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1  Einleitung

1.1 Einführung

Die Sepsis mit konsekutivem Multiorganversagen stellt die häufigste Todesursache kritisch kranker Patienten auf einer interdisziplinären Intensivstation dar [34]. In der Todesursachenstatistik steht die Septikämie (ICD-9: 038; ICD-10: A41) in den USA heute an der dritten Stelle der infektionsbedingten Sterbefälle und an der zwölften Stelle in der Gesamtmortalität [34; 213]. Die Anzahl der Todesfälle nahm in den letzten zwei Jahrzehnten um 83 % zu [213]. In Deutschland hat sich die Zahl der Todesfälle an bakteriellen Infektionen seit 1980 sogar mehr als verdreifacht [278]. Allein 1997 starben 7701 Patient in Deutschland an einer Infektion (Berlin: 241). Die Sepsis liegt dabei mit 3348 Todesfällen an der Spitze (Berlin: 64; 2. Stelle nach HIV-Todesfällen, [279]). Die Ursachen für diese Entwicklung sind in der wachsenden Zahl multimorbider älterer Patienten und der Zunahme invasiver diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen zu sehen. Die Inzidenz der Sepsis wird z. Zt. mit 0,5 bis 2 % aller Krankenhauspatienten angegeben [153; 248]. Auf Intensivstationen wird wegen der latenten Infektionsgefährdung eine höhere Inzidenz beobachtet (9 - 16 %, [169; 331]). Die Letalität der Sepsis ist trotz der Fortschritte der Medizin in den letzten Jahren mit ca. 40 % unverändert hoch und steigt im septischen Schock bis auf über 70 % [48; 170].

Daher gilt der Ätiopathogenese und Therapie der Sepsis das Interesse jedes intensivmedizinisch tätigen Arztes. Durch den hohen personellen und materiellen Aufwand bei der Behandlung der Patienten und die knapper werdenden Ressourcen ist dies ein Thema von gesellschaftlicher Relevanz. Hinzu kommen die ethischen Probleme in diesem Grenzbereich zwischen Leben und Tod, welche nur gemeinschaftlich von allen Betroffenen gelöst werden können.


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1.2  Definitionen

Die Sepsis ist ein schon seit Jahrtausenden bekanntes klinisches Krankheitsbild. Bereits Hippokrates beschrieb 400 v.Chr. eine Krankheit, die 7-14 Tage nach einer Verwundung mit Fieber beginnt und oft zum Tode führte. Seine Hypothese, dass dies durch Fäulnis (σηπϖ = faul machen) im Gewebe und dadurch freigesetzte Gifte geschehe, blieb zunächst als pathophysiologische Erklärung über lange Zeit bestehen [159]. Noch Semmelweis ging 1847 bei der von ihm eingeführten Händedesinfektion, welche zu einer dramatischen Reduktion der Kindbettsterblichkeit führte, von der Verhinderung der Übertragung eines putriden Giftes aus [181].

Erst durch die Entdeckung bakterieller Krankheitserreger durch Forscher wie Koch und Pasteur war der Weg frei für eine fundierte Erklärung der Sepsis. Die Theorie von der Fäulnis als Ursache der Sepsis wurde verlassen. 1885 wurde die Sepsis von Ziegler erstmals definiert als „eine Vergiftung des Organismus durch Toxine, Toxalbumine, Fermente und andere Produkte bakteriitischer Zersetzung“ [329]. Bekannt wurde die Formulierung von Schottmüller (1914): „Wir definieren also: eine Sepsis liegt dann vor, wenn sich innerhalb des Körpers ein Herd gebildet hat, von dem aus konstant oder periodisch pathogene Bakterien in den Blutkreislauf gelangen, derart, dass durch diese Invasion subjektiv und objektiv Krankheitserscheinungen ausgelöst werden.“ [261]. Zu dieser Zeit standen jedoch weder Antibiotika noch sonstige potente Therapeutika zur Verfügung.

Dies änderte sich erst 1928 mit der Entdeckung des Penicillins durch Fleming[240]. Weitere Antibiotika folgten, das intensivmedizinische Monitoring verbesserte sich und adjuvante medikamentöse Therapien wurden entwickelt. Als Ende der achtziger Jahre das Methylprednisolon in die adjuvante Sepsistherapie eingeführt wurde, stellte sich heraus, dass die bisherige Sepsisdefinition nicht ausreichte, um miteinander vergleichbare Studien durchzuführen. Deshalb definierte Bone vier unterschiedliche Schweregrade dieses Krankheitsbildes (Sepsis, Sepsis-Syndrom, septischer Schock, therapierefraktärer septischer Schock) und erklärte die systemische Reaktion auf eine Infektion zur Basis des gesamten Syndroms [30].

