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3  Fragestellung

Im Mittelpunkt dieser Arbeit standen tierexperimentelle Untersuchungen zur intestinalen Mikrozirkulation bei Endotoxinämie. Ausgangspunkt für die Wahl der Thematik war die Erkenntnis, dass das Intestinum eine wesentliche Rolle bei der Genese und Propagation des septischen Multiorganversagens spielt. Mit der Protektion des Intestinums wurde eine Stabilisierung des Gesamtzustandes in der Sepsis angestrebt.

Dazu wurden zwei therapeutische Optionen evaluiert. Zum einen wurde eine systemische Behandlung mit antioxidativen Substanzen und zum anderen die Gabe von vasoaktiven Medikamenten in Bezug auf die intestinale Mikrozirkulation und die Mediatorfreisetzung bei verschieden starker Endotoxinbelastung untersucht.

3.1 Fragestellung Teil 1

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) stellen einen terminalen Mediator in der Kaskade der endotoxininduzierten Gewebeschädigung dar. Als Hauptquelle reaktiver Sauerstoffradikale in der Sepsis werden die Leukozyten angesehen. Eine bedeutende ROS-Quelle ist auch das Xanthinoxidase-Xanthindehydrogenase-System. Zwischen beiden Mechanismen gibt es Wechselwirkungen, die zu einer gegenseitigen Aktivierung führen. ROS sind außerdem potente Induktoren z.B. des nukleären Faktors κB, so dass es wiederum zu einer Perpetuierung der Mediatorfreisetzung (z.B. TNF-α) und einer weiteren Leukozytenaktivierung im Sinne eines circulus vitiosus kommt. Physiologischerweise inhibieren endogene Antioxidantien die ROS-Wirkung. Im Rahmen der systemischen Entzündungsreaktion reicht die endogene antioxidative Kapazität jedoch nicht aus, so dass es zur deletären Gewebeschädigung kommt.

Therapeutisch bestehen zwei prinzipielle Möglichkeiten, die radikalische Belastung des Organismus zu senken. Entweder wird versucht, die Radikalbildung einzudämmen, z.B. durch Hemmung radikalgenerierender Enzyme oder bereits gebildete Radikale werden abgefangen (radical scavenging). Als Beispiel für die erste Option wählten wir die Substanz Oxypurinol, ein Allopurinolabkömmling und kompetitiven Hemmer im Xanthinoxidase-[Seite 40↓]Xanthindehydrogenase-System. Desweiteren untersuchten wir den Effekt des 21‑Aminosteroids U-74389G - eines Radikal-Scavengers.

Ziel war es, die Auswirkungen der Gabe von Oxypurinol bzw. U-74389G auf die intestinale Mikrozirkulation und die systemische Mediatorfreisetzung bei experimenteller Endotoxinämie zu untersuchen.

Die Untersuchung der intestinalen Mikrozirkulation erfolgte mittels der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie. Hierbei wurde die funktionelle Kapillardichte als Parameter für die Integrität der Kapillarperfusion und das Ausmaß der Leukozytenadhärenz am Endothel der submukösen Venolen als Maß für die Leukozytenaktivierung bestimmt. Die Gesamtperfusion der Darmwand wurde mittels der Laser-Doppler-Flowmetrie untersucht.

Als primärer Mediator im septischen Geschehen wurde der Tumornekrosefaktor-α im Serum analysiert. Als Marker für die Wirkung freier Sauerstoffradikale wurde das Lipidperoxidationsprodukt Malondialdehyd bestimmt.

3.2 Fragestellung Teil 2

Im septischen Schock tritt eine Distributionsstörung im Bereich der Mikrozirkulation verschiedener Organe auf. Sie kommt zustande durch ein Nebeneinander von inadäquater Vasodilatation und –konstriktion in der Endstrombahn (mismatch). Andererseits kommt es zu metabolischen Störungen in der Sauerstoffverwertung, so dass trotz adäquater Perfusion Ischämieerscheinungen resultieren können. Durch die Basistherapie des septischen Schocks mit Volumengabe und Vasokonstriktoreneinsatz kann der Blutdruck kurzfristig stabilisiert werden. Es erscheint jedoch sinnvoll, gezielt auch vasodilatatorische Substanzen einzusetzen, um die durch „mismatch“ und metabolische Störungen gekennzeichnete Mikrozirkulation wichtiger Organe zu verbessern.

Die Verbesserung der Perfusion kann mit verschiedenen Substanzgruppen erzielt werden. Einerseits bieten sich Katecholamine und deren Derivate an, die aufgrund der Rezeptorenverteilung auch organspezifisch eingesetzt werden können. Wir untersuchten wegen des besonderen Wirkprofils im Splanchnikusgebiet das synthetische Katecholamin Dopexamin. Zum anderen können auch weniger organspezifisch wirksame vasoktive Substanzen verwendet werden. Hier spielen die Prostaglandine eine wichtige Rolle. Im septischen Geschehen treten oft Imbalancen im Eicosanoidstoffwechsel auf. Die [Seite 41↓]resultierenden Störungen im Bereich der Mikrozirkulation könnten somit kausal behandelt werden. Wir setzten im Rahmen unserer Studie Iloprost, ein stabiles Prostacyclinanalogon, ein.

Dabei war Ziel der Untersuchung, die Effekte einer Therapie mit Dopexamin bzw. Iloprost in Bezug auf die intestinale Mikrozirkulation und die systemische Mediatorfreisetzung bei experimenteller Endotoxinämie zu evaluieren.

Die Untersuchung der intestinalen Mikrozirkulation erfolgte wiederum mittels der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie. Die funktionelle Kapillardichte diente als Parameter für die Integrität der Kapillarperfusion und das Ausmaß der Leukozytenadhärenz am Endothel der submukösen Venolen als Maß für die Leukozytenaktivierung. Die Gesamtperfusion der Darmwand wurde ebenfalls mittels der Laser-Doppler-Flowmetrie untersucht. Zusätzlich wurden Powerspektralanalysen des systemischen Blutdruckes und des intestinalen mikrovaskulären Blutflusses durchgeführt, um Informationen über Regulationsprozesse im Bereich des autonomen Nervensystems bei Endotoxinämie und vasoaktiver Therapie zu erhalten. Als systemischer Mediator wurde analog zum ersten Versuchsprotokoll der Serumspiegel des Tumornekrosefaktors-α bestimmt.


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18.01.2005