wirksam die intestinale, Radikal-induzierte Lipidperoxidation verringerten.

Der intestinale mikrovaskuläre Blutfluss konnte durch beide vasoaktiven Substanzen - sowohl bei moderater als auch bei erhöhter Endotoxin-Dosierung - signifikant gesteigert werden.

Die Ergebnisse beider Teilstudien bestätigten, dass sowohl reaktive Sauerstoffspezies als auch eine inadäquate Perfusion in der Mikrozirkulation wesentliche pathogenetische Faktoren bei Endotoxinämie bzw. Sepsis darstellen und entsprechende Therapieformen indiziert und effektiv sind. Eine kombinierte Gabe beider Substanzklassen erscheint daher sinnvoll und sollte in weiteren tierexperimentellen und klinischen Studien evaluiert werden.

Eigene Schlagworte: Endotoxin, Sepsis, Darm, Antioxidantien, Oxypurinol, Lazaroide, Dopexamin, Iloprost, Intravitalmikroskopie, Laser-Doppler-Flowmetrie, Tumornekrosefaktor alpha, Malondialdehyd, Tierversuch, Ratte

Abstract

The disturbance of the intestinal microcirculation is regarded as a pivotal mechanism in the development of multiorgan failure related to sepsis. Since the intestine is clinically not accessible for microcirculatory studies, the effects of a therapy with the antioxidants oxypurinol and U-74389G (lazaroid) as well as the vasoactive substances iloprost (a prostacyclin analogue) and dopexamine on the intestinal microcirculation and the systemic mediator release was studied in an animal model with moderate and high endotoxin challenge.

The intravital microscopic examination of the capillary perfusion in the muscularis layer of the intestine during endotoxemia revealed an improvement by administration of oxypurinol and dopexamine. The perfusion of the mucosa could be increased by iloprost administration. The amount of the endotoxin induced, intestinal leukocyte adherence was especially decreased by the treatment with the antioxidants.

Both therapeutic options caused a 60 % reduction in the initial tumor necrosis factor-alpha-release in the experiments with the lower endotoxin dose. Malondialdehyde analyses showed that oxypurinol and U-74389G reduced effectively the intestinal, radical-induced lipid peroxidation.

The intestinal microvascular blood flow could be significantly increased by both vasoactive substances - as well as with moderately than also with elevated endotoxin-dosage.

The results of the study confirmed that both reactive oxygen-species as well as an inadequate perfusion in the microcirculation represent essential pathogenetic factors during endotoxemia as well as sepsis and index corresponding therapy-forms and participates effective. A combined offering both substance-classes appears therefore meaningfully and should be evaluated in further experimental and clinical studies.

Keywords: Endotoxin, sepsis, intestine, antioxidants, oxypurinol, lazaroids, dopexamine, iloprost, intravital microscopy, laser Doppler flowmetry, tumor necrosis factor alpha, malondialdehyde, animal experiment, rat