Da aber auch nichtinfektionsbedingte Erkrankungen zu einem sepsisähnlichen klinischen Bild führen können, wurde 1991 im Rahmen einer Consensus Conference der amerikanischen Society of Critical Care Medicine und des American College of Chest Physicians die derzeit gültige Definition der Krankheitsentität festgelegt [33]. Demnach gilt: [Seite 10↓]Eine systemische Inflammationsreaktion (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) besteht bei dem Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Symptome:

  1. Körpertemperatur > 38°C oder < 36°C,
  2. Herzfrequenz > 90/min,
  3. Atemfrequenz > 20/min oder paCO2 < 32 mmHg,
  4. Leukozyten > 12.000/mm3 oder < 4.000/mm3 oder > 10 % unreife Neutrophile.

Wenn die systemische inflammatorische Reaktion durch eine gesicherte infektiöse Ursache bedingt ist, wird sie Sepsis genannt. Zusätzlich wurden folgende Definitionen gegeben:

  1. Infektion: Entzündliche Gewebereaktion auf Mikroorganismen oder Invasion von Mikroorganismen in normalerweise steriles Gewebe.
  2. Bakteriämie: Vorhandensein vitaler Bakterien im Blut; die Anwesenheit von Viren, Pilzen, Parasiten oder anderen Pathogenen in der Blutbahn sollte entsprechend benannt werden.
  3. Schwere Sepsis: Sepsis, assoziiert mit Organdysfunktion, Hypoperfusion oder Hypotonie. Hypoperfusionszeichen werden u.a. definiert als Laktaterhöhung, Azidose, Oligurie oder eine akute Änderung der Bewusstseinslage. Die sepsisinduzierte Hypotonie wird definiert als systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder als Reduktion um mehr als 40 mmHg vom Ausgangswert bei Fehlen anderer Hypotonieursachen.
  4. Septischer Schock: Sepsisinduzierter Schock mit Hypotonie trotz adäquater Volumensubstitution, einhergehend mit Zeichen der Hypoperfusion oder Organdysfunktion (s.o.). Patienten, die infolge einer Therapie mit inotropen oder vasokonstriktiven Substanzen nicht mehr hypotensiv sind, aber dennoch Zeichen der Hypoperfusion oder Organdysfunktion aufweisen, werden trotzdem dem Stadium des septischen Schocks zugeordnet.

Dank differenzierter diagnostischer Methoden können heute verschiedene Aktivierungszustände des Immunsystems während der Sepsis unterschieden werden. Im Krankheitsverlauf kann außer der systemischen Inflammationsreaktion (SIRS) auch ein kompensatorisches antiinflammatorisches Reaktionssyndrom (compensatory
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Abb. 1 : Sepsisstadien nach Bone [32]

antiinflammatory response syndrome, CARS) entstehen oder es wechseln sich Phasen pro- und antiinflammatorischer Reaktionen im Sinne eines gemischten antagonistischen Reaktionssyndroms (mixed antagonistic response syndrome, MARS) ab [32].

Als Multiorganversagen (MOV) bezeichnet man das gleichzeitig oder in rascher zeitlicher Abfolge auftretende Versagen von zwei oder mehr vitalen Organsystemen [16]. Man unterscheidet das frühe, primäre von einem späten, sekundären Multiorganversagen. Ein primäres MOV kann unmittelbar im Rahmen eines schweren Traumas, von Operationen mit ausgedehnter Gewebezerstörung oder nach ausgeprägten Schockzuständen entstehen. Das sekundäre MOV entwickelt sich erst nach einer initial stabilen Phase durch einen zweiten Insult, wie z.B. eine bakterielle Infektion („Two-hit“-Modell [63]).


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Dem Multiorganversagen gehen in der Regel Zeichen einer Organinsuffizienz voraus. Die insuffiziente Leistung mehrerer Organe bezeichnet man als Multiorgandysfunktions­syndrom (MODS[33]).

1.3 Bedeutung des Intestinums

Das Intestinum stellt für den Organismus ein peripheres Stromgebiet dar. Im Gegensatz zu den Vitalorganen, wie Herz und Gehirn, erfährt es in kritischen Situationen keine bevorzugte Perfusion. Diese primär sinnvolle Regulation kann jedoch bei längerem Andauern zu einer Gefahr für den Gesamtorganismus werden. So betrachtet man den Darm in der Sepsis heute nicht mehr als „stillen Teilhaber“, sondern bezeichnet ihn als „Motor des Multiorganversagens“ [52; 192].

