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7  Zusammenfassung

Die Letalität der Sepsis und des konsekutiven Multiorganversagens ist trotz der Fortschritte der Medizin in den letzten Jahren nahezu unverändert hoch. Es handelt sich um die häufigste Todesursache kritisch kranker Patienten auf operativen Intensivstationen. Die Störung der intestinalen Mikrozirkulation gilt als ein kardinaler Mechanismus für die Entwicklung des Multiorganversagens. Daher war es Ziel der vorliegenden Arbeit, den Einfluss verschiedener, potentiell protektiver Substanzen auf die intestinale Mikrozirkulation und die systemische Mediatorfreisetzung zu evaluieren.

Die Auswahl der Substanzen orientierte sich an zwei wesentlichen Prinzipien der Sepsis-Therapie: der supportiven Behandlung von Organdysfunktionen und der Antagonisierung von schädigenden Mediatoren. In der Klinik werden diese Strategien mit den Maßnahmen zur Herdsanierung und der Antibiotikatherapie kombiniert eingesetzt.

Das septische Multiorgan-Dysfunktions-Syndrom ist durch schwerwiegende Perfusionsstörungen auf Mikrozirkulationsebene gekennzeichnet. Daher wählten wir zwei, bereits klinisch verfügbare, vasoaktive Substanzen (Iloprost, Dopexamin) zur Verbesserung der intestinalen Perfusion aus.

Die Mediatorenantagonisierung stellt eine neuartige Säule der Sepsis-Behandlung dar. Wir wählten zwei experimentelle Antioxidantien (Lazaroid U-74389G, Oxypurinol) mit dem Ziel der Antagonisierung der als terminale Mediatoren fungierenden, reaktiven Sauerstoffspezies.

Da das Intestinum für mikrozirkulatorische Studien klinisch kaum zugänglich ist, wurden mit Genehmigung der zuständigen Tierschutzkommission die Auswirkungen einer Therapie mit den antioxidativen Substanzen Oxypurinol und U-74389G bzw. den vasoaktiven Substanzen Iloprost und Dopexamin auf die intestinale Mikrozirkulation und die systemische Mediatorfreisetzung in einem Tiermodell mit moderater und hoher Endotoxin-Belastung (5 bzw. 20 mg/kg KG LPS) untersucht. Zu diesem Zweck wurden innovative Methoden etabliert und eingesetzt.

Die Untersuchung der intestinalen Mikrozirkulation erfolgte mittels der intravitalen [Seite 157↓]Fluoreszenzmikroskopie. Hierbei wurde die funktionelle Kapillardichte als Parameter für die Integrität der Kapillarperfusion und das Ausmaß der Leukozytenadhärenz am Endothel der submukösen Venolen als Maß für die Leukozytenaktivierung bestimmt.

Als primärer Mediator im septischen Geschehen wurde der Tumornekrosefaktor-α im Serum analysiert. Als Marker für die Wirkung freier Sauerstoffradikale wurde in der Teilstudie 1 (antioxidative Substanzen) das Lipidperoxidationsprodukt Malondialdehyd im Darmgewebe bestimmt. In der Teilstudie 2 (vasoaktive Substanzen) wurde die Perfusion der Darmwand (intestinaler mikrovaskulärer Blutfluss) mittels der Laser-Doppler-Flowmetrie untersucht. Zusätzlich wurden Powerspektralanalysen des systemischen Blutdrucks und des intestinalen mikrovaskulären Blutflusses durchgeführt, um Informationen über Regulationsprozesse im Bereich des autonomen Nervensystems bei Endotoxinämie und vasoaktiver Therapie zu erhalten.

Die intravitalmikroskopischen Ergebnisse erbrachten eine Verbesserung der Kapillarperfusion bei Endotoxinämie in der Muskularisschicht durch Oxypurinol und Dopexamin, in der Mukosa durch Iloprost. Die Endotoxin-induzierte, intestinale Leukozytenadhärenz wurde insbesondere durch die Behandlung mit antioxidativen Substanzen vermindert. Signifikante Ergebnisse erzielte aber auch die Therapie mit vasoaktiven Substanzen.

Beide therapeutischen Optionen bewirkten eine ca. 60 %ige Reduktion der initialen TNF-α-Freisetzung in der Versuchsreihe mit der niedrigeren LPS-Dosis. Parallel dazu konnte anhand der MDA-Analysen gezeigt werden, dass Oxypurinol und U-74389G wirksam die intestinale, Radikal-induzierte Lipidperoxidation verringerten. Eine Verflechtung von Radikal- und Zytokinproduktion erscheint möglich.

Der intestinale mikrovaskuläre Blutfluss (IMBF) konnte durch beide vasoaktiven Substanzen - sowohl bei moderater als auch bei erhöhter Endotoxin-Dosierung - signifikant gesteigert werden. Die bei höherer Endotoxin-Belastung festzustellenden Veränderungen im RR- und IMBF-Powerspektrum konnten durch Iloprost- bzw. Dopexamin inhibiert werden. Dies spricht für eine geringere Aktivierung des vegetativen Nervensystems.

Die Ergebnisse beider Teilstudien bestätigten, dass sowohl reaktive Sauerstoffspezies als auch eine inadäquate Perfusion in der Mikrozirkulation wesentliche pathogenetische Faktoren bei Endotoxinämie bzw. Sepsis darstellen und entsprechende Therapieformen [Seite 158↓]indiziert und effektiv sind.

Obwohl auch bei erhöhter Endotoxin-Belastung eine signifikante Verbesserung des intestinalen mikrovaskulären Blutflusses durch den Einsatz der vasoaktiven Substanzen erzielt werden konnte, bewirkten hier die antioxidativen Substanzen, insbesondere das Lazaroid U-74389G, eine stärkere Inhibition der Leukozytenadhärenz in der Darmwand. Der limitierte Effekt der vasoaktiven Substanzen könnte mit ROS-generierenden Reperfusionsprozessen im Zusammenhang stehen. Eine kombinierte Gabe beider Substanzklassen erscheint daher sinnvoll und sollte in weiteren tierexperimentellen und klinischen Studien evaluiert werden.


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18.01.2005