Inhaltsverzeichnis

• 1  Einleitung
  • 1.1 Einführung
  • 1.2  Definitionen
  • 1.3 Bedeutung des Intestinums
• 2  Theoretische Vorbetrachtungen
  • 2.1 Ätiopathogenese der Sepsis
    • 2.1.1 Ätiologie
      • 2.1.1.1 Endotoxin
      • 2.1.1.2 Endotoxin-Rezeptoren
    • 2.1.2 Pathogenese
      • 2.1.2.1 Tumornekrosefaktor-α
      • 2.1.2.2 Reaktive Sauerstoffspezies
    • 2.1.3  Leukozyten-Endothel-Interaktion
  • 2.2  Sepsismodelle
  • 2.3 Therapeutische Optionen
    • 2.3.1  Antioxidative Substanzen
      • 2.3.1.1 Oxypurinol
      • 2.3.1.2 Lazaroide
    • 2.3.2 Vasoaktive Substanzen
      • 2.3.2.1 Dopexamin
      • 2.3.2.2 Iloprost
  • 2.4  Monitoring
• 3  Fragestellung
  • 3.1 Fragestellung Teil 1
  • 3.2 Fragestellung Teil 2
• 4  Methodik
  • 4.1 Versuchstiere
    • 4.1.1 Tiermaterial
    • 4.1.2 Gruppeneinteilung
      • 4.1.2.1 Teil 1 – antioxidative Substanzen
      • 4.1.2.2  Teil 2 – vasoaktive Substanzen
  • 4.2  Versuchsmodell
    • 4.2.1 Versuchsablauf
    • 4.2.2 Anästhesie und Monitoring
    • 4.2.3  Operative Technik
  • 4.3  Labor
    • 4.3.1 Leukozyten
    • 4.3.2 Laktat
    • 4.3.3 Blutgasanalyse
    • 4.3.4 Tumornekrosefaktor-α
    • 4.3.5  Malondialdehyd
  • 4.4 Intravitalmikroskopie
    • 4.4.1 Technik
    • 4.4.2 Leukozytenadhärenz
    • 4.4.3  Funktionelle Kapillardichte
  • 4.5 Laser-Doppler-Flowmetrie
  • 4.6 Powerspektralanalyse
  • 4.7  Statistik
• 5  Ergebnisse
  • 5.1 Teil 1 – antioxidative Substanzen
    • 5.1.1 Klinische Parameter
      • 5.1.1.1 Herzfrequenz, mittlerer arterieller Blutdruck
      • 5.1.1.2 Sauerstoffpartialdruck, Kohlendioxidpartialdruck, pH-Wert
      • 5.1.1.3 Laktat
      • 5.1.1.4 Leukozyten
    • 5.1.2  Intravitalmikroskopie
      • 5.1.2.1 Roller-Flow
      • 5.1.2.2  Sticker
      • 5.1.2.3  Funktionelle Kapillardichte
    • 5.1.3  Tumornekrosefaktor-α
    • 5.1.4  Malondialdehyd
  • 5.2  Teil 2 – vasoaktive Substanzen
    • 5.2.1 Klinische Parameter
      • 5.2.1.1 Herzfrequenz, mittlerer arterieller Blutdruck
      • 5.2.1.2  Sauerstoffpartialdruck, Kohlendioxidpartialdruck, pH-Wert
      • 5.2.1.3  Laktat
      • 5.2.1.4 Leukozyten
    • 5.2.2 Intravitalmikroskopie
      • 5.2.2.1 Roller-Flow
      • 5.2.2.2  Sticker
      • 5.2.2.3  Funktionelle Kapillardichte
    • 5.2.3  Tumornekrosefaktor-α
    • 5.2.4  Intestinaler mikrovaskulärer Blutfluss
    • 5.2.5  Powerspektralanalyse
      • 5.2.5.1 RR-Spektren
      • 5.2.5.2 IMBF-Spektren
• 6 Diskussion
  • 6.1 Hämodynamik
    • 6.1.1 Hämodynamische Veränderungen bei experimenteller Endotoxinämie
    • 6.1.2 Einfluss der untersuchten Substanzen
  • 6.2 Laborparameter
    • 6.2.1 Blutgasanalyse
    • 6.2.2 Laktat
    • 6.2.3 Leukozyten
  • 6.3 Intravitalmikroskopie
    • 6.3.1 Leukozytenadhärenz
      • 6.3.1.1 Einfluss antioxidativer Substanzen
      • 6.3.1.2 Einfluss vasoaktiver Substanzen
    • 6.3.2  Funktionelle Kapillardichte
      • 6.3.2.1 Einfluss antioxidativer Substanzen
      • 6.3.2.2 Einfluss vasoaktiver Substanzen
  • 6.4 Tumornekrosefaktor-α
    • 6.4.1 Einfluss antioxidativer Substanzen
    • 6.4.2  Einfluss vasoaktiver Substanzen
  • 6.5 Malondialdehyd
  • 6.6 Intestinaler mikrovaskulärer Blutfluss
  • 6.7 Powerspektralanalyse
  • 6.8 Vergleichende Bewertung der Teilstudien
• 7  Zusammenfassung 
• Literaturverzeichnis
• Abkürzungsverzeichnis
• Danksagung
• Eidesstattliche Versicherung