Die intestinale Zirkulation wird wegen des venösen Abflusses in die Leber oftmals als Einheit mit der hepatischen Zirkulation gesehen [177]. Das Hepatosplanchnikusgebiet erhält insgesamt ca. 25 % des Herzminutenvolumens. Dieses Verhältnis bleibt auch in der Sepsis annähernd erhalten. Der Blutfluss zu Darm und Leber steigt proportional mit dem Herzminutenvolumen an [59; 60]. Allerdings steigt der Sauerstoffbedarf im Hepatosplanchnikusgebiet ungleich stärker an, so dass schon in der frühen, hyperdynamen Phase der Sepsis funktionelle Hypoperfusion und Organdysfunktion resultieren können [60; 226].

Im septischen Schock ist das Intestinum aufgrund seiner Anatomie besonders gefährdet. Im Bereich der Mukosa, die eine Barriereschicht gegenüber pathogenen Bakterien und deren Toxinen darstellt, besteht ein Gegenstromdiffusionsprinzip. Die zentrale Villusarteriole verzweigt sich erst an der Zottenspitze. Zu ihr parallel verläuft das abführende kapillär-venöse System. So kommt es bereits an der Zottenbasis aufgrund des hohen Gradienten zu einem starken pO2-Abfall im arteriolären Blut. Bei kritischem Blutdruckabfall kann es schnell zu einer Minderversorgung der Zottenspitze, einem Ödem der Lamina propria und letztendlich zu Epithelnekrosen kommen. Damit ist die mukosale Integrität aufgehoben und eine vermehrte Translokation von Bakterien und deren Toxinen möglich. Der Darm wird zum „undrained abscess“ und kann das septische Krankheitsbild aggravieren [192].


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Abb. 2 : Mikroanatomie des Intestinums; 1 – Arteriole, 2 – Kapillaren, 3 – glatte Muskelzelle, 4 – Krypteneingang, 5 – Lieberkühn-Krypte, 6 – Muscularis mucosae, 7 – Submucosa, 8 – Muscularis circ., 9 – Muscularis long., 10 – Serosa (aus [21])

In verschiedenen Untersuchungsansätzen konnte das Phänomen der bakteriellen Translokation belegt werden. Experimentell wurde dies u.a. in Ischämie/Reperfusions-Modellen, bei Endotoxinämie, im hämorrhagischen Schock und bei Trauma nachgewiesen [12; 13; 65; 318]. Klinisch scheint dieser Pathomechanismus ebenso eine wichtige Rolle zu spielen. Beim primär nichtinfektiösen Multiorgandysfunktionssyndrom könnte die bakterielle Translokation sogar ursächlich beteiligt sein [65]. Auch bei der Kachexie in der chronischen Herzinsuffizienz werden Translokationsprozesse postuliert [7].

Interessanterweise korrelieren funktionelle Parameter des Hepatosplanchnikus-stromgebietes eng mit der Outcome septischer Patienten. So fanden Kholoussy et al. eine signifikante Korrelation der hepatischen Indocyaningrün-Clearance mit dem Überleben dieser Patienten [152]. Andere Untersucher stellten fest, dass der gastrale bzw. sigmoidale pHi-Wert die Mortalität im septischen Multiorganversagen vorhersagen kann [126; 154; 274]. In den wichtigsten Scoring-Systemen, wie APACHE, SAPS und SOFA, sind ebenfalls Parameter des Hepatosplanchnikusgebietes integriert [156; 170; 306].

Die Rolle des Intestinums ist jedoch vor allem im Konzept der Homöostase des Gesamtorganismus zu sehen. Dieser integrative Ansatz verspricht die größten Erfolgsaussichten für die Entwicklung effektiver Therapiestrategien in der Sepsis. Über die Protektion des Intestinums hinaus ist immer auch die Stabilisierung des Gesamtzustandes Ziel der Therapie.


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In der vorliegenden Arbeit wurden dabei verschiedene Therapiekonzepte verfolgt. Zum einen wurde eine Behandlung mit antioxidativen Substanzen (21-Aminosteroid U-74389G; Oxypurinol) und zum anderen die Gabe von vasoaktiven Medikamenten (Iloprost; Dopexamin) in Bezug auf die intestinale Mikrozirkulation und die systemische Mediatorfreisetzung bei experimenteller Endotoxinämie evaluiert. Die Untersuchung der intestinalen Mikrozirkulation erfolgte mittels der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie und der Laser-Doppler-Flowmetrie. Als primärer Mediator im septischen Geschehen wurde der Tumornekrosefaktor-α im Serum analysiert. Als Marker für die Wirkung freier Sauerstoffradikale, die einen weiteren wesentlichen Mediator darstellen, wurde das Lipidperoxidationsprodukt Malondialdehyd bestimmt. Zusätzlich wurden Powerspektralanalysen des systemischen Blutdrucks und des intestinalen mikrovaskulären Blutflusses durchgeführt, um Informationen über das autonome Nervensystem bei Endotoxinämie und dessen pharmakologische Beeinflussbarkeit zu erhalten.


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18.01.2005