Tabellen

• Tabelle 1: Gruppeneinteilung und Untersuchungen (IVM = Intravitalmikroskopie, LDF = Laser-Doppler-Flowmetrie, LAZ = Lazaroid U-74389G, OXY = Oxypurinol, ILO = Iloprost, DPX = Dopexamin; MDA = Malondialdehyd, PSA = Powerspektralanalyse; je n = 20)
• Tabelle 2 : Berechnung der Volumensubstitution (LPS = Lipopolysaccharid, LAZ = Lazaroid U74389G, OXY = Oxypurinol, ILO = Iloprost, DPX = Dopexamin)
• Tabelle 3 : 5 mg/kg KG LPS - Sauerstoffpartialdruck (pO2 [kPa]); Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0.05 vs. Ausgangswert; b p<0.05 vs. LPS-Gruppe
• Tabelle 4 : 20 mg/kg KG LPS - Sauerstoffpartialdruck (pO2 [kPa]); Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0.05 vs. Ausgangswert
• Tabelle 5 : 5 mg/kg KG LPS - Kohlendioxidpartialdruck (pCO2 [kPa]); Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0.05 vs. Ausgangswert
• Tabelle 6 : 20 mg/kg KG LPS - Kohlendioxidpartialdruck (pCO2 [kPa]): Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0.05 vs. Ausgangswert
• Tabelle 7 : 5 mg/kg KG LPS - pH-Wert; Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0.05 vs. Ausgangswert
• Tabelle 8 : 20 mg/kg KG LPS - pH-Wert; Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0.05 vs. Ausgangswert, b p<0.05 vs. 2h-Wert derselben Gruppe
• Tabelle 9 : 5 mg/kg KG LPS - Sauerstoffpartialdruck (pO2 [kPa]); Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0,05 vs. Ausgangswert, b p<0.05 vs. LPS-Gruppe
• Tabelle 10 : 20 mg/kg KG LPS - Sauerstoffpartialdruck (pO2 [kPa]); Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0,05 vs. Ausgangswert, b p<0.05 vs. 2 h-Wert derselben Gruppe
• Tabelle 11 : 5 mg/kg KG LPS - Kohlendioxidpartialdruck (pCO2 [kPa]); Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0.05 vs. Ausgangswert
• Tabelle 12 : 20 mg/kg KG LPS - Kohlendioxidpartialdruck (pCO2 [kPa]); Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0.05 vs. Ausgangswert
• Tabelle 13 : 5 mg/kg KG LPS - pH-Wert; Mittelwert ± SD; n = 20
• Tabelle 14 : 20 mg/kg KG LPS - pH-Wert; Mittelwert ± SD; n = 20; a p<0,05 vs. Ausgangswert

Bilder

• Abb. 1 : Sepsisstadien nach Bone [32]
• Abb. 2 : Mikroanatomie des Intestinums; 1 – Arteriole, 2 – Kapillaren, 3 – glatte Muskelzelle, 4 – Krypteneingang, 5 – Lieberkühn-Krypte, 6 – Muscularis mucosae, 7 – Submucosa, 8 – Muscularis circ., 9 – Muscularis long., 10 – Serosa (aus [21])
• Abb. 3 : Lipid-A; Chemische Struktur
• Abb. 4 : O2 - Sauerstoff, O2-° - Superoxidanion, H2O2 - Wasserstoffperoxid, SOD ‑ Superoxiddismutase, OH° - Hydroxylradikal, HOCl - unterchlorige Säure, ONOO‑° ‑ Peroxynitrite, NO° - Stickstoffmonoxid, Cl- - Chloridion, TNF – Tumornekrose-faktor-α, IL - Interleukine, IF - γ-Interferon (aus [102])
• Abb. 5 : Lipidperoxidation
• Abb. 6 : Leukozytenrolling, Erläuterung siehe Text (aus [184])
• Abb. 7 : Leukozytensticking, Erläuterung siehe Text (aus [184])
• Abb. 8 : Cecal ligation and puncture - Modell zur Sepsis-Induktion
• Abb. 9 : Natürliche Metabolite und pharmakologische Inhibitoren der Xanthinoxidase
• Abb. 10 :6α-Methylprednisolon (links) und das 21-Aminosteroid U-74389G (rechts)
• Abb. 11 : Strukturformeln von Dopexamin (oben) und Dopamin (unten)
• Abb. 12 : Strukturformeln von Prostacyclin (links) und Iloprost (rechts)
• Abb. 13 : Versuchsablauf
• Abb. 14 : Verbindung von Malondialdehyd mit dem Nachweisreagenz Thiobarbitursäure
• Abb. 15 : Versuchsaufbau Intravitalmikroskopie
• Abb. 16 : Schema des Darmwandaufbaus; wesentliche Aufzweigungen der Arteriolen (A1 - A5) und Venolen (V1 - V4), Kapillaren der zirkulären (CC) und longitudinalen (LC) Muskulatur, MA: zentrale Villusarteriole mit Aufzweigung in zwei Verteilungsarteriolen (DA), PC: präkapilläre Sphinkteren, MC: Mukosakapillaren, 2VM: mukosale Venolen 2. Ordnung, CV: Villussammelvenole [103]
• Abb. 17 : Intravitalmikroskopie der Darmwand (Kontrolltier, Submukosa, obenliegend A1-Arteriole, darunter V1-Venole mit adhärierenden Leukozyten [L] markiert mit Rhodamin-6G)
• Abb. 18 : Intravitalmikroskopie der Darmwand (Tier mit 5 mg/kgKG LPS, Submukosa, adhärierende Leukozyten [L] in V3‑Venolen, Markierung mit Rhodamin-6G)
• Abb. 19 : Intravitalmikroskopie der Darmwand (Kontrolltier, Muscularis circ., Kontrastierung der Kapillaren mit FITC-Dextran)
• Abb. 20 : Intravitalmikroskopie der Darmwand (Kontrolltier, Muscularis long., Kontrastierung der Kapillaren mit FITC-Dextran)
• Abb. 21 : Intravitalmikroskopie der Darmwand (Kontrolltier, Mukosa, Kontrastierung der Kapillaren mit FITC-Dextran)
• Abb. 22 : Ausgewertete Frequenzbänder im IMBF-Powerspektrum der Ratte (FU = flux units)
• Abb. 23 : IMBF - Originalaufzeichnung und Powerspektrum, Normalbefund (FU = flux units)
• Abb. 24 : IMBF - Originalaufzeichnung und Powerspektrum, Endotoxinämie (FU = flux units)
• Abb. 25 : 5 mg/kg KG LPS – Herzfrequenz (HF); Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+LAZ, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+OXY; d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+LAZ vs. LPS+LAZ 0h, f p<0,05 LPS+OXY vs. LPS+OXY 0h
• Abb. 26 : 5 mg/kg KG LPS - Mittlerer arterieller Blutdruck (MAP); Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+LAZ, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+OXY; d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+LAZ vs. LPS+LAZ 0h, f p<0,05 LPS+OXY vs. LPS+OXY 0h
• Abb. 27 : 20 mg/kg LPS – Herzfrequenz (HF); Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+LAZ, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+OXY; d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+LAZ vs. LPS+LAZ 0h, f p<0,05 LPS+OXY vs. LPS+OXY 0h, g p<0.05 LPS+LAZ vs. LPS+OXY, h p<0,05 LPS+LAZ vs. LPS
• Abb. 28 : 20 mg/kg KG LPS - Mittlerer arterieller Blutdruck (MAP); Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+LAZ vs. LPS+LAZ 0h, f p<0,05 LPS+OXY vs. LPS+OXY 0h
• Abb. 29 : 5 mg/kg KG LPS - Laktat; Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+LAZ, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+OXY, d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+LAZ vs. LPS-LAZ 0h, f p<0.05 LPS+OXY vs. LPS+OXY 0h, g p<0.05 LPS-LAZ vs. LPS, h p<0.05 LPS-LAZ vs. LPS-OXY
• Abb. 30 : 20 mg/kg KG LPS - Laktat; Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+LAZ, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+OXY, d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+LAZ vs. LPS-LAZ 0h, f p<0.05 LPS+OXY vs. LPS+OXY 0h
• Abb. 31 : 5 mg/kg KG LPS – Leukozytenzahl; Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+LAZ, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+OXY, d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+LAZ vs. LPS-LAZ 0h, f p<0.05 LPS+OXY vs. LPS+OXY 0h
• Abb. 32 : 20 mg/kg KG LPS – Leukozytenzahl; Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+LAZ, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+OXY, d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+LAZ vs. LPS-LAZ 0h, f p<0.05 LPS+OXY vs. LPS+OXY 0h
• Abb. 33: 5 mg/kg KG LPS – Roller-Flow in Venolen 1. und 3. Grades; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, LAZ = Lazaroid-Gruppe, OXY = OxypurinolGruppe (je n = 20); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe, c p<0.05 vs. Lazaroid-Gruppe
• Abb. 34 : 20 mg/kg KG LPS – Roller-Flow in Venolen 1. und 3. Grades; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, LAZ = Lazaroid-Gruppe, OXY = Oxypurinol-Gruppe (je n = 20); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe
• Abb. 35 : 5 mg/kg KG LPS – Anzahl stickender Leukozyten in Venolen 1. und 3. Grades; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, LAZ = Lazaroid-Gruppe, OXY = Oxypurinol-Gruppe (je n = 20); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe, c p<0.05 vs. Lazaroid-Gruppe, d p<0.05 vs. Oxypurinol-Gruppe
• Abb. 36 : 20 mg/kg KG LPS - Anzahl stickender Leukozyten in Venolen 1. und 3. Grades; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, LAZ = Lazaroid-Gruppe, OXY = Oxypurinol-Gruppe (je n = 20); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. LPS-Gruppe c p<0.05 vs. Lazaroid-Gruppe, d p<0.05 vs. Oxypurinol-Gruppe
• Abb. 37 : 5 mg/kg KG LPS - Funktionelle Kapillardichte (FCD; cm-1) der Villi intestinales; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, LAZ = Lazaroid-Gruppe, OXY = Oxypurinol-Gruppe (je n = 20)
• Abb. 38 : 5 mg/kg KG LPS - Funktionelle Kapillardichte (FCD; cm-1) der longitudinalen und circulären Dünndarmmuskulatur; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, LAZ = Lazaroid-Gruppe, OXY = Oxypurinol-Gruppe (je n = 20)
• Abb. 39 : 20 mg/kg KG LPS - Funktionelle Kapillardichte (FCD; cm-1) der Villi intestinales; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, LAZ = Lazaroid-Gruppe, OXY = Oxypurinol-Gruppe (je n = 20)
• Abb. 40 : 20 mg/kg KG LPS - FCD der longitudinalen und circulären Dünndarmmuskulatur (cm-1); Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, LAZ = Lazaroid-Gruppe, OXY = Oxypurinol-Gruppe (je n = 20); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. LPS-Gruppe c p<0.05 vs. Lazaroid-Gruppe, d p<0.05 vs. Oxypurinol-Gruppe
• Abb. 41 : 5 mg/kg KG LPS - Tumornekrosefaktor-α(TNF-α); Mittelwert ± SEM; n = 20;a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. Ausgangswert, c p<0.05 vs. LPS+LAZ, d p<0.05 vs. LPS+OXY
• Abb. 42 : 20 mg/kg KG LPS - Tumornekrosefaktor-α(TNF-α); Mittelwert ± SEM; n = 20;a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. Ausgangswert
• Abb. 43 : 5 mg/kg KG LPS – Malondialdehyd (MDA) im Dünndarmgewebe, Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. Ausgangswert, c p<0.05 vs. Lazaroid-Gruppe, d p<0.05 vs. Oxypurinol-Gruppe
• Abb. 44 : 20 mg/kg KG LPS – Malondialdehyd (MDA) im Dünndarmgewebe, Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. Ausgangswert
• Abb. 45 : 5 mg/kg KG LPS – Herzfrequenz (HF); Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+ILO, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+DPX; d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+ILO vs. LPS+ILO 0h, f p<0,05 LPS+DPX vs. LPS+DPX 0h, g p<0.05 LPS vs. LPS+ILO, h p<0.05 LPS vs. LPS+DPX
• Abb. 46 : 5 mg/kg KG LPS - Mittlerer arterieller Blutdruck (MAP); Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 LPS+ILO vs. LPS, c p<0.05 LPS-DPX vs. LPS (jeweils zum gleichen Zeitpunkt)
• Abb. 47 : 20 mg/kg KG LPS – Herzfrequenz (HF); Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+ILO, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+DPX; d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+ILO vs. LPS+ILO 0h, f p<0.05 LPS+DPX vs. LPS+DPX 0h
• Abb. 48 : 20 mg/kg KG LPS - Mittlerer arterieller Blutdruck (MAP); Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+ILO, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+DPX; d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+ILO vs. LPS+ILO 0h, f p<0.05 LPS+DPX vs. LPS+DPX 0h
• Abb. 49 : 5 mg/kg KG LPS - Laktat; Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+ILO, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+DPX, d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+ILO vs. LPS-ILO 0h, f p<0.05 LPS+DPX vs. LPS+DPX 0h
• Abb. 50 : 20 mg/kg KG LPS - Laktat; Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+ILO, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+DPX, d p<0.0= LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+ILO vs. LPS-ILO 0h, f p<0.05 LPS+DPX vs. LPS+DPX 0h
• Abb. 51 : 5 mg/kg KG LPS – Leukozytenzahl; Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+ILO, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+DPX, d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+ILO vs. LPS-ILO 0h, f p<0.05 LPS+DPX vs. LPS+DPX 0h
• Abb. 52 : 20 mg/kg KG LPS – Leukozytenzahl; Mittelwert ± SEM; n = 20; a p<0.05 Kontrolle vs. LPS, b p<0.05 Kontrolle vs. LPS+ILO, c p<0.05 Kontrolle vs. LPS+DPX, d p<0.05 LPS vs. LPS 0h, e p<0.05 LPS+ILO vs. LPS-ILO 0h, f p<0.05 LPS+DPX vs. LPS+DPX 0h
• Abb. 53 : 5 mg/kg KG LPS – Roller-Flow in Venolen 1. und 3. Grades; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, ILO = Iloprost-Gruppe, DPX = Dopexamin-Gruppe (je n = 10); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe
• Abb. 54 : 20 mg/kg KG LPS – Roller-Flow in Venolen 1. und 3. Grades; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, ILO = Iloprost-Gruppe, DPX = Dopexamin-Gruppe (je n = 10); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe
• Abb. 55 : 5 mg/kg KG LPS – Anzahl stickender Leukozyten in Venolen 1. und 3. Grades; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, ILO = Iloprost-Gruppe, DPX = Dopexamin-Gruppe (je n = 10); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. LPS-Gruppe, c p<0.05 vs. Iloprost-Gruppe, d p<0.05 vs. Dopexamin-Gruppe
• Abb. 56 : 20 mg/kg KG LPS – Anzahl stickender Leukozyten in Venolen 1. und 3. Grades; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, ILO = Iloprost-Gruppe, DPX = Dopexamin-Gruppe (je n = 10); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. LPS-Gruppe, c p<0.05 vs. Iloprost-Gruppe, d p<0.05 vs. Dopexamin-Gruppe
• Abb. 57 : 5 mg/kg KG LPS - Funktionelle Kapillardichte (FCD; cm-1) der Villi intestinales; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, ILO = Iloprost-Gruppe, DPX = Dopexamin-Gruppe (je n = 10); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. LPS-Gruppe
• Abb. 58 : 5 mg/kg KG LPS - Funktionelle Kapillardichte (FCD; cm-1) der longitudinalen und circulären Dünndarmmuskulatur; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, ILO = Iloprost-Gruppe, DPX = Dopexamin-Gruppe (je n =10); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. LPS-Gruppe, d p<0.05 vs. Dopexamin-Gruppe
• Abb. 59 : 20 mg/kg KG LPS - Funktionelle Kapillardichte (FCD; cm-1) der Villi intestinales; Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, ILO = Iloprost-Gruppe, DPX = Dopexamin-Gruppe (je n = 10); b p<0.05 vs. LPS-Gruppe
• Abb. 60 : 20 mg/kg KG LPS - FCD der longitudinalen und circulären Dünndarmmuskulatur (cm-1); Mittelwert ± SEM; KON = Kontrollgruppe, LPS = LPS-Gruppe, ILO = Iloprost-Gruppe, DPX = Dopexamin-Gruppe (je n = 10); a p<0.05 vs. Kontrollgruppe,b p<0.05 vs. LPS-Gruppe, c p<0.05 vs. Iloprost-Gruppe, d p<0.05 vs. Dopexamin-Gruppe
• Abb. 61 : 5 mg/kg KG LPS - Tumornekrosefaktor-α(TNF-α); Mittelwert ± SEM; n = 20;a p<0.05 vs. Ausgangswert,b p<0.05 vs. Kontrollgruppe, c p<0.05 vs. LPS+ILO, d p<0.05 vs. LPS+DPX
• Abb. 62 : 20 mg/kg KG LPS - Tumornekrosefaktor-α(TNFα); Mittelwert ± SEM; n = 20;a p<0.05 vs. Ausgangswert,b p<0.05 vs. Kontrollgruppe, c p<0.05 vs. LPS+ILO, d p<0.05 vs. LPS+DPX
• Abb. 63 : 5 mg/kg KG LPS – IMBF; Mittelwert ± SEM; n = 10;a p<0.05 LPS vs. LPS 0h,b p<0.05 vs. LPS vs. Kontrollgruppe
• Abb. 64 : 20 mg/kg KG LPS – IMBF; Mittelwert ± SEM; n = 10;a p<0.05 LPS vs. LPS 0h,b p<0.05 LPS vs. Kontroll-Gruppe,c p<0.05 LPS vs. LPS-DPX,d p<0.05 LPS-ILO vs. LPS-ILO 0h
• Abb. 65 : 5 mg/kg KG LPS – RR-Powerspektralanalyse, LF- und HF-Power; Mittelwert ± SEM, n = 10, prozentuale Veränderungen über die Zeit (Zeitpunkt 0 h = 100 %)
• Abb. 66 : 20 mg/kg KG LPS – RR-Powerspektralanalyse, LF- und HF-Power; Mittelwert ± SEM, n = 10, prozentuale Veränderungen über die Zeit (Zeitpunkt 0 h = 100 %); a p<0.05 LPS vs. LPS 0h,b p<0.05 LPS vs. Kontroll-Gruppe
• Abb. 67 : 5 mg/kg KG LPS – IMBF-Powerspektralanalyse, LF- und HF-Power; Mittelwert ± SEM, n = 10, prozentuale Veränderungen über die Zeit (Zeitpunkt 0 h = 100 %)
• Abb. 68 : 20 mg/kg KG LPS – IMBF-Powerspektralanalyse, LF- und HF-Power; Mittelwert ± SEM, n = 10, prozentuale Veränderungen über die Zeit (Zeitpunkt 0 h = 100 %); a p<0.05 LPS vs. LPS 0h,b p<0.05 LPS vs. Kontroll-Gruppe